11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : C07D 409/ Agente: Gil Vega, Víctor

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : C07D 9/14 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de presentación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Nuevos derivados de 3-imino-1,2-ditioles, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. Prioridad: FR Titular/es: Les Laboratoires Servier 1, rue Carle Hebert 9241 Courbevoie Cedex, FR 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Fecha de la publicación del folleto de la patente: Inventor/es: Duflos, Muriel; Robert, Jean-Michel; Nourrisson, Marie-Renée; Le Baut, Guillaume; Caignard, Daniel-Henri; Bizot-Espiard, Jean-Guy y Renard, Pierre 74 Agente: Gil Vega, Víctor ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 2 DESCRIPCIÓN Nuevos derivados de 3-imino-1,2-ditioles, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. La presente invención se refiere a nuevos derivados de 3-imino-1,2-ditioles, a su procedimiento de preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, así como a su utilización como antiinflamatorios, y más particularmente como antipsoriásicos. Hasta ahora, la Firma solicitante no conocía ningún compuesto antiinflamatorio de estructura próxima a la de los productos de la invención. Estos, además del hecho de que son particularmente originales, presentan propiedades antiinflamatorias que se manifiestan no solamente después de su administración por vía sistémica, sino igualmente por vía tópica, lo cual les hace especialmente interesantes en enfermedades cutáneas tales como, por ejemplo, la psoriasis, el acné o las dermatitis. La psoriasis es una enfermedad de la piel caracterizada por una hiperproliferación de los queratinocitos de la epidermis. Se trata de una enfermedad crónica, con periodos de aparente remisión y está asociada con la inflamación. En el momento actual, las terapias aplicadas contra esta enfermedad (retinoides, retinoides aromáticos o arotinoides, glucocorticoides, derivados de la vitamina D, radiaciones UVA) solo son parcialmente eficaces y poseen efectos secundarios nefastos. Por consiguiente, era particularmente interesante sintetizar nuevos compuestos que fueran a la vez más activos y desprovistos de toxicidad. Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I): 3 en la cual: - Het 1 y Het 2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo heteroarilo, 4 - A representa un enlace o un grupo alquileno (C 1 -C 6 ) lineal o ramificado, sus isómeros ópticos cuando existan así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable. 0 6 Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maléico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico, canfórico. Por grupo heteroarilo, se entiende un grupo aromático mono- o bicíclico de a 12 eslabones conteniendo uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre entendiéndose que el heteroarilo puede ser eventualmente sustituido por uno o varios átomos o grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (C 1 -C 6 ) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C 1 -C 6 ) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C 1 -C 6 ) lineal o ramificado, nitro o amino (sustituido eventualmente por uno o varios grupos alquilo (C 1 -C 6 ) lineales o ramificados). Entre los grupos heteroarilo se pueden citar, a título no limitativo, los grupos tienilo, piridilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo. El grupo Het 1 preferido en la fórmula (I) es el grupo piridilo eventualmente sustituido. El grupo Het 2 preferido en la fórmula (I) es el grupo piridilo eventualmente sustituido. El compuesto preferido de fórmula (I) es el 3-(3-piridil)--[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol. 2

3 La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), procedimiento caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II): en la cual Het 1 tiene el mismo significado que en la fórmula (I), y R 1 representa un grupo alquilo (C 1 -C 6 ) lineal o ramificado, 1 con un compuesto de fórmula (III): H 2 N A Het 2 en la cual Het 2 y A tienen el mismo significado que en la fórmula (I), para conducir al compuesto de fórmula (IV): (III) 2 en la cual Het 1, Het 2 y A tienen el mismo significado que en la fórmula (I), 3 que se hace reaccionar con un agente de tionación para conducir al compuesto de fórmula (I), que se purifica, llegado el caso, según una técnica clásica de purificación, y que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable. El compuesto de fórmula (II) se obtiene a partir del compuesto de fórmula (V): 4 0 en la cual Het 1 tiene el mismo significado que en la fórmula (I), y R 2 representa un grupo alquilo (C 1 -C 6 ) lineal o ramificado, según el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 007. La invención se extiende igualmente a un procedimiento particular para la preparación de 3-(3-piridil)--[N-(4,6- dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol, que se caracteriza porque reacciona con un compuesto de fórmula (IIa), caso particular de los compuestos de fórmula (II): en la cual R 1 tiene el mismo significado que anteriormente, con el compuesto de fórmula (IIIa), caso particular de los compuestos de fórmula (III): 6 3

4 para conducir al compuesto de fórmula (IVa), caso particular de los compuestos de fórmula (IV): que se hace reaccionar con un agente de tionación tal como, por ejemplo, el reactivo de Lawesson, para conducir al 3-(3-piridil)--[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol, que se purifica según técnicas clásicas de purificación, y que se transforma si se desea en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable. La N-(4,6-dimetil-2-piridil)-3-oxo-3-(3-piridil)-propionamida, compuesto de fórmula (IVa), es nuevo y forma igualmente parte de la invención como compuesto intermedio de la síntesis del 3-(3-piridil)--[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol. Los compuestos de fórmula (I), además del hecho de que sean nuevos, presentan propiedades farmacológicas interesantes. En efecto, el estudio de estas propiedades ha demostrado que los derivados de fórmula (I) no son tóxicos, y que poseen una actividad antiinflamatoria, que se manifiesta tanto por vía tópica como sistémica. Este espectro de actividad hace por tanto que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la artritis crónica o aguda y también sean indicados para ciertas enfermedades tales como reumatismo inflamatorio, poliartritis reumatoide, espondiloartritis anquilosante, artrosis, reumatismos articulares, lumbalgias. Debido a su actividad por vía tópica, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de ciertos trastornos cutáneos tales como, por ejemplo, la psoriasis, el acné y las dermatitis. La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o varios excipientes adecuados inertes y no tóxicos.. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se pueden citar en particular, a modo de ejemplo y de forma no limitativa, las que son apropiadas para su administración vía oral, parenteral, nasal, rectal, sublingual, ocular, cutánea, transcutánea, percutánea o pulmonar y especialmente las preparaciones inyectables, aerosoles, gotas oculares o nasales, supositorios, comprimidos simples, revestidos o en grageas, cápsulas, sellos, cremas, pomadas y geles dérmicos. La posología a aplicar varía según la edad, el sexo y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la afección y la existencia de tratamientos eventualmente asociados y oscila entre 1 mg y gramos cada 24 horas, de preferencia entre 1 mg y 00 mg cada 24 h. Los ejemplos expuestos posteriormente ilustran la invención y no la limitan en modo alguno. Los productos de partida utilizados son productos conocidos o pueden prepararse según mecanismos de obtención conocidos. Las preparaciones A a D conducen a intermediarios de síntesis, útiles para la preparación de los compuestos de la invención. Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos se determinaron según técnicas espectrométricas usuales (infrarrojos, RMN, espectrometría de masa). 4

5 Preparación A 3-oxo-3-(4-piridil)propionato de metilo El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 007 a partir de isonicotinato de metilo. Preparación B 3-oxo-3-(2-pirazinil)-propionato de metilo El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 007 a partir de pirazin- 2-carboxilato de metilo. 1 Preparación C 3-oxo-3-(-metil-2-tienil)-propionato de metilo El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 007 a partir de - metiltiofen-2-carboxilato de metilo. Preparación D 2 3-oxo-3-(2-furil)-propionato de metilo El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 007 a partir de furan- 2-carboxilato de metilo. Ejemplo 1 3-(3-piridil)--[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol Fase A 3 N-(4,6-dimetil-2-piridil)-3-oxo-3-(3-piridil)-propionamida El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en J. Chem. Soc. (C) 1969, 89 a partir de 2-amino- 4,6-dimetilpiridina y de 3-oxo-3-(3-piridil)-propionato de metilo descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 007. Fase B 3-(3-piridil)--[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol 4 0 A mmoles del compuesto obtenido en la fase precedente disuelto en tolueno se añaden 12 mmoles de reactivo de Lawesson a 1ºC. Después de 4 minutos de calentamiento, el tolueno se evapora y el residuo bruto obtenido se purifica, primero mediante cromatografía sobre sílice utilizando como eluyente dietil éter y luego con una mezcla 98/2 cloruro de metileno/etanol, y finalmente por cristalización en diisopropil éter isopropílico, lo que conduce al producto esperado. Punto de fusión: 12ºC Ejemplo [3-piridil]--[N-(-metil-1,3-tiazol-2-il)-imino]-1,2-ditiol El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2-amino--metil-1,3- tiazol y de 3-oxo-3-(3-piridil)-propionato de metilo descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 007. Ejemplo 3 3-(3-piridil)--[N-(pirimidin-2-il)-imino]-1,2-ditiol El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2-aminopirimidina y de 3-oxo-3-(3-piridil)-propionato de metilo descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 007.

6 Ejemplo 4 3-(4-piridil)--[N-(-cloro-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Preparación A y de 2-amino--cloropiridina. Ejemplo 3-(2-pirazinil)--[N-(4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)-imino]-1,2-ditiol El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Preparación B y de 2-amino-4-metoxi-6-metilpirimidina. 1 Ejemplo 6 3-(-metil-2-tienil)--[N-(-nitro-1,3-tiazol-2-il)-imino]-1,2-ditiol El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, partiendo del producto descrito en la Preparación C y de 2-amino--nitro-1,3-tiazol. Ejemplo (2-furil)--[N-(2-pirazinil)-imino]-1,2-ditiol El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de la Preparación D y de 2-aminopirazina. Ejemplo 8 3-(3-piridil)--[N-((3-piridil)-metil)-imino]-1,2-ditiol El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3-oxo-(3-piridil)- propionato de metilo descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 007 y de 3-picolilamina. Estudio farmacológico de los compuestos de la invención Ejemplo Evidencia de actividad antiinflamatoria cutánea (tópica) en un caso agudo Se aplicó por vía tópica éster de forbol (13-acetato 12-miristilo forbol) ( µg) sobre las superficies anterior y posterior de la oreja derecha del ratón minutos después de la aplicación del vehículo (etanol 9%) o el agente. La diferencia de espesor entre la oreja derecha y la oreja izquierda (edema) se midió 3 horas min después de la aplicación del éster de forbol. Se calculó el porcentaje de inhibición de inflamación cutánea en comparación con un grupo de animales tratado con etanol al 9% por vía tópica. Los compuestos de la invención provocan una disminución significativa de la inflamación a partir de una concentración de µg/oreja. Ejemplo Evidencia de actividad antiinflamatoria cutánea (tópica) en la curación de un caso crónico (modelo de psoriasis) 6 Se aplicó éster de forbol (1 µg) por vía tópica sobre la totalidad de la superficie externa de la oreja derecha del ratón en los días 0, 2, 4, 7 y 9 del experimento. Los compuestos a estudiar o el vehículo se aplicaron 2 veces al día a una dosis de 00 µg/ µl en cada aplicación, los días 7, 8 y 9 y una sola vez el º día. La diferencia de espesor entre las orejas derecha e izquierda, que permite apreciar la importancia de las lesiones cutáneas y de la inflamación, se midió en D 0, D 2, D 4, D 7 y D 9, 6 horas después de la aplicación del éster de forbol. Desde el primer día de la aplicación, los compuestos de la invención permiten una disminución significativa de la inflamación de más de un % (p < 0,001). El efecto continúa y se acentúa hasta el fin del estudio llegando el D a observarse una disminución de la inflamación superior al % (p < 0,001). 6

7 Composiciones farmaceuticas Ejemplo 11 Comprimidos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias Fórmula de preparación para 00 comprimidos dosificados con mg Compuesto del Ejemplo Hidroxipropilcelulosa g g Almidón de trigo g 1 Lactosa g Estearato de magnesio g 2 Talco Ejemplo 12 Pomada destinada para el tratamiento de la psoriasis Fórmula de preparación para 0 kg de pomada dosificada con 1% 3 g Compuesto del Ejemplo g Excipientes en cantidad suficiente para 0 kg: Alcoholes cetílico, estearílico, isopropílico; Lanolina, 3 Monoestearato de polietilenglicol Agua destilada de laurel cerezo

8 REIVINDICACIONES 1. Compuesto de fórmula (I): 1 en la cual: - Het 1 y Het 2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo heteroarilo, - A representa un enlace o un grupo alquileno (C 1 -C 6 ) lineal o ramificado, sus isómeros ópticos cuando existan así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, 2 3 entendiéndose que por grupo heteroarilo se entiende un grupo aromático mono- o bicíclico de a 12 eslabones conteniendo uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre entendiéndose que el heteroarilo puede ser eventualmente sustituido por uno o varios átomos o grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (C 1 -C 6 ) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C 1 -C 6 ) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C 1 -C 6 ) lineal o ramificado, nitro o amino (sustituido eventualmente por uno o varios grupos alquilo (C 1 -C 6 ) lineales o ramificados). 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, tal que Het 1 representa un grupo piridilo eventualmente sustituido, sus isómeros ópticos cuando existan así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable. 3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 tal que Het 2 representa un grupo piridilo eventualmente sustituido, sus isómeros ópticos cuando existan así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable. 4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es el 3-(3-piridil)--[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]- 1,2-ditiol, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II): 4 0 en la cual Het 1 tiene el mismo significado que en la fórmula (I), y R 1 representa un grupo alquilo (C 1 -C 6 ) lineal o ramificado, con un compuesto de fórmula (III): H 2 N A Het 2 en la cual Het 2 y A tienen el mismo significado que en la fórmula (I), para conducir al compuesto de fórmula (IV): (III) 6 8

9 en la cual Het 1, Het 2 y A tienen el mismo significado que en la fórmula (I), que se hace reaccionar con un agente de tionación para conducir al compuesto de fórmula (I), que se purifica, llegado el caso, según una técnica clásica de purificación, y que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable. 6. Procedimiento de preparación según la reivindicación del 3-(3-piridil)--[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]- 1,2-ditiol, caracterizado porque reacciona con un compuesto de fórmula (IIa), caso particular de los compuestos de fórmula (II): 1 en la cual R 1 tiene el mismo significado que anteriormente, con el compuesto de fórmula (IIIa), caso particular de los compuestos de fórmula (III): 2 3 para conducir al compuesto de fórmula (IVa), caso particular de los compuestos de fórmula (IV): 4 0 que se hace reaccionar con un agente de tionación tal como, por ejemplo, el reactivo de Lawesson, para conducir al 3-(3-piridil)--[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol, que se purifica según una técnica clásica de purificación, y que se transforma si se desea en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable. 7. Producto intermedio de la síntesis del 3-(3-piridil)--[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol que es el N- (4,6-dimetil-2-piridil)-3-oxo-3-(3-piridil)-propionamida. 8. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, solo o en combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. 9. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 8, útiles para la fabricación de medicamentos antiinflamatorios. 6 9

10 . Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 9, empleados en la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento de la psoriasis NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva.