SINDROME HIPERHEMOLÍTICO. Etiopatogenia y manejo terapéutico

Transcripción

1 SINDROME HIPERHEMOLÍTICO. Etiopatogenia y manejo terapéutico Dra. Graciela León de González Banco Municipal de Sangre del DC Caracas Venezuela Presidente GCIAMT gracieleon@gmail.com

2 SINDROME HIPERHEMOLÍTICO Etiopatogenia y manejo terapéutico Dra. Graciela León de González Banco Municipal de Sangre del DC Caracas Venezuela Presidente GCIAMT gracieleon@gmail.com NO TENGO CONFLICTOS DE INTERESES

3 SINDROME HIPERHEMOLÍTICO Definición Es una complicación a la transfusión de eritrocitos, rara, grave, pero bien caracterizada, que ocurre fundamentalmente en pacientes drepanocíticos, aunque también se ha descrito en pacientes con talasemia, mielofibrosis, trastornos linfoproliferativos y anemia de desorden crónico. Petz LD y Col. Transfusion 1997;37: McGlennan and Grundy. Anaesthesia 2005;6:609-12

4 SINDROME HIPERHEMOLÍTICO Características Se caracteriza porque los niveles de Hb/Htc decaen posterior a la transfusión por debajo de los previos Se ha descrito tanto en adultos (gestantes) como en niños. Es poco conocida y mal diagnosticada Frecuencia reportada en la literatura: 1%, 4%, 11% La transfusión empeora el cuadro hemolítico Alosensibilización en aprox 50% de los casos reportados Puede llegar a ser fatal (11% de los descritos) La recuperación clínica va precedida de incremento de los reticulocitos y de los valores de Hb Puede recurrir pero es raro Expert Rev Hematol 2009;2 (2): Prog Obstet Ginecol 2012:55(5):

5 SINDROME HIPERHEMOLÍTICO Presentación Clínica Fiebre y crisis dolorosa: Presentación común Anemia severa: Disminución de los valores de Hb/Htc por debajo de los previos a la transfusión Signos de hemólisis: Hemoglobinuria, hiperbilirrubinemia y aumento de LDH Reticulocitopenia: Reticulocitos por debajo de los valores usuales en el paciente Complicaciones: Pancreatitis, ICC, tórax agudo, insuficiencia renal, CID, etc.

6 SHH AGUDO SHH TARDIO SINDROME HIPERHEMOLÍTICO Clasificación Dentro de los 7 días después de una transfusión La prueba de AGH-D suele ser negativa No se detectan nuevos anticuerpos séricos La transfusión compatible no impide el desarrollo del cuadro No hay evidencias de que la hemólisis sea mediada por acs Después de los 7 días de la transfusión La prueba de AGH-D suele estar positiva Con frecuencia se detectan nuevos acs séricos posterior a la transfusión Se pueden ver tanto en transfusiones agudas como en regímenes crónicos

7 Pediatrics 2003;11(6):e

8 CASO EN PACIENTE DREPANOCÍTICA Paciente femenino de 27 años conocida y controlada en el BMS desde 2001 por Anemia Drepanocítica. En 2007 hizo reacción hemolítica retardada severa por anti-fya. Las especificidades de los acs según su informe I-H previo a la transfusión: anti-e, anti-k y anti-s. En febrero de 2011 fue sometida a intervención quirúrgica y se le administró 1 Ud de eritrocitos compatibles pre-operatorio. La paciente es operada satisfactoriamente y egresa al tercer día.

9 CASO EN PACIENTE DREPANOCITICA 4 días después de su egreso la paciente acude por emergencia presentando cuadro doloroso generalizado fundamentalmente en espalda, caderas y MsIs, fiebre 39-40ºC, palidez cutáneo mucosa, taquicardia, cefalea. ictericia, orinas oscuras y mucha debilidad, de dos días de evolución. Los valores de laboratorio Hb Htc Ret (%) VCM Leucocitos Plaquetas 4, Urea Creatinina Bili Total Bili Indir LDH 40 1,3 9,6 9,

10 CASO EN PACIENTE DREPANOCÍTICA Pre Quirúrgic (1ra transf) Evolución 7to d pos Quirúrg (2da transfusión) 6 horas post transfusión Hb (g/dl) 8,8 4,3 4,9 2,8 Htc (%) 27,2 14,0 15,3 9,1 Reticulocitos (%) Leucoc x 10 (3) 9,2 15,3 16,1 14,8 Plaquet x 10 (3) B Ind (mg/dl) 2,80 9,0 10,5 12,3 LDH (UI/L) horas post transfusión Hemoglobinuria Negativo Positivo Positivo 4+ AGH - D Negativo Negativo Negativo Alo-acs -E, -K (-S, -Fya) -E, -K -E,-K Creatinina (mg/dl) 0,9 1,3 1,3 1,5

11 ETIOPATOGENIA Por qué la Hb postransfusional es inferior a la pre transfusional? Por qué en la forma aguda no se detectan anticuerpos séricos ni en la membrana del eritrocito? Por qué la transfusión totalmente compatible no evita que ocurra? Por qué se produce reticulocitopenia en vez de reticulocitosis compensadora? Por qué la recuperación clínica siempre viene precedida por incremento de los reticulocitos?

12 MECANISMOS ETIOPATOGÉNICOS No están del todo claro Hemólisis por el mecanismo del observador inocente Supresión de la eritropoyesis Hemólisis por activación macrofágica Muerte por suicidio: eriptosis

13 Posibles mecanismos de la hemólisis por observador inocente (SHH Tardío) Lisis mediada por complemento en células no sensibilizadas Hemólisis reactiva (lisis a distancia) Activación del complemento por otros mecanismos Reacciones inmunes contra antígenos adsorbidos del plasma (trasplante de CMH ABO incompatible) Adsorción de complejos ag-ac Modificación de los antígenos celulares por drogas Desarrollo de auto-acs como resultado de la alosensibilización Marcador: Medición de HbA y HbS en sangre periférica Petz L, Garratty G. Immune Hemolytic Anemias. 2nd ed King K et al. Transfusion 1997;37:

14 Observador inocente: Hemólisis inmune de células que son negativas para el antígeno contra el cual el anticuerpo relevante va dirigido Petz L, 1991 Ag eritrocitario (Tx) Proteínas del plasma HLA Activación del complemento C7 C& C6 C9 C5b C8 Hemólisis tanto de los eritrocitos transfundidos como de los propios

15 MECANISMO DE SUPRESIÓN DE LA ERITROPOYESIS Fue propuesto por Petz y col en 1997: 4 pacientes con SHH tardío y 1 agudo Cada paciente recibió en promedio 13 Uds de eritrocitos Evidenciaron la inefectividad de la eritropoyesis, determinando el índice diario de producción de eritrocitos / destrucción, correlacionándolo con el porcentaje de reticulocitos esperados. Demostraron que la anemización fue mayor que el índice de destrucción según el volumen de los eritrocitos transfundidos. Conclusión La gran cantidad de transfusiones recibidas, pudo condicionar la supresión la cual empeoraría el cuadro La anemia no solo depende de la hemólisis sino de la supresión. Esto explicaría la reticulocitopenia.

16 FISIOPATOLOGÍA DEL FENÓMENO DREPANOCÍTICO Stuat M, Nagel R. The lancet 2004;

17 Hemólisis inducida por macrófagos activados: lisis y eritrofagocitosis FS Macrófago activado α4β1 VCAM-1 CD11c/CD18 ICAM-4 Reticulocito-drepanocito Eritrocito transfundido Los reticulocitos se adhieren al endotelio (VCAM-1) a través de α4β1, y al igual pueden unirse a los macrófagos activados: hemólisis de reticulocitos. La glicoproteína ICAM-4 de los eritrocitos puede unirse al macrófago activado a través del receptor de la integrina CD11c/18. Ihanus E at el. Blood 2007 / Belcher JD et al Blood 2000

18 Elementos que apoyan la actividad macrofágica La inflamación y la fiebre pueden activar a los macrófagos Respuesta a esteroides e Ig IV Análisis por electroforesis de Hb Análisis con cromatografía líquida de alta resolución para diferenciar las Hbs A y S en orina. Hiperplasia eritroide en todos los estadios de maduración: Reticulocitopenia se debe a probable mecanismo de consumo periférico Win y Col 2001;41: / Win N. 2009: 2(2):

19 MUERTE POR SUICIDIO: ERIPTOSIS Los eritrocitos transfundidos pueden sufrir daño oxidativo por el ambiente plasmático del paciente drepanocítico. Chadebech y col. demostraron que al incubar eritrocitos normales con plasma de pacientes drepanocíticos, se incrementaba la expresión de fosfatidilserina in vitro e in vivo así como el clearence in vivo No lograron demostrar reducción significativa de los niveles de HbS Facilita el mecanismo del observador inocente y el reconocimiento por los macrófagos Chadebech y Col. Transfusion 2009;49:

20 SON CUADROS MUY COMPLEJOS Y CONFUSOS Descartar problemas inmunohematológicos: RHT, AHAI Descartar problemas sépticos: Cultivos PCR para virus (parvovirus B19, herpes ) Otras causas de hemólisis: Deficiencia de G6PD, HPN, Hemoglobinuria paroxística a frigore, hemólisis microangiopática: Determinación de G6PD Citometría de flujo para marcadores de HPN Test de Donath Landsteiner Frotis de sangre periférica Pruebas de coagulación Electroforesis de Hb: HbA y HbS Análisis de hemoglobinuria por HPLC Aspirado de médula ósea

21 TRATAMIENTO Depende de la severidad de la anemia Evitar la transfusión hasta donde sea posible Metilprednisolona:500 mg x dosis x día (2 días) o 4 mg x Kg por 2 días en niños Prednisona: 1-2 mg x Kg x día Ig IV: 0,4 g x Kg x día por 5 días EPO: requiere de mayor evaluación Otros: Rituximab (375 mg/m 2 sc), ciclofosfamida, esplenectomía, recambio plasmático con sustitución por GR, TMO.

22 MECANISMO DE ACCIÓN Esteroides: Efecto sinérgico en suprimir la actividad de los macrófagos La Ig IV : Neutraliza procesos infecciosos (virales y bacterianos) Bloquean los procesos de adhesión de los eritrocitos, reticulocitos y macrófagos Inmunomodulación de los macrófagos Eritropoyetina: Reduce la neocitolisis o destrucción fisiológica de eritrocitos inmaduros circulantes y estimula la eritropoyesis Rituximab: Anti CD20, elimina las cel B con potencialidad para producir auto acs. Puede intervenir en la presentación antigénica. Se une a los receptores Fc de las células efectoras y reduce la citotoxicidad celular dependiente de acs. Se está probando como tratamiento en recaídas

23 Hb (g/dl) Reticulocitos % EVOLUCIÓN DE LOS NIVELES DE HB Y RETICULOCITOS Caso Síndrome Hiperhemolítico Transfusión Metilprednisolona x 2 días Ig IV x 5 días Transfusión Hb Ret Pre Qrg 7mo PosQ 6h Post T 30 h post T 12 h post tto 24 h post tto 48h post tto 72h post tto 96 h post tto 0

24 En el BMS se controlan en la actualidad 515 pacientes: HbSS:60,58% HbSβ-talasemia: 22,13% HbSC: 8,54% Hb SD: 0,97% HbCC: 0,38% Talasemia menor: 6,9% T Intermedia: 0,19 % T mayor: 0,19% Fenotipos R1r R1R1 R1R2 R0r R2r R2R2 RzR1 30,3% 16,9% 16,0% 14,2% 13,3% 6,2% 0,8% Alosensibilización: 18,75%. Rh> K >Fy a >S/Jk b >Jk a 20,68% acs múltiples Sindrome Hiperhemolítico en SD: 7

25

26 2 sem 10 d 1 m Desarrolló anti-m (previos - Fya, -E, -Cw, -S) RHT-Hiperhemólisis. CD + 8 d después de 2da transfusión, eluido negativo (pseudoautoinmunidad temporal?) Se descartó AHAI-Drogas Respondió a EPO y esteroides Otros casos de SLP no han respondido a esteroides pero si a IgIV

27 Anti- hrs, -Fya y -Jkb

28 SHH: CASOS ESTUDIADOS Paciente Tranfusión Evidencia de Hemólisis Acs previos Acs Post Conducta Evolución Tratamiento Mujer -25 años HbS con HbF 1984 ETp (6 Uds de GR) Pre Qx (Rh-K) 7to día Hb, Ret LDH,BI Hbinuria R1r AGH:Ng Rastreo: Anti -E,-M,- Fya AGH: Pos Anti-E,-M Panagl Ca Transfusión 1 Ud CG Incremento de anemia Reticulocitos Esteroides IV y VO + HxU 6 semanas:ng Hombre-22 años HbSS 1989 TS x anemia e inf res baja (Rh-K-S) 8 to día Ror AGH: Ng Rastreo: Anti-C,-E,-S AGH: Pos + Auto antie Transfusión 1 Ud CG Incremento anemia Reticulocitos Esteroides IV y VO, Ig IV No tol a HxU 8 semanas:ng Mujer 12 años HbSβ TS x anemia e inf res baja No fenotipada 4 to día R1r AGH: Ng Rastreo: Ng AGH: Ng Rastreo:Ng Transfusión 1Ud CG Incremento anemia Reticulocitos Esteroides IV y VO, Ig IV 7 sem hospital Hombre 29 años Sind Evans 1999 TS crisis hemolítica K negativo 3er día R1R2 AGH: Pos Panagl Cal AGH: Pos Pang Cal Anti-Jka Transf compatible en 2 oport Incremento Anemia y trombocitopen Reticulocitos Esteroides, IgIV, EPO, Ciclofosfamid 2 meses hosp Mujer 27 años HbSS 2011 TS pre Qx compatible 7 to día R1r AGH: Ng Rastreo: anti-e,-k Anti-S,-Fya AGH: Ng Anti-E,-K Transfusión 1 Ud CG Incremento anemia Reticulocitos Esteroides IV y VO, IgIV, EPO, HxU 6 semanas Archivos del Lab de Inmunohematología e Historias Médicas del Banco Municipal de Sangre del DC- Caracas

29 CONCLUSIONES Es un cuadro grave que puede ocasionar la muerte que se presenta fundamentalmente en pacientes drepanocíticos. No está clara su etiopatogenia. Dos a mas mecanismos pueden operar simultáneamente Su diagnóstico precoz mejora el manejo terapéutico del paciente y el pronóstico.

30 HbF 28,9% HbS68,5% HbA2 2,6% Autorizaron ser mostradas en esta presentación