Actualización sobre los trastornos depresivos y de ansiedad: Etiopatogenia. Modulación farmacológica. Pautas de tratamiento.

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1 Actualización sobre los trastornos depresivos y de ansiedad: Etiopatogenia. Modulación farmacológica. Pautas de tratamiento. Director: Prof. Dr. Sebastián A. Alvano. Médico Psiquiatria Universitario (Universidad de Buenos Aires -UBA-). Director y Profesor Estable de la Maestría en Psiconeurofarmacología de la Universidad Favaloro (UF). Profesor a cargo de Terapéutica en la Carrera de Médico Especialista Universitario en Psiquiatría (UBA), dictada en la Unidad Académica Hospital Moyano. Supervisor y Docente del Servicio de Psicopatología del Hospital Ramos Mejía. Senior Member, WPA Educational Liaisons Network (WPA ELN) for Argentina, World Psychiatric Association (WPA). Presidente Honorario y Miembro del Consejo Asesor Permanente de la Asociación de Psicofarmacología y Neurociencia Argentina (APNA). Docentes invitados: Dr. Armando Policella Dr. Rodolfo Liceaga Dra. Beatriz Moyano Índice Temático: 4. Factores involucrados en la etiopatogenia de los trastornos de ansiedad y depresivos -II parte: El rol del entorno. Neuroplasticidad y mecanismos epigenéticos Prof. Dr. Sebastián A. Alvano. Todos los derechos reservados. Esta publicación no puede ser reproducida o trasmitida en forma total o parcial, por ningún medio, sin el permiso previo del director del curso, y el autor del capitulo correspondiente, que deberá solicitarse por escrito. Registrado en la Dirección Nacional del Derecho del Autor. Expediente Nº

2 NEUROPLASTICIDAD: La propiedad más fascinante e importante del encéfalo de los mamíferos es su notable plasticidad, la que podemos considerar como la habilidad que tiene la vivencia de producir cambios fisiológicos y en su citoarquitectura, desde las etapas más tempranas del desarrollo. Lo que es aún más maravilloso, es que la misma se produce a través de las experiencias y los aprendizajes vividos desde el nacimiento y a lo largo de toda la vida, en mayor o menor grado, siendo estas modificaciones más manifiestas durante la infancia hasta el período de la pubertad y menos predominantes en la tercera edad. Estas modificaciones de los circuitos neuronales podrán, modificar el pensamiento, la conducta y los sentimientos futuros. Así, esta neuroplasticidad nos permite pensar en el sistema nervioso central como un sistema flexible que puede sufrir modificaciones, dentro de un patrón relativamente fijo, según las experiencias vividas en un ambiente determinado, el cual si bien comienza a ejercer su influencia en la etapa gestacional, adquiere una importancia fundamental luego del nacimiento. Los mecanismos de neuroplasticidad son muy diversos. En forma simplificada podemos decir que la actividad neuronal puede modificar los circuitos neuronales mediante uno de los siguientes mecanismos: 1- al modificar la fuerza o la eficacia de la transmisión sináptica de sinapsis preexistentes; 2- al favorecer el crecimiento de nuevas conexiones sinápticas, o al "podar" (pruning) otras ya existentes, o bien 3- al modular las propiedades de excitabilidad de neuronas individuales. Dentro del concepto de neuroplasticidad seria lógico incorporar en la actualidad a la neurogénesis, según hemos mencionado. Fenómeno este que ha provocado en los últimos años un cambio en la visión que se tenía sobre plasticidad y estabilidad del cerebro adulto. El término plasticidad sináptica se refiere al primero de los mecanismos antes mencionados. La misma se relaciona desde hace mucho tiempo con el aprendizaje y la memoria. Hoy se sabe que la actividad neuronal, generada por una vivencia, puede producir cambios en la eficacia de la comunicación sináptica, lo cual desempeña un rol importante en la capacidad esencial que tiene el cerebro de traducir vivencias transitorias en un número

3 infinito de recuerdos, que pueden durar décadas. Durante el aprendizaje, cambios fisiológicos reversibles en la transmisión sináptica tienen lugar en el sistema nervioso. Estos cambios deben ser estabilizados o consolidados para que la memoria persista. La eficacia de la trasmisión sináptica no es fija, sino que puede variar dependiendo de la actividad neuronal. La actividad bien puede enaltecer o deprimir la transmisión sináptica, y tales alteraciones cubren campos temporales que van desde milisegundos o minutos hasta modificaciones mas duraderas que pueden persistir por horas, días, semanas y o más tiempo. Las formas transitorias, del orden de milisegundos a minutos, de plasticidad sináptica se han asociado con las adaptaciones a corto plazo ante las "entradas" (inputs), siendo ejemplo de las mismas los cambios transitorios en los estados conductuales y la memoria a corto plazo. La importancia funcional de esta plasticidad sináptica a corto plazo no ha recibido la misma atención que las formas de plasticidad sináptica a largo plazo. Por su parte los cambios más persistentes se relacionan con la memoria a largo plazo. Plasticidad sináptica a largo plazo: Como mencionamos para que la memoria persista, los cambios fisiológicos reversibles originados durante el aprendizaje deben ser estabilizados o consolidados, o sea se debe producir un cambio duradero en las sinapsis, hecho que se ha relacionado con cambios estructurales en la morfología sináptica, o sea con una plasticidad estructural. Para que esta consolidación se produzca se requiere de tres procesos: 1- expresión génica 2- nueva síntesis de proteínas y 3- crecimiento (o poda) de conexiones sinápticas. En 1973 Timothy Bliss y Terje Lom demostraron que la activación repetitiva a través de una breve salva de estímulos de alta frecuencia (una tetania) en las sinapsis excitatorias del hipocampo, causaban un incremento de la fuerza sináptica, o sea de la amplitud de los potenciales postsinápticos exitatorios, lo cual podía durar horas y hasta días. Este "enaltecimiento" sináptico se denominó potenciación a largo plazo (LTP, del inglés Long Term Potentiation) y se considera hasta hoy como el mejor modelo de cambio funcional en la conectividad sináptica dependiente de la actividad.

4 Este fenómeno brinda una clave importante para entender los mecanismos moleculares mediante los cuales se forman los recuerdos y, en términos más generales, como las vivencias modifican la conducta. Además en la actualidad se propone como un mecanismo importante en diferentes procesos tales como: 1- La maduración funcional de las sinapsis 2- El refinamiento (dependiente tanto de la actividad como de la vivencia) de los circuitos neuronales, que ocurre durante el desarrollo, el cual comparte rasgos con el aprendizaje postulándose, así, que la LTP también desempeña un rol en ese proceso, y 3- La recuperación de algunas funciones perdidas como consecuencia de lesiones o trastornos degenerativos. Si bien como mencionamos la LTP fue descripta originalmente en las sinapsis excitatorias de las células piramidales de la región 1 del cuerno de Ammon (CA1) del hipocampo, hoy sabemos que no es un proceso exclusivo de las sinapsis hipocampales. Así como la LTP comienza con un aumento de la eficacia sináptica y finaliza con la formación de nuevas sinapsis, la plasticidad sináptica a largo plazo puede también expresarse en una disminución de la eficacia en la transmisión, la cual se denomina depresión a largo plazo (LTD, del ingles Long Term Depresión).Se postula que en forma general la LTD es la inversa de la LTP, finalizando la misma con una pérdida completa de la espina dendrítica y de su correspondiente botón presináptico. De esta manera tanto la LTP como la LTD pueden producir una reorganización de los circuitos neuronales. La plasticidad sináptica ocurre en la mayoría, si no es en todos, los sistemas cerebrales. Se podría así, pensar que la mayor parte de los sistemas encefálicos son sistemas de memoria. Las conexiones sinápticas se sostienen entre ellas la mayor parte del tiempo, en muchos de nosotros, sin embargo siempre hay nuevas conexiones esperando ser realizadas. La actividad neuronal generada por la vivencia puede modificar los circuitos neuronales y así modificar los pensamientos, los sentimientos, la motivación, y las conductas, de tal modo que todos los cerebros, incluso entre dos hermanos gemelos homocigotos, son modificados de forma única por la experiencia, por eso al decir de Le Doux, somos nuestras sinapsis, ellas son lo que somos.

5 LOS FACTORES AMBIENTALES: Si bien en la actualidad, todavía existen algunos discursos intransigentes, que postulan que todo lo referente a lo humano es genético y biológico, descartando de plano el rol del entorno, esto no es aceptado por los neurocientíficos más versados. El premio Nobel de Medicina, Eric Kandel, y muchos otros neurocientíficos entre los cuales podemos nombrar a Le Doux, Mc Ewen, Duman, Manji, Hen, y Charney, avalan la influencia del entorno en el desarrollo de cuadros patológicos. Muchos de ellos, por ejemplo han trabajado sobre la influencia del estrés, en los cuadros depresivos. Si bien no se pueden homologar las variables del entorno animal con aquellas que intervienen en el contexto humano, siendo este último de una complejidad mucho mayor y diferente tanto cuantitativa como cualitativamente, los siguientes trabajos son un ejemplo de la influencia que tiene el entorno en la etiología de cuadros depresivos y de ansiedad. En animales experimentales el estrés puede llevar a la atrofia del hipocampo similarmente a como se ha visto en la depresión. Ronald Duman comenta que así como la fisiopatología de la depresión esta asociada con una disfunción en los mecanismos neuroplásticos, se debería incluir al estrés como causa etiológica del desórden. Tomados en conjunto estos estudios soportan un modelo de disrupción de la neuroplasticidad por estrés, que contribuye en forma importante para la fisiopatología de la depresión, y es bloqueado o revertido por los antidepresivos. Niveles sostenidos de estrés o de glucocorticoides también dañan el hipocampo a un nivel de neuroplasticidad morfológica. Tanto el exceso de glucocorticoide como una conducta estresante prolongada, producen atrofia y retracción de las dendritas apicales de las células piramidales del hipocampo, principalmente del área CA3. Además, el estrés severo y prolongado, al igual que niveles altos y extendidos de glucocorticoides, pueden provocar también la muerte de células piramidales hipocampales. A nivel de las neuronas granulares del giro dentado, el estrés también provoca efectos nocivos. Diferentes formas de estrés agudo y crónico, como así también altos niveles de

6 glucocorticoides han demostrado producir una reducción de la neurogénesis, como así también de la supervivencia de las nuevas neuronas. Husseini Manji, entre otros, postula que los daños hipocampales, que contribuyen a la depresión, pueden ocurrir por una policausalidad, o sea por una suma de factores, y no por uno solo. Entre los mismos describe además del estrés (agudo o crónico), y del aumento de glucocorticoides, antes mencionados, a factores genéticos y del desarrollo, y a los episodios depresivos a repetición, entre otros. Se vuelve a valorizar así nuevamente, la importancia de la interacción gen - entorno en las enfermedades psiquiátricas. Cada una de las variables antes mencionadas contribuye a la pérdida de la resiliencia celular (capacidad de recuperación luego de sufrir una perturbación), por diferentes mecanismos que incluyen: El aumento de la exitotoxicidad mediada por glutamato. La disminución del transportador de glucosa. Disminución de la expresión de factores neurotróficos, como el BDNF- Brain Derived Neutrophic Factor- (Factor Neutrófico Derivado del Cerebro). Describiremos brevemente cada uno de ellos. Los efectos de la modulación Glutamatergética: El glutamato actúa sobre dos tipos de receptores: A) Receptores ionotrópicos (los cuales operan como canales iónicos); dentro de estos encontramos tres receptores que suelen dividirse en dos grupos: 1-NMDA.2-Los denominados en conjunto no NMDA, que son el receptor AMPA y el receptor a Kainato. B) receptores metabotrópicos (o sea aquellos que utilizan segundos mensajeros); son receptores acoplados a la proteínas G y constituyen un total de ocho miembros (codificados por genes diferentes) que se reúnen en tres grupos. Está bien demostrado que la activación de los receptores NMDA (RNMDA) aumenta la neuroplasticidad, sin embargo una activación excesiva de los mismos pueden provocar atrofia, y en casos extremos muerte neuronal en el hipocampo y en otras regiones, en lo que se dio a llamar el Yin y el Yang del RNMDA. Recientemente se ha distinguido entre la función de los receptores RNMDA sinápticos y los extra sinápticos. Se ha observado que la muerte neuronal se puede provocar tanto por alta actividad de los extra sinápticos, como induce el estrés, como por la baja actividad de los sinápticos. Siendo entonces, necesaria

7 una actividad fisiológica intermedia para desarrollar los mecanismos neuroplásticos y promover la supervivencia celular. Así, a nivel de la corteza prefrontal el antagonismo de los RNMDA extrasinápticos, disminuye el tono de interneuronas Gabaérgicas y aumenta la liberación de glutamato por células piramidales, lo cual se ha relacionado con un posible efecto antidepresivo (ver clase 6). Los glucocorticoides también contribuyen a la acción que el estrés tiene sobre la neurotransmisión glutamatérgica, ya que regulan tanto la liberación de glutamato, como la expresión de receptores NMDA. De esta manera diferencias en los niveles o la cronicidad del estrés, o de la exposición a los glucocorticoides, pueden explicar estos resultados contradictorios. La disminución del transportador de glucosa: Tanto el estrés como los glucocorticoides favorecen una disminución en la recaptación de glucosa. La disminución de la capacidad energética debida al menor ingreso de glucosa, conjuntamente con una sobreactivación neuronal, facilita la muerte neuronal. Disminución de la expresión de factores neurotróficos: La pérdida de factores neurotróficos activa un programa de muerte celular programada o apoptosis, por expresarse en el interior de la célula mayor cantidad de proteínas proapoptóticas sobre las proteínas antiapoptóticas como la Bcl-2.Esta última es la principal proteína en mantener la supervivencia celular, y su expresión depende, entre otros factores del BDNF. Se debe tener también en cuenta que el BDNF demostró ser necesario y suficiente para inducir la LTP, interviniendo en diferentes modelos de aprendizaje y memoria, y participando así en numerosas formas de neuroplasticidad. Modificaciones en la neurogénesis Entre las diferentes alteraciones neuroplásticas que mencionamos, las alteraciones en la neurogénesis han sido hipotetizadas como el centro de la falla fisiopatológica de la depresión. El aumento de la neurogénesis es una de las acciones fundamentales que provocan los antidepresivos, y se relaciona con la respuesta terapéutica de los mismos. Así como el estrés, y los glucocorticoides, conjuntamente con otros factores como la progresión de la edad, y las drogas de abuso, entre otras variables antes mencionadas,

8 disminuyen la neurogénesis, diferentes trabajos han demostrado que el ambiente enriquecido, el ejercicio, el aprendizaje y los antidepresivos aumentan la neurogénesis en el hipocampo. Los mecanismos por el cual las nuevas neuronas pueden recuperar el humor no están del todo dilucidados. La neurogénesis juega un rol crítico en algunas formas de aprendizaje dependiente del hipocampo. Se ha visto que estas nuevas neuronas presentan un mayor grado de plasticidad, con mayor amplitud del LTP.A su vez esta actividad aumentada, dependiente de la experiencia, permite la propagación de la misma a través de las subdivisiones del hipocampo, facilitando redes hipocampales capaces de adaptarse y aprender nuevas vivencias. Estos hallazgos indican que la combinación de psicofármacos con psicoterapia, puede tener mayor eficacia que cada una de ellas por separado. Otras alteraciones originadas por el estrés. El estrés altera los mecanismos de neuroplasticidad en un grupo de estructuras interconectadas, alterando el funcionamiento de una compleja red neuronal, y facilitando el desarrollo de cuadros depresivos. En la corteza prefrontal medial (CPFm) tanto el estrés como la administración crónica de glucocorticoides producen atrofia de diferentes células, como las neuronas piramidales, las células de la glia y las células endoteliales. Contrariamente a los efectos que el estrés crónico produce en el hipocampo y en la CPF, en la amígdala el estrés aumenta la plasticidad sináptica y la función de las principales neuronas, contribuyendo así a una sobreactivación del circuito neuronal que controla las emociones, el miedo y la ansiedad. El estrés aumenta en la amígdala los mecanismos de aprendizaje dependientes de la experiencia, como por ejemplo el miedo aprendido, como así también las conductas de ansiedad en los animales de experimentación. Estos cambios no revierten varias semanas después de la cesación del estresor crónico. El estrés agudo también afecta la plasticidad sináptica en la proyección de la amígdala a la corteza prefrontal, en ambos sentidos.así la CPF es hipoactiva en la depresión y la potenciación de las vías excitatorias hacia esta se encuentran disminuídas por el estrés. Contrariamente la amígdala es hipertrófica e hiperactiva en la depresión, y los input hacia esta, provenientes de la CPFm, son enaltecidos.

9 A nivel de la vía mesolímbica se ha visto que el estrés puede aumentar la liberación dopaminérgica desde el área tegmental ventral (ATV) hacia el núcleo accumbens (Nac). Sin embargo el estrés crónico puede causar una adaptación de larga duración en esta vía, que puede contribuir a la desregulación observada en la depresión. Se produce así una atenuada activación del Nac, en respuesta a estímulos novedosos, que cursa con anhedonia. Hemos visto así, que los efectos del estrés sobre la morfología y la función cerebral son región y circuito dependiente. Para finalizar con los factores ambientales debemos mencionar los trabajos de Nithianantharajah y Hannan (2006) quienes han revelado como un ambiente enriquecido es capaz de provocar un retraso en el comienzo, y una mejoría en la progresión de ciertos trastornos, incluso en enfermedades neurológicas determinadas genéticamente, como la enfermedad de Huntington. De esta forma y tal como han reconocidos diversos neurocientíficos, se debe considerar la importancia de lo sociocultural, lo vincular y lo vivencial, insertado en lo biológico, aún desde una perspectiva neurocientífica. MECANISMOS EPIGENÉTICOS: La cromatina es el complejo de ADN, histonas (proteínas básicas), y proteínas diferente a las histonas. Los mecanismos epigenéticos son uniones covalentes que ocurren sobre la cromatina, como por ejemplo cambios de metilación en el ADN, y modificaciones en la cola de las histonas (metilación, o acetilación), entre otros, que ejercen un control duradero sobre la expresión genética, sin alterar el código genético, y pueden producir cambios estables en las funciones cerebrales. Estos cambios pueden ser de larga duración, y han sido envueltos en explicar varios aspectos de la depresión. En esencia los cambios epigenético ofrecen un mecanismo por el cual las experiencias vividas en un entorno determinado pueden modificar la función genética, en ausencia de cambios en la secuencia de ADN. Los estudios sobre depresión se han focalizado en dos modificaciones de la cromatina: 1) Acetilación de la histona

10 La cromatina existe en un estado inactivo, condensado, que se denomina heterocromatina, la cual no permite la trascripción genética, y en un estado activado, abierto, que se denomina eucromatina, la cual admite que genes individuales sean transcriptos. También existen otros estados intermedios (reprimido o permisivo). En forma general se podría decir que mientras que la acetilación abre la cromatina y facilita la transcripción, la metilación hace lo contrario, aunque en algunos casos, este proceso puede facilitar la trascripción. Así la expresión de determinadas proteínas fundamentales para la supervivencia celular como el BDNF, es facilitada o reprimida, estando estos procesos en intima relación con las variables desarrolladas en el entorno. Nestler ha demostrado que el estrés induce una disminución de la transcripción del BDNF en el hipocampo, por producir una dimetilación de la histona sobre la cromatina de la región promotora del gen del BDNF. De esta manera se provoca un estado de represión, al cerrarse la cromatina. Por su lado la imipramina revierte la represión del gen del BDNF por inducir una acetilación de la histona. El mecanismo involucrado en esta acción de la imipramina es la disminución selectiva de los niveles de la enzima histona deacetilasa -5 (HDAC-5), en el hipocampo. De esta manera se reduce la desacetilación y se aumenta la acetilación. Estos hechos han llevado a la investigación de inhibidores de la HDAC-5, con posible efecto antidepresivo. 2) La segunda modificación epigenética fuertemente asociada con la depresión es la metilación del ADN. Weber Meaney- han demostrado que en las ratas un buen cuidado maternal durante la primera semana, facilita la expresión del factor de crecimiento nervioso inducible por proteín quinasa A (NGFI-A), y promueve mecanismos epigenéticos. De esta manera se aumenta la acetilación de la histona, con la consiguiente apertura de la cromatina, y se produce una desmetilación del ADN del sitio de unión del NGFI-A sobre la región promotora ligada al gen del receptor a glucocorticoide (GR) hipocampal, facilitando la transcripción. Así, se aumenta de la expresión hipocampal de los GR, lo cual lleva a una disminución de la respuesta del eje Hipotálamo Pituitario Adrenal (HPA) frente al estrés. Con mayor supervivencia celular, sinaptogénesis y performance cognitiva. Con mal cuidado maternal el sitio promotor es metilado, silenciándose la transcripción, y la cromatina hipoacetilada. Si las crías se cruzan, y son

11 amantadas por madres con buen cuidado maternal, o sea se varía el entono, este efecto puede ser revertido, y la expresión de los GR aumentar. También los inhibidores de la HDAC, pueden servir para revertir estos hechos.