UN NUEVO DESAFIO: CLOSTRIDIUM DIFFICILE (CD)

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1 UN NUEVO DESAFIO: CLOSTRIDIUM DIFFICILE (CD) Escribe: Lic. María Alejandra Castilla Actualizado Noviembre 2006 INTRODUCCION El Clostridium difficile (CD) fue descripto por primera vez a mediados de los años 30 y se lo denominó originariamente Bacillus difficilis. Durante los cuarenta años posteriores fueron infrecuentes los reportes de aislamientos de CD y hubieron pocos hallazgos que lo señalaban como causante de enfermedad. En 1978 el CD fue identificado como la principal causa de colitis pseudomembranosa encontrándose el primer aislamiento en la materia fecal de pacientes con tratamiento con clindamicina. Estas observaciones fueron seguidas por una serie de reportes que mostraban una estrecha relación entre la colitis pseudomembranosa, la terapia antibiótica, la colonización con CD y la producción de citotoxinas. En ese momento los estudios y observaciones revelaban al CD como un patógeno emergente capaz de causar enfermedad gastrointestinal a pacientes bajo un tratamiento antibiótico. Los antibióticos mas comúnmente implicados fueron: en la década del 70 la clindamicina, en la década del 80 las cefalosporinas y en la década del 90 hasta nuestros días los casos sugieren que las fluoroquinolonas juegan el rol predominante. Actualmente el CD es la causa mas común de diarrea aguda adquirida en el hospital produciendo entre 15%- 30% de todos los casos de diarrea asociada a antibióticos. En EE UU la incidencia reportada varia de 1 a 30 casos por 1000 egresos. Puede ocurrir enfermedad severa como: megacolon toxico, sepsis, perforación intestinal, colectomía y muerte en el 3% de los pacientes infectados. Los costos atribuibles a esta infección son de U$s por caso (1). Se estima que el costo anual del tratamiento de pacientes con enfermedad por CD en los EE UU excede los 1.1 billones de dólares (2). El aumento de la estadía en una institución de salud puede extenderse en promedio 6 días (rango 1-36 días) (3) Recientemente, en distintos lugares del mundo (EE UU; CANADA y países de EUROPA) este viejo patógeno esta apareciendo nuevamente en escena con una virulencia incrementada y es un desafío para los científicos explicar su resurgimiento, para los médicos curar a los pacientes y para el personal de control de infecciones prevenir la diseminación. CARACTERISTICAS DE LA ENFERMEDAD POR CD El CD es una formación de espora, bacilo gram positivo, anaeróbico que produce dos exotoxinas, toxina A y B. La toxina A atrapa los neutrófilos y monocitos, mientras que la toxina B degrada las células epiteliales del colon. El principal factor de virulencia del CD son sus toxinas, las cuales producen la colitis, la formación

2 pseudomembranosa y la diarrea acuosa característica de la enfermedad. El rol de estas dos toxinas en la producción de enfermedad por CD no es conocido aun por completo. Como tampoco es conocido si las variaciones en la severidad de la enfermedad puede resultar de diferencias entre estas toxinas. El CD es el único anaeróbico de riesgo nosocomial que causa severos problemas, y produce las toxinas en vivo, solo en el colon. Para que el CD se establezca y prolifere en la mucosa del colon la flora normal debe ser lesionada (por ejemplo: con el uso de antimicrobianos) o también puede ser ingerido en forma de espora vegetativa (vía fecal - oral), ya que los ácidos estomacales no le afectan. Por lo tanto, una perturbación en la flora intestinal promueve la conversión a formas vegetativas que se replican y producen toxinas. El CD se encuentra metabolicamente inactivo en personas sanas en forma de esporas. El CD causa enfermedad casi exclusivamente en presencia de exposición de antibióticos. Alrededor del 3% de los adultos sanos y entre 20% al 40% de los adultos hospitalizados están colonizados con CD. (4) No esta claro todavía por que algunos pacientes desarrollan la enfermedad y otros no, sin embargo la producción de toxinas es esencial para que la enfermedad ocurra. El período de incubación de la enfermedad no esta establecido, los síntomas pueden aparecer inmediatamente después de iniciar un tratamiento antibiótico o en otros casos, el paciente puede no presentar síntomas hasta varias semanas después de finalizado el tratamiento. La expresión clínica característica es la diarrea acuosa, cólicos abdominales, fiebre, perdida del apetito y nauseas; mientras que la característica patológica es la colitis pseudomembranosa. POBLACION EN RIESGO y TRANSMISION Los pacientes con mayor riego de presentar enfermedad por CD son: Pacientes expuestos a antibioticoterapia prolongada: mas del 90% de los casos de enfermedad asociada a CD ocurre durante o luego de finalizar un tratamiento antibiótico. Casi todos los antibióticos con excepción de los aminoglucósidos han sido asociados con enfermedad por CD. Actualmente las fluoroquinolonas son las mas fuertemente ligadas con esta enfermedad. cirugía abdominal internación prolongada en instituciones de salud enfermedad de base severa inmunocomprometidos edad avanzada (mayores de 65 años) El CD puede detectarse en muestras de materia fecal de niños sanos, entre el 10% al 70%, en los primeros meses de vida (5 ) En este tipo

3 de huésped puede detectarse un elevado numero de toxinas A y B, pero por alguna razón aun desconocida, los niños solo son portadores asintomáticos de CD y no presentan la formación pseudomembranosa característica de la enfermedad (6) Se transmite a través de la materia fecal. Cualquier superficie, dispositivo o material contaminado con materia fecal de un paciente puede servir de reservorio para el CD (tapa de inodoros, termómetro rectal, asientos portátiles para inodoros, etc) Si las manos del personal de salud tocan estos elementos contaminados y estos no realizan un correcto lavado de manos, pueden contribuir con la dispersión. Una vez en el medio ambiente el CD puede sobrevivir por meses en forma de espora sobre las superficies (7) DETECCION DE LA ENFERMEDAD POR CD La enfermedad por CD deberá ser sospechada en cualquier adulto que presente diarrea asociada a una tratamiento antibiótico y debe recordarse que la enfermedad puede ocurrir varios meses después de finalizado dicho tratamiento. Solo las muestras de materia fecal liquidas o poco formadas de los pacientes con sospecha de enfermedad deben ser testeadas para CD porque la tasa de colonización en ellas es elevada. Un resultado positivo en una muestra de materia fecal normal indicaría que el paciente se encuentra colonizado con CD pero no infectado. La toxina de CD es inestable, se degrada a temperatura ambiente y puede no ser detectada 2 horas después de haber sido recolectada la muestra de materia fecal. Pueden ocurrir falsos negativos cuando las muestras no son rápidamente testeadas o no se mantienen refrigeradas hasta el momento del testeo. MÉTODOS: Cultivo de materia fecal para CD: es el prueba disponible con mayor sensibilidad pero frecuentemente se asocia con resultados falsos positivos. Este cultivo requiere de un medio ambiente apropiado para el crecimiento de este microorganismo anaerobio. Los resultados están disponibles en horas. Detección de antígeno para CD: esta es una prueba rápida (menos de una hora) que detecta la presencia de antígenos de CD. Debe ser combinada con la prueba de toxina para verificar el diagnostico. Prueba de toxina para CD (ELISA): detección de toxina A toxina B o ambas: es menos sensible que el cultivo de tejido. El cultivo de tejido detecta solo toxina B. Esta estudio requiere una técnica especial, costosa y requiere de 24 a 48 horas para obtener un resultado final. Brinda un resultado especifico de enfermedad por CD.

4 CUAL ES LA SITUACION MUNDIAL? Hay distintas explicaciones que describen el incremento de CD durante estas tres décadas. Primero, se mejoraron los métodos de detección, lo que permite reportar mas casos de enfermedad asociada a CD. Segundo, el aumento en el uso de antibióticos de amplio espectro incrementó las posibilidades de adquirir la enfermedad por CD. Tercero, como la frecuencia de la enfermedad se ha incrementado, los hospitales se han comenzado a contaminar con las esporas de CD, haciendo que la infección sea mas probable en pacientes susceptibles. En los últimos 6 años EEUU, CANADA y países de EUROPA han reportado un progresivo aumento en la incidencia de casos y epidemias asociadas a CD con una elevada morbimortalidad. En un estudio realizado por Kyne y cols. en el año 2000, se encontró que el 31% de los pacientes que recibieron antibióticos en una sala de internación clínica estaban colonizado con CD, y el 56% de ellos desarrollo diarrea asociada a este microorganismo (8) En el año 2003, en distintos hospitales de Quebec (Canadá) se estudio una epidemia de diarrea asociada a CD. La cepa responsable era resistente a fluoroquinolonas (9) Otro estudio (año 2005) describe un importante brote de enfermedad asociada a CD con una inesperada proporción de muertes y colectomías en un hospital universitario, como consecuencia del incremento del uso de fluorquinolonas (10) Recientemente en EE UU se ha identificado mediante biología molecular una cepa de CD denominada NAP I, que ha causado numerosas epidemias en ese país y en algunos países de Europa. Esta cepa produce 16 veces mas toxina A y 23 veces mas toxina B, en comparación con las otras cepas existentes. Además esta cepa produce una tercer toxina. La función de esta última aun es desconocida (11) MEDIDAS DE CONTROL DE INFECCIONES Observando que esta situación se ha vuelto un grave problema en otros países, las medidas de control de infecciones deben estar dirigidas, en nuestro caso en particular, en primera instancia a conocer la situación actual de la institución (poner plena atención en la prevención, reconocer los casos y optimizar el manejo de los pacientes enfermos) y segundo deben estar dirigidas hacia la normatización de medidas de control de infecciones especificas que se deben tener en cuenta para pacientes con enfermedad por CD. MEDIDAS DE CONTROL: Reconocer los casos

5 Monitorear el incremento de la incidencia de la enfermedad por CD teniendo en cuenta los siguientes puntos: administración de antibióticos complicada con diarrea, fiebre, leucocitosis, hipoalbuminemia o megacolon toxico o ambos. Programa de uso racional de antibióticos: uso restringido de antibióticos, especialmente cefalosporinas de segunda y tercera generación, clindamicina o fluoroquinolonas o combinaciones entre ellas. Uso de precauciones de contacto para pacientes con sospecha o diagnóstico confirmado de CD (uso de barreras de precaución: camisolín y guantes) El CDC (Centro de Control de Enfermedades de EE UU) recomienda que estas precauciones sean discontinuadas cuando el paciente deja de presentar diarrea. Reforzar la lavado de manos en el personal de salud. Las esporas de CD pueden contaminar las manos de los trabajadores de la salud y estos así pueden transformarse en diseminadores. Ver CUADRO 1. Ubicación del paciente con sospecha o enfermedad por CD en habitación individual, en caso de no ser posible, formar una cohorte. Utilizar elementos individuales para la atención de los pacientes (termómetros rectales, elementos de ayuda para la higiene personal, etc.). Se han descrito epidemias de esta enfermedad por compartir termómetros rectales entre pacientes (12) Reforzar la adecuada limpieza y desinfección de las superficies del medio ambiente y dispositivos reutilizables con agentes esporicidas. Las esporas de CD pueden contaminar superficies del medio ambiente de los pacientes o dispositivos utilizados con ellos. Para la desinfección luego de la limpieza del medio ambiente, se sugiere el uso de alguna marca comercial reconocida de hipoclorito o contar con la posibilidad de analizar los títulos de cloro que presente la marca que se va a utilizar, para lograr así una correcta dilución. (Ver CUADRO 2). Los desinfectantes basados en alcohol no son efectivos contra el CD y no deben ser utilizados para la desinfección de superficies del medio ambiente. Hasta este momento la EPA (Agencia de Protección del Medio Ambiente, EE UU) no ha registrado productos con actividad especifica para inactivar las esporas del CD. CUADRO 1

6 En caso de epidemias por CD: el lavado de manos debería realizarse con agua y jabón en lugar de alcohol para manos, ya que este no erradica el CD por no ser eficaz contra las bacterias que forman esporas. RECORDEMOS!!!!!! El propósito del lavado de manos con agua y jabón es remover mecánicamente la suciedad de la piel y la reducir así el número de microorganismos transitorios. El jabón junto con la fricción despegan la suciedad y los microorganismos, el agua los retira de la piel y el secado termina de eliminar los que aún quedaron después del enjuague. CUADRO 2 El hipoclorito de sodio comercial se expende en nuestro país a una concentración de 60 gramos por dm3. ( ppm, o sea 6%) Para lograr el efecto desinfectante deseado, el hipoclorito de Na se debe utilizar respetando las diluciones recomendadas Para realizar la desinfección de superficies del medio ambiente se debe preparar de la siguiente forma: Indicaciones de preparación de 500 ppm: Preparación para usar dentro de 24 hs.: 1:500 igual a 80 ml/8 litros de agua (1 balde) RECORDAR!!!! NO SE DEBE MEZCLAR con otros productos ya que puede generar vapores tóxicos o inactivarse, ni deben prepararse soluciones con agua caliente debido a que se forma trihalometano (cancerígeno animal)

7 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Mc Donald C; Killgore G; Thompson A; Owens R; Kazahova S; Sambol S; Johnson S; Gerding D. An Epidemic, Toxin Gene- Variant Strain of Clostridium Difficile. N Engl J Med 2005; 353: Kyne L; Hamel M; Polavaram R; Ciaran K. Health care cost and mortality associated with nosocomial diarrehea due Clostrifium Difficile. CID 2002; 34: Voth D. E. and Ballard J. D. Clostridium difficile Toxins: Mechanism of Action and Role in Disease. Clinical microbiology reviews, apr. 2005, p vol. 18, no Bartlett J, Perl TM. The new Clostridium Difficile-What does it mean? N Engl J Med 2005; 353: Wilson. Clostridium difficile and childhood diarrhea: cause, consequence or confounder. CID 2006; 43: Lyerly D; Krivan H; Wilkins T. Clostridium difficile: its disease and toxins. Clinical Ricrobiology reviews, jan. 1988, p vol. 1, Nº 1 7. Lyerly D; Krivan H; Wilkins T. Clostridium difficile: its disease and toxins. Clinical Ricrobiology reviews, jan. 1988, p vol. 1, Nº 1 8. Kyne L; Warry M, Qamar A; Kelly CP. Asymptomatic carriage of Clostridium difficile and serum levels of IG antibody against Toxin A. N Engk J Med 2000; 342: Loo V; Poirier L; Miller M and cols. A Predominantly clonal multinstitucional outbreak of Clostridium Difficile associated diarrhea with hight morbidity and mortality. N Engl J Med 2005; 353: Muto C; Pokrywka M; Shutt K and cols. A Large Outbreak of Clostridium difficile-associated Disease With an Unexpected Proportion of Deaths and Colectomies at a Teaching Hospital Following Increased Fluoroquinolone Use. Infect Control Hosp Epidemiol 2005;26: Sunenshine R; Clifford Mc Donald. Clostridium Difficileassociated disease: new challenges from an established pathogen. Cleveland Clinic Juornal of Medicine 2006 Vol. 73, Nº Sunenshine R; Clifford Mc Donald. Clostridium Difficileassociated disease: new challenges from an established pathogen. Cleveland Clinic Juornal of Medicine 2006 Vol. 73, Nº 2.