FENBUFEN EN ARTRITIS REUMATOIDEA

Transcripción

1 337 FENBUFEN EN ARTRITIS REUMATOIDEA TRATAMIENTO A LARGO PLAZO F. CHALEM, M. PEÑA, H. LIZARAZO, P. FARIAS Con el propósito de evaluar la seguridad y eficacia de fenbufen en el tratamiento de la artritis reumatoidea, se diseñó el presente estudio, abierto, no comparativo de dos años de duración. Esta evaluación a largo plazo incluyó finalmente 15 pacientes, a los cuales se administró una dosis diaria que varió entre mg/día con una dosis promedio día de 835,29 mg. El análisis estadístico y de varianza mostró una significativa mejoría en las mediciones efectuadas de actividad de artritis reumatoidea, dicha mejoría no fue significativa en cuanto al parámetro fuerza de prensión, mientras la velocidad de sedimentación globular cambió de un promedio inicial 38,59 mm/h a uno final de 25,86 mm/h. La respuesta clínica fue evaluada como buena en 12 casos durante el primer año y en 10 durante el segundo Doctores Fernando Chalem, Mario Peña, Humberto Lizarazo, Pedro Farías: Sección de Reumatologia. Hospital San Juan de Dios. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Colombia. Bogotá, D. E. Solicitud de separatas al Dr. Chalem. Acta Médica Colombiana Vol. 5 N 2 Suplemento B (Abril-Mayo-Junio 1980). año. Sólo 3 pacientes refirieron efectos colaterales, leves en dos de ellos y con sólo un abandono del estudio a causa de los mismos. Basados en estos datos, fenbufen es eficaz y seguro en el tratamiento de artritis reumatoidea y se constituye en una alternativa útil para el manejo de estos pacientes. INTRODUCCION Las enfermedades reumáticas y en particular la artritis reumatoidea continúan siendo, con su carácter crónico e incapacitante, un verdadero reto desde el punto de vista terapéutico. Con el propósito de evaluar la seguridad y eficacia de un nuevo medicamento, fenbufen (1-4), en el manejo de pacientes con artritis reumatoidea (5, 6), se ha diseñado el presente estudio a largo plazo (10, 11) (dos años), abierto, no comparativo, incluyendo 15 pacientes quienes recibieron durante el estudio dosis que oscilaron entre 400 y mg/día. Un cuidadoso control clínico y de laboratorio fue hecho a cada paciente a intervalos regulares, cuyos resultados se detallarán más adelante.

2 338 CHALEM Y COL MATERIAL Y METODOS Quince pacientes con diagnóstico de artritis reumatoidea clásica o definida de acuerdo con los criterios diagnósticos de la Asociación Americana de Reumatismo y quienes hubiesen mostrado acentuada o moderada mejoría durante un tratamiento previo con la droga y sin significativa enfermedad renal, hepática, gastrointestinal, cardiovascular o hematológica fueron seleccionados para participar en el estudio a largo plazo; también se incluyeron pacientes que estaban tomando corticoides, siempre y cuando la dosis no fuese superior a 7,5 mg/día de prednisona o su equivalente. El estudio fue abierto, no comparativo, con un período inicial de 3 a 7 días durante el cual ningún medicamento antiinflamatorio fue administrado. Al final de dicho período, una historia médica, examen físico y laboratorio completos fueron realizados, iniciándose la terapia durante las 4 semanas iniciales con 600 mg/día de fenbufen (300 mg b.i.d.). En los controles posteriores, a discreción del investigador, se utilizaron diferentes regímenes de administración de la droga, así: a) 600 mg h.s.: 2 cápsulas x 300 mg al acostarse; b) 400 mg b.i.d.: 2 cápsulas x 200 mg 2 veces al día; c) 800 mg h.s.: 4 cápsulas de 200 mg al acostarse; d) 300 mg t.i.d.: 1 cápsula de 300 mg tres veces al día, y e) 500 mg b.i.d.: 1 cápsula de 200 mg y una de 300 mg dos veces al día. En ningún caso la dosis total diaria excedió a los mg. Toda medicación adicional que pudiese confundir la evaluación de la droga en estudio fue prohibida; se permitieron analgésicos del tipo codeína, propoxifeno y otros medicamentos indispensables para el paciente (antihipertensivos, suplencias hormonales, etc.) llevando un detallado registro de las mismas. Los estudios de laboratorio incluyendo cuadro hemático completo, química sanguínea (fosfatasa alcalina, SGOT, BUN, bilirrubina total, factor reumatoideo), examen parcial de orina y sangre oculta en materia fecal se hicieron al final del período inicial (1 semana), a las 4 semanas, a las 8 semanas y luego cada dos meses hasta el final de la terapia. Para la evaluación clínica se consideraron: a) Fuerza de prensión; b) duración de la rigidez matinal; c) número de articulaciones activas; d) número de articulaciones dolorosas; e) número de articulaciones inflamadas; 0 número de articulaciones calientes. A la vez, una evaluación del estado clínico del paciente, tanto por el investigador como por el paciente de acuerdo con una escala que incluyó las siguientes posibilidades: muy bien, bien, regular y respuesta pobre. Estas evaluaciones clínicas se hicieron en los mismos intervalos de tiempo de los exámenes de laboratorio descritos antes (cada evaluación será descrita en adelante como visita 1, visita 2, etc.). El fenbufen fue suministrado en cápsulas de 200 mg y 300 mg de la droga. RESULTADOS El estudio lo iniciaron 17 pacientes quienes cumplieron los requisitos para inclusión. Sin embargo, para las visitas 2 y 3 el número se redujo a 15. Fue excluido el N 5 por viaje inesperado, regresando sin embargo para la evaluación o visita 8 y la 16, paciente quien quedó en embarazo el cual transcurrió sin complicaciones; a partir de la visita 4, se excluyó el caso N 17 por epigastralgia, agrieras relacionadas con la droga y de la visita 8 en adelante fue excluido el N 15 por falta de respuesta terapéutica.

3 FENBUFEN EN ARTRITIS REUMATOIDEA 339 La Tabla N 1 evidencia el número de visitas y el número de pacientes incluidos. No se presentaron modificaciones estadísticamente significativas en tensión arterial, temperatura ni frecuencia respiratoria en ninguno de los pacientes. El análisis estadístico efectuado para los diferentes parámetros evaluados mostró una mejoría significativa al tratamiento con fenbufen en el número de articulaciones dolorosas (Gráfica 1), número total de articulaciones inflamadas (Gráfica 2), en el índice de dolor (Gráfica 3), número total de articulaciones afectadas (Gráfica 4) y duración de la rigidez matinal (Gráfica 6); esta respuesta fue poco favorable al tratamiento para el parámetro fuerza de prensión (Gráfica 5); en cuanto a la velocidad de sedimentación globular, su variación se hizo de un promedio inicial de 38,59 mm/h a un promedio final de 25,86 mm/h (Gráfica7).

4 340 CHALEM Y COL Los mismos resultados fueron obtenidos en el análisis de varianza para cada parámetro evaluado. Las variaciones de los valores para los análisis de laboratorio clínico a lo largo del estudio fueron sólo ligeras desviaciones de los rangos normales y la mayor parte de ellas sin relación con la droga. Cabe men-

5 FENBUFEN EN ARTRITIS REUMATOIDEA 341 cionar solamente la presencia intermitente de sangre oculta positiva en heces en algunos de los casos analizados y que tuvieron relación con el fenbufen, así: La dosis media utilizada durante el segundo año fue 835,29 mg (rango mg). La respuesta clínica de los pacientes fue calificada así: A. Primer año: Buena o satisfactoria: 12 casos (Nos. 1, 3,4, 6,7,8,9, 10, 11, 12,13, 14). Regular: 1 caso (N 2). Mala: 1 caso(n 15). No evaluada: 3 casos (Nos. 5, 16, 17). B. Segundo año: Buena o satisfactoria: 10 casos (Nos. 1, 2,5,7,8,9, 10, 12, 13, 14). Regular: 3 casos (Nos. 3, 4 y 6). Mala: 1 caso(n 11). No evaluada: 3 casos (Nos. 15, 16, 17). La tolerancia al fenbufen se demuestra en la baja incidencia encontrada de efectos colaterales relacionados con la droga: epigastralgia ligera fue referida por el paciente N 8 durante la visita 12 y por el paciente N 10 en las visitas 14 y 15; solamente un paciente se retiró del estudio como consecuencia de efectos colaterales mayores; el N 17, quien presentó en las visitas 1 y 2 epigastralgia, agrieras y vómito intermitente. Para los demás casos no se reportaron efectos colaterales durante el primer año ni durante el año final de terapia con fenbufen. DISCUSION Un total de 15 pacientes fueron seleccionados al azar para ser incluidos en un estudio a largo plazo (2 años) con fenbufen en el tratamiento de artritis reumatoidea. Todos ellos cumplieron con los requisitos de inclusión determinados en el protocolo diseñado para tal fin. No se presentaron modificaciones significativas durante el estudio en los signos vitales de los pacientes tratados. Los resultados del análisis estadístico mostraron una mejoría significativa en todos los casos como respuesta a la terapia con fenbufen para la mayoría de los parámetros evaluados: 1) número de articulaciones dolorosas; 2) número de articulaciones inflamadas; 3) índice de dolor; 4) número total de articulaciones afectadas y 5) duración de la rigidez matinal; esta respuesta fue menos favorable en cuanto a la mejoría de la fuerza de prensión, mientras la velocidad de sedimentación globular mostró un descenso de un promedio inicial

6 342 CHALEM Y COL de 38,59 mm/h a uno final de 25,86 mm/h. Los análisis de varianza corroboraron los hallazgos anteriores. La respuesta clínica fue calificada durante el primer año como buena o satisfactoria en 12 casos, regular en un caso, mala en otro; no se evaluó en otro; durante el segundo año, fue buena o satisfactoria en 10 casos, regular en 3 y mala en 1. La tolerancia al fenbufen quedó plenamente demostrada en la baja incidencia de efectos colaterales relacionados con la droga; en efecto, éstos consistieron en epigastralgia leve en dos pacientes; sólo uno debió abandonar el estudio por efectos colaterales de mayor intensidad. En las pruebas de laboratorio las variaciones fueron mínimas y sólo merece ser citada la aparición intermitente de valores positivos para sangre oculta en materia fecal en 4 pacientes (3 de ellos con dos exámenes positivos sobre el total de 14 evaluaciones y otro con positividad en 4 muestras). Basados en los datos referidos antes, cuando se administró el fenbufen a dosis entre 400 y mg (promedio 835,29 mg/día) fue eficaz y seguro en el tratamiento de artritis reumatoidea en los pacientes estudiados y se constituye en una alternativa útil en su manejo. SUMMARY The present two-year, non comparative, open study was designed to evaluate the safety and effectiveness of fenbufen in the treatment of rheumatoid arthritis. This longterm evaluation was completed by 15 patients who received a daily dose ranging from 400 to 1,000 mg, with an average of mg per day. Statistical and variance analyses showed a significant improvement in the rheumatoid arthritis activity measurements performed. Said improvement was not significant as to grip strength, while the ESR changed from an initial mm/h average to a final mm/h one. The clinical response was rated as good in 12 cases during the first year, and in 10 cases during the second year. Only three patients reported side effects (slight in two of them), and only one had to abandon the study on that account. On the basis of these data, fenbufen is effective and safe for the treatment of rheumatoid arthritis and constitutes a useful alternative for the management of these patients. AGRADECIMIENTOS Nuestros agradecimientos a los Laboratorios Lederle de Colombia por el suministro de la droga y su colaboración para el presente estudio. BIBLIOGRAFIA 1. Villela Nunes, C.: Clinical and laboratory evaluation of a new anti-inflammatory agent in rheumatoid arthritis. A Folha Méd. 73: , Sloboda, A., Osterberg, A.: The pharmacology of fenbufen. Inflammation 1 (4): , Yoshizawa, H., Naruke, T.: Concentration of fenbufen and its metabolites in human serum. Basic Pharmacology and Therap. 2 (11): 31-40, Fenbufen: Data on file in Department of Clinical Research, Lederle Laboratories, A Division of American Cyanamid Company. Pearl River, New York, Chalem, F., Peña, M., Lizarazo, H., Farias, P.: Comparison of fenbufen in the treatment of rheumatoid arthritis. Current Therapeutic Research. 22 (6): , Salcedo, I., Arias, L.F., Greenberg, B.: Fenbufen - A new steroidal anti-inflammatory agent: Comparison with phenylbutazone in rheumatoid arthritis. Current Therapeutic Research 18(2): , Ropes, M.W., Bennett, G.A., Cobb, S., Jacox, R. and Jesser, R.A.: Revision of diagnostic criteria for rheumatoid arthritis. Bull. Rheum. Dis. 9: , Barr, A.J. and Goodnight, J.H.: Statistical analysis sistem, North Carolina State Univ., Steel, R.G.D. and Torrie, J.H.: Principles and procedures of statistics. New York, McGraw Hill, Bianchi, W. et al.: Long term therapeutic efficacy and tolerance with two oral dosage regimens of fenbufen in 21 patients suffering from classic and definite rheumatoid arthritis - Comparative trial with indomethacin. A Folha Méd. 74 (4): , Yukio, I., Yoshioka, T.: Long term study of fenbufen in chronic rheumatoid arthritis. The Clinical Report 11 (12): , 1977.