Puede el tratamiento de la hipertensión arterial ayudar a prevenir la demencia?

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1 revisión Puede el tratamiento de la hipertensión arterial ayudar a prevenir la demencia? Luis Castilla-Guerra, María del Carmen Fernández-Moreno, Jesús Álvarez-Suero, María Dolores Jiménez-Hernández Resumen. La hipertensión arterial (HTA) y los problemas cognitivos, en particular la demencia, son muy prevalentes en las personas mayores. La HTA es un factor de riesgo directo de demencia vascular, y estudios recientes han señalado que también repercute sobre la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer. Entonces, dado que en la actualidad se carece de tratamientos efectivos, la prevención de la demencia con el objetivo de retrasar o incluso evitar su aparición es prioritaria y, además, hace que nos planteemos la cuestión de si tratar la HTA puede ayudar a prevenir la demencia. Para responder a esta cuestión, se presenta una revisión de los principales trabajos de intervención con fármacos antihipertensivos en la prevención de demencia publicados hasta la fecha. Estos ensayos y metaanálisis sugieren que el tratamiento antihipertensivo podría reducir el riesgo de demencia un 3-20%, aunque sin clara significación estadística. No obstante, existen numerosas limitaciones metodológicas que justifican en gran parte la falta de resultados concluyentes en los diferentes estudios de intervención y que permitan inferir que el tratamiento de la HTA reduce de forma evidente la aparición de demencia. Por tanto, se necesita claramente la realización de nuevos estudios en hipertensión cuyo objetivo primario sea valorar la aparición de deterioro cognitivo o demencia. Palabras clave. Demencia. Deterioro cognitivo. Hipertensión arterial. Metaanálisis. Prevención. Tratamiento. Servicio de Medicina Interna; Hospital de la Merced; Osuna, Sevilla (L. Castilla-Guerra, J. Álvarez-Suero). Servicio de Neurología; Hospital de Valme (M.C. Fernández-Moreno). Servicio de Neurología; Hospital Virgen del Rocío (M.D. Jiménez-Hernández); Sevilla, España. Correspondencia: Dr. Luis Castilla Guerra. Servicio de Medicina Interna. Hospital de la Merced. Avda. Constitución, 2. E Osuna (Sevilla). Fax: castillafernandez@hotmail.com Introducción Debido al aumento creciente de la población anciana en el mundo, principalmente en los países desarrollados, ocurre que determinadas enfermedades asociadas al envejecimiento, y en particular la demencia, se sitúan como un problema de salud pública de primer orden y que demanda una atención prioritaria. Hoy día, es un hecho bien conocido que la prevalencia de la demencia aumenta con la edad avanzada, y se sabe que la presentan alrededor del 7% de las personas mayores de 65 años y el 30% de los mayores de 80 [1,2]. Además, en la actualidad se estima que la demencia afecta a más de 26 millones de personas en todo el mundo, y que el 2040 superará la cifra de 81 millones de personas, con más del 60% de los afectados en los países desarrollados [1,2]. Estudios recientes han puesto de relieve el papel deletéreo de los factores de riesgo cardiovasculares, principalmente de la hipertensión, sobre la incidencia de la demencia, y se ha sugerido que su control terapéutico puede reducir el riesgo de desarrollo de demencia en la vejez [3,4]. De hecho, son numerosos los estudios prospectivos a largo plazo que han demostrado claramente que padecer hipertensión arterial (HTA) en la edad media es un factor de riesgo para demencia en los años finales de la vida [4,5] La enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular son las formas más frecuentes de demencia, representando, en conjunto, el 80% de los casos [1]. No obstante, la estricta división entre enfermedad de Alzheimer y demencia vascular se ha desvanecido con el avance de la investigación en neuropatología, neurorradiología y epidemiología. En los últimos años, el componente vascular de la enfermedad de Alzheimer se ha convertido cada vez más en un factor destacado [3-6]. Los estudios de cohorte han demostrado que en la mayoría de los pacientes con demencia, independientemente de su diagnóstico clínico, en las autopsias se encuentra patología mixta, incluyendo la mayoría cambios de la enfermedad de Alzheimer (placas de β-amiloide y ovillos intracelulares) y lesiones vasculares cerebrales (infartos y lesiones en la sustancia blanca) [7]. Numerosos estudios de neuroimagen han demostrado que los infartos cerebrales silentes y las lesiones en la sustancia blanca aumentan el riesgo de desarrollar demencia, y que las lesiones vasculares cerebrales son comunes con el envejecimiento, donde contribuyen a aumentar la gravedad de la demencia [6,8]. Además, dado que en la actualidad se carece de tratamientos efectivos, la prevención de la demen- Aceptado tras revisión externa: Cómo citar este artículo: Castilla-Guerra L, Fernández- Moreno MC, Álvarez-Suero J, Jiménez-Hernández MD. Puede el tratamiento de la hipertensión arterial ayudar a prevenir la demencia? Rev Neurol 2013; 56: Revista de Neurología Rev Neurol 2013; 56 (2):

2 L. Castilla-Guerra, et al Tabla I. Resumen de los resultados de los principales estudios controlados con placebo sobre el efecto de los fármacos antihipertensivos sobre el deterioro cognitivo. n Edad (años) Criterio de inclusión (presión arterial en mmhg) Test cognitivo Tiempo de observación (años) Tratamiento Efecto en la cognición MRC ,3 Hipertensión (PAS ; PAD < 115) Paired-Associate Learning Test, Trail Making Test parte A 4,5 Hidroclorotiacida + amilorida o atenolol NS Syst-Eur ,9 Hipertensión sistólica aislada (PAS ; PAD < 95) 3,9 Nitrendipino ± enalapril ± hidroclorotiacida HR = 0,38 (IC 95% = 0,23-0,64). ARR = 0,41% SCOPE ,4 Hipertensión (PAS ; PAD 90-99) 3,7 Candesartán ± hidroclorotiacida NS SHEP ,6 Hipertensión sistólica aislada (PAS ; PAD < 90) Short Care 4,5 Clortalidona ± atenolol o reserpina NS PROGRESS Ictus/Accidente isquémico transitorio 3,9 Perindopril ± indapamida RRR = 19% (IC 95% = 4-32%). ARR = 0,95% HYVET-COG ,5 Hipertensión (PAS ; PAD < 110) 2,2 Indapamida ± perindopril HR = 0,86 (IC 95% = 0,67-1,09). ARR = 0,5% PROFESS Ictus isquémico en los 120 días previos 2,4 Telmisartán frente a placebo ± tratamiento RR = 0,95 (IC 95% = 0,87-1,05). NS ONTARGET- TRANSCEND ,5 Enfermedad ateroesclerótica 3,7 Telmisartán o ramipril, o telmisartán + ramipril NS ARR: reducción absoluta de riesgo; HR: hazard ratio; HYVET-COG: Hypertension in the Very Elderly Trial Cognitive Function Assessment; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; MRC: Medical Research Council; NS: no significativo; ONTARGET: Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial; PAD/PAS: presión arterial diastólica/sistólica; PROFESS: Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes; PROGRESS: Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study; RR: riesgo relativo; RRR: reducción relativa de riesgo; SCOPE: Study on Cognition and Prognosis in the Elderly; SHEP: Systolic Hypertension in the Elderly Program; Syst-Eur: Systolic Hypertension in Europe; TRANSCEND: Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease. cia con el objetivo de retrasar o incluso evitar su aparición merece la máxima prioridad para los sistemas de salud. Debido a que las formas más comunes de demencia afectan a los ancianos, incluso un retraso modesto en la aparición o empeoramiento del deterioro cognitivo podría traducirse en una reducción relativamente grande de la incidencia de la enfermedad. Estas personas podrían morir de otras causas antes de manifestarse los síntomas de demencia. De hecho, se calcula que, por ejemplo, entre los 106 millones de casos de enfermedad de Alzheimer que se esperan en todo el mundo para el año 2050, 23 millones podrían evitarse completamente si fuera posible retrasar la aparición de la enfermedad dos años [9]. Por lo tanto, una mejor comprensión del papel que el tratamiento de la HTA tiene en la aparición y progresión del deterioro de las habilidades cognitivas y en el desarrollo de la demencia debe ser una prioridad para la investigación biomédica. En este artículo se discute el impacto que el tratamiento de la HTA tiene sobre la aparición del deterioro cognitivo y la demencia. Ensayos clínicos sobre el tratamiento antihipertensivo y la función cognitiva A continuación se exponen los estudios de intervención, a nuestro juicio los más importantes, en los que se ha valorado una reducción del deterioro cognitivo/demencia con el tratamiento de la HTA (Tabla I). Medical Research Council (MRC) El ensayo realizado por el MRC [10,11] fue el primer estudio en el que se investigaron los efectos del tratamiento farmacológico antihipertensivo sobre la función cognitiva. Un total de pacientes con edad comprendida entre 65 a 74 años y presión arterial sistólica (PAS) entre mmhg y presión arterial diastólica (PAD) menor de 115 mmhg fueron asignados aleatoriamente a recibir un diurético (hidroclorotiacida más amilorida), un betabloqueante (atenolol) o placebo. Del grupo global se escogió un subgrupo de pacientes a los que se les realizaron pruebas psicométricas de función cog Rev Neurol 2013; 56 (2):

3 Puede el tratamiento de la hipertensión arterial ayudar a prevenir la demencia? nitiva. Después de 54 meses no se observaron diferencias en la función cognitiva entre los grupos con tratamiento activo y el grupo placebo [11]. Sin embargo, el seguimiento de 387 pacientes sobrevivientes del MRC a un intervalo de 9 a 12 años reveló que un menor descenso de la PAS condujo a una peor evolución cognitiva, incluso ajustando por factores como historia familiar de demencia, función cognitiva al inicio del estudio, envejecimiento y toma de alcohol [12]. No obstante, en el MRC no se estudió la incidencia de la demencia. Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) El SHEP [13] fue un estudio doble ciego, aleatorizado, que incluyó pacientes (edad media: 72 años) afectos de hipertensión sistólica aislada, definida por PAS > 160 mmhg y PAD < 90 mmhg. De forma aleatoria, recibieron tratamiento activo (n = 2.365) o placebo (n = 2.371). El grupo de tratamiento recibió inicialmente clortalidona, a la que se añadió atenolol (o reserpina si existía contraindicación) en los casos en que no se alcanzó el objetivo terapéutico. El objetivo principal del estudio fue evaluar la incidencia de episodios cerebrovasculares mortales y no mortales. Tras un seguimiento medio de 4,5 años, la presión arterial media fue de 155/72 mmhg en el grupo placebo y de 143/68 mmhg en el grupo de tratamiento. Las tasas de la demencia en el grupo de tratamiento activo y el grupo control fueron de 3,6 y 4,2 casos por pacientes-año, con una reducción del riesgo relativo (RRR) del 14% (intervalo de confianza al 95%, IC 95% = 26 a 54%), respectivamente, que no fue significativa. Un análisis posterior señaló que los pacientes cuyas evaluaciones cognitivas se perdieron durante el estudio eran más propensos a tener mayor edad, menor nivel educativo, no ser blancos, asignados al azar con más frecuencia al grupo placebo y tener una mayor incidencia de eventos cardiovasculares no fatales antes de cada visita de seguimiento. La interpretación es que el desgaste selectivo podría haber sesgado los resultados hacia la hipótesis nula, condicionando así la falta de diferencias entre los grupos [14]. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) En el estudio Syst-Eur [15] se incluyeron pacientes mayores de 60 años diagnosticados de hipertensión sistólica aislada. Los pacientes fueron aleatorizados a tratamiento con nitrendipino (n = 2.398), con la posibilidad de asociar enalapril e hidroclorotiacida, o a placebo (n = 2.297) en diseño doble ciego. Tras un seguimiento promedio de dos años, las cifras de PAS/PAD en el grupo tratado se habían reducido respecto a los valores iniciales en 23 y 7 mmhg respectivamente, y en 13 y 2 mmhg en el grupo placebo. El ensayo tuvo que ser suspendido antes de tiempo, ya que el tratamiento activo resultó en una disminución del 42% en el objetivo primario de accidente cerebrovascular fatal y no fatal. Para valorar la cognición, se realizó un subestudio [16] en el que sólo se incluyeron de los sujetos asignados al azar. Los criterios de inclusión fueron no tener demencia y tener, por lo menos, 60 años. La edad media de la población incluida fue de 70 años. La evaluación cognitiva se realizó con el (MMSE). El período de seguimiento, que inicialmente había sido de dos años, se amplió hasta 3,9 años de promedio. En este segundo período, el índice de demencia se duplicó de 32 a 64 casos. Las tasas de demencia en los pacientes en los grupos de tratamiento y control fueron de 3,3 y 7,4 casos por cada pacientes-año, respectivamente, con una RRR del 55%; (IC 95% = 24-73%), que era significativo [16]. Curiosamente, mientras que la incidencia total de la demencia fue de 64 casos, 41 de ellos fueron casos de enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, Syst-Eur fue el primer estudio en sugerir que el uso de un antagonista del calcio puede proteger contra la demencia, especialmente frente a la enfermedad de Alzheimer, en ancianos con hipertensión sistólica aislada. Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study (PROGRESS) En el PROGRESS [17,18] se incluyeron personas de 10 países que habían sufrido un ictus o accidentes isquémicos transitorios en los últimos cinco años, ya fueran normotensos o hipertensos. A los participantes se les asignó de forma aleatoria un tratamiento activo o placebo. El tratamiento activo comprendía perindopril 4 mg para todos los participantes, con la adición o no de indapamida 2,5 mg. La edad media fue de 64 años y el período medio de seguimiento de 3,9 años. El objetivo primario fue medir la asociación entre la reducción de la PA y la probabilidad de tener otro ictus. Dentro de los objetivos secundarios se incluyeron la demencia, la discapacidad y la presencia de nuevos eventos cardiovasculares. Durante el período de seguimiento, se valoró la aparición de demencia (diagnosticada según los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición) y Rev Neurol 2013; 56 (2):

4 L. Castilla-Guerra, et al de deterioro cognitivo grave (una caída de tres puntos o más del MMSE). La diferencia media en la presión arterial entre los dos grupos fue de 9/4 mmhg con perindopril y de 12/5 mmhg con la terapia combinada. Las tasas de pacientes con demencia en el tratamiento activo frente a los del grupo control fueron 6,3 y 7,1%, respectivamente, con una RRR del 12% (IC 95% = 8 a 28%), que no fue significativa. Sin embargo, las tasas de declive cognitivo fueron del 9,1 y el 11%, respectivamente (RRR = 19%; IC 95% = 4-32%), lo que sí fue significativo. En el análisis por subgrupos, el tratamiento combinado (RRR = 23%; IC 95% = 0-41%; p = 0,05), pero no la monoterapia (RRR = 8%; IC 95% = 48 a 21%; p = 0,6), redujo la incidencia de demencia. No hubo efecto aparente de tratamiento activo entre los participantes (16,4%) con evidencia de deterioro cognitivo al inicio del estudio (RRR = 5%; IC 95% = 42 a 22%; p =0,70), mientras que entre los pacientes sin deterioro (84,2%) el tratamiento activo protegía frente a la demencia posterior al ictus (RRR = 31%; IC 95% = 6-49%; p = 0,02) [18]. Entre las limitaciones más importantes que presenta el estudio se incluyen: la edad relativamente joven de los pacientes (media: 64,2 años) y los problemas de clasificación de los enfermos. La evaluación inicial del deterioro cognitivo y demencia se realizó mediante el MMSE, y en aquellos enfermos, en los tests patológicos (1.580 sujetos) se realizó una evaluación clínica (finalmente en sujetos; 98,2%). Además, de los 610 sujetos con deterioro cognitivo, 134 (21,9%) presentaron un ictus durante el seguimiento y fueron clasificados como deterioro cognitivo con ictus recurrente, dejando a los 476 sujetos restantes clasificados como otros deterioros cognitivos. Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) El SCOPE [19] incluyó a pacientes de edad comprendida entre 70 a 89 años (media de 76 años) e HTA moderada ( /90-99 mmhg). Todos los sujetos al inicio del estudio tenían un MMSE 24. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir el bloqueador de receptores de angiotensina II candesartán o placebo. Además, y según el criterio del investigador, los pacientes podían recibir otros tratamientos antihipertensivos según las necesidades del enfermo, lo que provocó que el 49% de los sujetos del grupo de candesartán y el 66% del grupo control estuvieran con otros tratamientos antihipertensivos. El objetivo primario fue evaluar la aparición de eventos cardiovasculares mayores (infarto agudo de miocardio e ictus), siendo la valoración de la función cognitiva un objetivo secundario. Tras un seguimiento medio de 3,7 años, la diferencia media en la presión arterial entre el grupo de tratamiento y el grupo control fue de 3,2/1,6 mmhg. Las tasas de demencia para el grupo de tratamiento y el grupo control fueron de 6,3 y 6,8 casos por pacientes-año, respectivamente, lo cual no fue significativo. En un análisis post hoc [20], de los pacientes con deterioro cognitivo leve al inicio del estudio (MMSE: 24-28), los pacientes incluidos en el grupo de candesartán experimentaron menos deterioro que los del grupo control (diferencia del MMSE entre grupos: 0,49; IC 95% = 0,02-0,97; p = 0,04). Además, en un análisis posterior de subgrupos del SCOPE, utilizando métodos de prueba más sensibles que el MMSE, la Cognitive Drug Research Computerized Assessment Battery, el Trail Making Test y el test de fluencia verbal, el candesartán demostró un efecto positivo leve-moderado sobre el deterioro de algunos dominios cognitivos, en particular de la atención y la memoria episódica [21]. Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) El HYVET [22] fue específicamente diseñado para evaluar los riesgos y beneficios del tratamiento antihipertensivo en pacientes mayores de 80 años. El objetivo primario fue la aparición de ictus fatal y no fatal. Como objetivo secundario se incluyó una evaluación de la función cognitiva, que se desarrolló en un subestudio, conocido como Hypertension in the Very Elderly Trial-Cognitive Function Assess ment (HYVET-COG) [23]. En el estudio HYVET se asignaron al azar pacientes con hipertensión sistólica mantenida de 160 mmhg o superior, de 80 años de edad o mayores (media: 83,6 años), a terapia con el diurético indapamida de liberación sostenida o placebo. Al tratamiento se añadía perindopril o placebo en caso de no lograrse el objetivo de presión arterial, fijado en 150/80 mmhg. En el grupo tratado con antihipertensivo, se consiguió una PA 15/5,9 mmhg más baja que en el grupo placebo. Los participantes no tenían diagnóstico clínico de demencia al inicio del estudio y la función cognitiva se evaluó al inicio del estudio y anualmente con el MMSE. Los posibles casos de demencia incidente (una caída en la puntuación de MMSE < 24 puntos o un descenso de tres puntos en un año) fueron evaluados por criterios estándar de diagnóstico y examinados por expertos. El estudio fue detenido el año 2007, en el segundo análisis in Rev Neurol 2013; 56 (2):

5 Puede el tratamiento de la hipertensión arterial ayudar a prevenir la demencia? termedio, después de que el tratamiento resultara en una clara reducción de los ictus y la mortalidad total. En el HYVET-COG [23] se incluyeron participantes del HYVET que tenían al menos un seguimiento de evaluación (media: 2,2 años), de los que participantes fueron asignados aleatoriamente en el grupo de tratamiento y en el grupo placebo. Hubo 263 casos de demencia incidente. Los casos de demencia incidente fueron 38 por cada pacientes-año en el grupo placebo y 33 por cada pacientes-año en el grupo de tratamiento. No hubo diferencias significativas entre los grupos tratamiento y placebo (hazard ratio, HR = 0,86; IC 95% = 0,67-1,09). Una de las principales limitaciones del ensayo cognitivo HYVET es que el ensayo se detuvo prematuramente en el momento del segundo análisis intermedio, debido a una reducción significativa en el ictus y la mortalidad en el grupo tratado, por tanto, con un seguimiento relativamente corto de la función cognitiva. Otra limitación importante es que la población seleccionada fue distinta de la población anciana habitual, ya que se incluyeron ancianos relativamente saludables, sin demencia y con el antecedente de enfermedad cardiovascular previa sólo en el 11,8% de los sujetos [22,23]. Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PROFESS) El estudio Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PROFESS) [24] incluyó pacientes que habían sufrido un ictus isquémico no cardioembólico en los 120 días previos. La edad media fue de 66 años, y fueron seguidos durante una media de 2,4 años. El estudio tenía como objetivo primario la prevención secundaria de ictus. Los pacientes fueron aleatorizados con un diseño factorial para recibir ácido acetilsalicílico (25 mg) más dipiridamol de acción prolongada (200 mg) dos veces al día o clopidogrel (75 mg) una vez al día. Los pacientes fueron aleatorizados de nuevo para recibir 80 mg al día de telmisartán o placebo. Como en otros estudios, los pacientes en el brazo del placebo podían utilizar otros tratamientos activos en función del control de la presión arterial obtenido. A pesar de una diferencia de la presión arterial media de 3,8/2,0 mmhg a favor del telmisartán, no se encontraron diferencias entre los grupos en el criterio de valoración principal de ictus recurrente, en el criterio de valoración secundario combinado de episodios cardiovasculares graves (muerte por causas cardiovasculares, ictus recurrente, infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca nueva o empeoramiento de la existente), ni en el de diabetes de comienzo reciente. Posteriormente, se publicó un subestudio sobre discapacidad y cognición [25]. Los criterios de valoración predefinidos para este subestudio fueron: discapacidad después de un ictus recurrente, evaluado con la escala de Rankin modificada y el índice de Barthel a los tres meses; y función cognitiva, evaluada con el MMSE a las cuatro semanas después de la aleatorización y en la penúltima visita. Se analizó cuántos pacientes tuvieron una disminución en la puntuación del MMSE de tres puntos o más, cuántos pacientes tenían deterioro cognitivo (MMSE < 24) al final del estudio, y cuántos pacientes desarrollaron la demencia durante el estudio, evaluado según la impresión clínica. Además, el PRO- FESS tenía un subestudio cognitivo que utilizó evaluaciones neuropsicológicas más sofisticadas en un subgrupo de pacientes, cuyos resultados aún no se han publicado. Los resultados revelaron que no hubo diferencias significativas en la proporción de pacientes con deterioro cognitivo o demencia entre los dos grupos. Los índices de deterioro cognitivo en la rama placebo frente a la rama tratamiento fueron iguales, del 11% (riesgo relativo, RR = 0,95; IC 95% = 0,87-1,05), sin diferencias estadísticamente significativas [25]. El estudio presentaba importantes limitaciones a la hora de evaluar la cognición: el perfil de los pacientes incluidos en el estudio, relativamente joven, de 66 años de media, y con un MMSE medio al inicio de 28 puntos (rango: 26-30); en relación con el tratamiento, hubo una frecuente suspensión de los fármacos entre los sujetos de estudio, y muchos de los pacientes experimentaron recurrencia del ictus, lo que supuso la suspensión del tratamiento antihipertensivo; también las diferencias de presión arterial entre grupos fueron escasas; el seguimiento medio fue, a su vez, relativamente corto, de 2,4 años; y, además, tuvo las limitaciones inherentes a los instrumentos empleados para el análisis del deterioro cognitivo (MMSE). Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) El ONTARGET [26] contó con pacientes mayores de 55 años con enfermedad coronaria o diabetes más algún factor de riesgo adicional. Los enfermos fueron aleatorizados a terapia con telmisartán, ramipril o la asociación de ambos. El objetivo primario fue una combinación de muerte cardiovascular, infarto, ictus u hospitalización por insuficiencia cardíaca. La edad media fue de 66 años, y el Rev Neurol 2013; 56 (2):

6 L. Castilla-Guerra, et al seguimiento medio de 55 meses. La reducción de los valores de presión arterial obtenidos en cada una de las ramas del estudio fue muy similar: ramipril, 6,0/ 4,6 mmhg; telmisartán, 6,9/ 5,2 mmhg; y tratamiento combinado, 8,4/ 6,0 mmhg para sistólica y diastólica, respectivamente. No se registraron diferencias estadísticamente significativas en el objetivo primario entre telmisartán y ramipril. Los objetivos secundarios incluyeron demencia/deterioro cognitivo, definido por los autores como tener un diagnóstico de demencia o disfunción cognitiva significativa o una puntuación 23 en el MMSE; y el declive cognitivo, definido como la pérdida de más de tres puntos en el MMSE desde la valoración inicial. Se detectó un deterioro cognitivo en 652 (8%) pacientes con ramipril, 584 (7%) (RR = 0,9; IC 95% = 0,8-1,01; p = 0,06) con telmisartán y 618 (8%) del grupo de tratamiento combinado (RR = 0,95; IC 95% = 0,85-1,07; p = 0,39), sin que hubiera diferencias significativas entre los grupos. En cuanto a las cifras correspondientes para el declive cognitivo, fueron (17%), (17%), y (17%), respectivamente (telmisartán en comparación con ramipril, odds ratio, OR = 0,97; IC 95% = 0,89-1,06; p = 0,53; combinación en comparación con ramipril, OR = 0,95; IC 95% = 0,88-1,04; p = 0,28), sin que se evidenciaran diferencias entre los diferentes tratamientos [27]. Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (TRANSCEND) En el TRANSCEND [28] se aleatorizaron pacientes mayores de 55 años intolerantes a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina a recibir telmisartán 80 mg/día (n = 2.954) o placebo (n = 2.972) durante una media de 56 meses. La diferencia de presión arterial fue 4,0/2,2 mmhg más baja con telmisartán frente a la del grupo placebo. El objetivo primario medido fue la variable combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus u hospitalización por insuficiencia cardíaca. Los objetivos secundarios en cognición fueron los mismos que para el ONTARGET. Se realizó un seguimiento medio de 56 meses. La edad media se situó en los 66 años de edad. Se observó deterioro cognitivo en 239 (9%) de los sujetos con telmisartán en comparación con 245 (9%) de los sujetos con placebo (OR = 0,97; IC 95% = 0,81-1,17; p = 0,76). Para los pacientes en los que se diagnosticó deterioro cognitivo, las cifras correspondientes fueron 454 (17%) y 412 (16%; OR = 1,1; IC 95% = 0,95-1,27; p = 0,22) [27]. Por tanto, tampoco se halló una diferencia significativa entre los pacientes tratados y no tratados en cuanto a la aparición de deterioro cognitivo y demencia. Los estudios ONTARGET y TRANSCEND presentaron limitaciones similares al PROFESS: el perfil de los pacientes incluidos en el estudio también fue de 66 años de media y con un MMSE medio al inicio elevado de 27,7 puntos; igualmente, las diferencias de presión arterial entre grupos fueron escasas; el seguimiento medio, aunque algo mayor que en el PROFESS, fue a su vez relativamente corto, de 3,7 años; y, además tuvo las mismas limitaciones ya conocidas por el uso del MMSE [27]. Metaanálisis sobre el tratamiento antihipertensivo y la función cognitiva Hasta la fecha, son numerosos los metaanálisis que se han publicado sobre el riesgo de demencia en los ensayos clínicos aleatorizados controlados con fármacos antihipertensivos (Tabla II). El primer metaanálisis que se publicó sobre ensayos clínicos aleatorizados controlados en prevención de demencia lo realizó el grupo de Feigi et al [29] sobre cuatro estudios: PROGRESS, SCOPE, SHEP y Syst-Eur. Aunque el metaanálisis demostró una reducción del 20% del riesgo de demencia en los pacientes tratados, los resultados no fueron estadísticamente significativos (p = 0,07). En relación con los dos metaanálisis que Cochrane tiene publicado hasta la actualidad sobre la disminución de la presión arterial en pacientes sin enfermedad cerebrovascular previa para la prevención del deterioro cognitivo y la demencia [30,31], el primero publicado en 2006 incluyendo a tres estudios y el último en 2009 sobre cuatro estudios, en ninguno se mostraron diferencias significativas en la aparición de demencia entre individuos tratados y no tratados con fármacos antihipertensivos, pese a la reducción significativa de la presión arterial en ambos metaanálisis (7,5/3,8 mmhg y 10,2/4,2 mmhg, respectivamente). En ambas publicaciones se comprobó una disminución del riesgo relativo de demencia de un 11%, pero sin alcanzar significación estadística (p = 0,38 y p = 0,21, respectivamente) Los autores concluyen que no hay ninguna evidencia convincente en los ensayos identificados de que la disminución de presión arterial en los últimos años de vida prevenga el desarrollo de demencia o deterioro cognitivo en pacientes hipertensos sin enfermedad cerebrovascular previa manifiesta. El metaanálisis de Peters et al [23] es el único que confirma el efecto protector sobre la cognición 96 Rev Neurol 2013; 56 (2):

7 Puede el tratamiento de la hipertensión arterial ayudar a prevenir la demencia? Tabla II. Metaanálisis de los ensayos aleatorizados sobre tratamiento antihipertensivo en la prevención de la demencia. Año de publicación Estudios N.º de eventos/ n.º de pacientes Efecto en la cognición Feigin et al [29] 2005 PROGRESS, SCOPE, SHEP, Syst-Eur 883 / ,80 (IC 95% = 0,63-1,02); p = 0,07 Birns et al [37] 2006 PROGRESS, SCOPE, SHEP, Syst-Eur 642 / ,89 (IC 95% = 0,75-1,04); p = 0,15 Staessen et al [32] 2007 PROGRESS, SCOPE, SHEP, Syst-Eur 642 / ,89 (IC 95% = 0,75-1,04); p = 0,15 Peters et al [23] 2008 HYVET, PROGRESS, SHEP, Syst-Eur 786 / ,87 (IC 95% = 0,76-1); p = 0,045 McGuinness et al [30] 2008 SCOPE, SHEP, Syst-Eur 232 / ,89 (IC 95% = 0,69-1,16); p = 0,38 McGuinness et al [31] 2009 HYVET, SCOPE, SHEP, Syst-Eur 495 / ,89 (IC 95% = 0,74-1,07); p = 0,21 Staesen et al [33] 2011 Anderson et al [27] 2011 ADVANCE, TRANSCEND, PROFESS, HYVET, PROGRESS, SCOPE, SHEP, Syst-Eur ADVANCE, TRANSCEND, PROFESS, HYVET, PROGRESS, SCOPE, SHEP, Syst-Eur / ,95 (IC 95% = 0,82-1,03); p = 0, / ,97 (IC 95%= 0,92-1,01); p = 0,17 ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron-Controlled Evaluation; HYVET: Hypertension in the Very Elderly Trial; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; ONTARGET: Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial; PROFESS: Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes; PROGRESS: Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study; SCOPE: Study on Cognition and Prognosis in the Elderly; SHEP: Systolic Hypertension in the Elderly Program; Syst-Eur: Systolic Hypertension in Europe; TRANSCEND: Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease. de los fármacos antihipertensivos. El análisis se publica en Lancet Neurology junto con los resultados del HYVET-COG. Dado que en este ensayo no se demostraron diferencias significativas entre los grupos tratamiento y placebo (HR = 0,86; IC 95% = 0,67-1,09), sin embargo, cuando sus resultados se combinaron en el metaanálisis con otros ensayos clínicos aleatorizados controlados de tratamiento antihipertensivo con placebo (estudios PROGRESS, SHEP y Syst-Eur), los autores demostraron una reducción significativa del 13% en la incidencia de demencia entre los sujetos en tratamiento (RR = 0,87; IC 95% = 0,76-1; p = 0,045). También Staessen et al realizaron dos metaanálisis sobre tratamiento antihipertensivo y cognición [32,33], uno en 2007, que incluía los estudios SHEP, Syst-Eur, PROGRESS y SCOPE, y otro en 2011, donde incluyó, además de los anteriores, el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron-Controlled Evaluation (ADVANCE), HYVET- COG, PROFESS y TRANSCEND. El primer metaanálisis mostró en pacientes y 642 casos de demencia una disminución del riesgo de demencia de un 11% (OR = 0,89; IC 95% = 0,75-1,04), pero sin alcanzar significación estadística (p = 0,15). En el segundo metaanálisis, aunque el riesgo global bajaba un 5%, era de forma no significativa (p = 0,21), por lo que, pese a las reducciones conseguidas sobre la presión arterial y los eventos cardiovasculares y cerebrovasculares, tampoco se demostraba una evidente reducción del riesgo de demencia. Por otra parte, en el análisis multivariante se vio que cada aumento de 10 mmhg en la PAS se asoció con un riesgo aumentado de un 3% de deterioro cognitivo (OR = 1,03; IC 95% = 1-1,07). Por qué los estudios de intervención no han demostrado claramente la efectividad del tratamiento antihipertensivo en la prevención del deterioro cognitivo? Fundamentalmente, por problemas metodológicos. Hay que partir de que todos los estudios estaban diseñados para valorar eventos cardiovasculares y que ninguno tenía como objetivo primario el estudio del declive cognitivo o la aparición de deterioro cognitivo o demencia, por lo que el diseño estadístico (cálculo del tamaño muestral, duración del estudio, etc.), generalmente, no tenía la potencia estadística suficiente para conseguir una valoración adecuada de los cambios cognitivos. Así, por ejemplo, el nú- Rev Neurol 2013; 56 (2):

8 L. Castilla-Guerra, et al mero de pacientes con demencia en el grupo control tras más de cuatro años en el estudio SHEP fue de 44 casos sobre enfermos (1,8%), o de 21 casos sobre (1,7%) en el Syst-Eur [14,16]. Además, hay que tener en cuenta los métodos y criterios utilizados para valorar el deterioro cognitivo y la demencia. Por motivos prácticos, dado que eran muestras muy amplias, en la mayoría de los estudios se utilizó como test de valoración el MMSE, que, aunque tiene una relativamente fácil aplicación, presenta múltiples limitaciones por todos conocidas: no es sensible a la etapa inicial del deterioro cognitivo, en particular para la disfunción ejecutiva del lóbulo frontal, que es a menudo una característica temprana de la enfermedad vascular, y se afecta por diversas variables de confusión, como el nivel educativo, la discapacidad física y el método de administración, entre otras [34,35]. En relación con los criterios de demencia, en el Syst-Eur e HYVET [16,23] se utilizaron estudios de imágenes cerebrales para confirmar el diagnóstico de demencia y diferenciar la demencia vascular de la enfermedad de Alzheimer o de las formas mixtas; mientras que en los estudios ONTARGET y TRANSCEND, el diagnóstico clínico de la demencia podía hacerse por cualquier investigador y no se utilizó la neuroimagen [27]. Por otra parte, la población seleccionada para los estudios es muy heterogénea, y con frecuencia dista de ser una población con especial predisposición para la demencia. Así, la edad media en muchos de los estudios es, en general, una década menor a la correspondiente a la aparición de demencia: 64 años en el PROGRESS y 66 en los pacientes de los estudios ONTARGET y TRANSCEND [18,27]. Además, los pacientes suelen ser voluntarios sanos, habitualmente pacientes sin deterioro cognitivo (MMSE 24) y con un MMSE basal medio elevado, por ejemplo, de 28,5 en el Syst-Eur y SCOPE, y de 27,7 en el ONTARGET y TRANSCEND [16,21,27]. También hay que tener en cuenta que el tiempo de seguimiento medio para la aparición de deterioro cognitivo es, con frecuencia, insuficiente, de dos años en el Syst-Eur y de 2,2 años en el HYVET, y siempre menos de cinco años, cuando en los estudios prospectivos observacionales sobre el control de hipertensión y aparición de demencia el tiempo medio de seguimiento es de 5 a 15 años [16,23,36]. Es importante señalar que, en la mayoría de los casos, el estudio no comparó el tratamiento antihipertensivo realmente frente a placebo, sino que se hizo una comparación entre el fármaco de estudio y un régimen antihipertensivo habitual, ya que muchos de los sujetos del grupo control recibieron tratamiento antihipertensivo porque su presión arterial superaba los valores preestablecidos. Eso se traduce en que las diferencias de presión arterial entre los grupos cada vez sean menores. Así, en los estudios SHEP y Syst-Eur, las diferencias fueron de 12 y 10 mmhg, respectivamente, mientras que en el PRO- FESS y el TRANSCEND fueron de 3,8 y 4 mmhg, respectivamente [14,16,25,28], con lo que el efecto del fármaco antihipertensivo en la cognición, que depende fundamentalmente de la bajada de presión arterial, quedaría amortiguado. Otras limitaciones serían la utilización de diversos regímenes antihipertensivos, la inclusión de población con y sin enfermedad cerebrovascular previa, el uso de medidas puntuales de presión arterial frente al grado de control de la HTA o la distinción entre subtipos etiológicos (degenerativa, vascular y mixta), entre otras. Conclusiones Basándose en los diferentes ensayos y metaanálisis, el tratamiento antihipertensivo podría reducir el riesgo de demencia un 3-20%, aunque sin una clara significación estadística. En esa misma línea, un reciente documento de consenso de la American Heart Association-American Stroke Association sobre la contribución de los factores vasculares a la aparición de deterioro cognitivo y demencia [37] concluye, en relación con el tratamiento de la HTA: Hay pruebas razonables de que disminuir la presión arterial en sujetos de mediana edad y ancianos jóvenes puede ser útil para la prevención de la aparición posterior de demencia (clase IIa, nivel de evidencia B). No obstante, la utilidad de disminuir la presión arterial en personas mayores de 80 años para la prevención de la demencia no está bien establecida (clase IIb, nivel de evidencia B). Aunque en algunos estudios parece que determinados fármacos son más eficaces en la prevención del deterioro cognitivo, ello es un tema de debate en la actualidad. Por otro lado, existen numerosas limitaciones metodológicas que justifican en gran parte la falta de resultados concluyentes en los diferentes estudios de intervención y que permitan inferir que el tratamiento de la HTA reduce de forma evidente el deterioro cognitivo o la aparición de demencia. Finalmente, se necesita claramente la realización de nuevos estudios en hipertensión cuyo objetivo primario sea la aparición de deterioro cognitivo o demencia; sin embargo, posiblemente hoy en día ésa 98 Rev Neurol 2013; 56 (2):

9 Puede el tratamiento de la hipertensión arterial ayudar a prevenir la demencia? sea una tarea realmente difícil, en particular por el hecho de que no es ético ni razonable no tratar la HTA a los sujetos incluidos en un estudio o mantener a largo plazo un ensayo con diferencias claras en morbimortalidad cardiovascular entre grupos. Bibliografía 1. Ferri CP, Prince M, Brayne C, Brodaty H, Fratiglioni L, Ganguli M, et al, for Alzheimer s Disease International. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005; 366: Alzheimer s Association Alzheimer s disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2012; 8: Dickstein DL, Walsh J, Brautigam H, Stockton SD Jr, Gandy S, Hof PR. Role of vascular risk factors and vascular dysfunction in Alzheimer s disease. Mt Sinai J Med. 2010; 77: Igase M, Kohara K, Miki T. The Association between hypertension and dementia in the elderly. Int J Hypertens 2012; 2012: Staessen JA, Richart T, Birkenhäger WH. 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10 L. Castilla-Guerra, et al 34. Adelman AM, Daly MP. Initial evaluation of the patient with suspected dementia. Am Fam Physician 2005; 71: Kasten M, Bruggemann N, Schmidt A, Klein C. Validity of the MoCA and MMSE in the detection of MCI and dementia in Parkinson disease. Neurology 2010; 75: Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, Decarli C, Greenberg SM, Ladecola C, et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/ American stroke association. Stroke 2011; 42: Birns J, Morris R, Donaldson N, Kalra L. The effects of blood pressure reduction on cognitive function: a review of effects based on pooled data from clinical trials. J Hypertens 2006; 24: Can the treatment of arterial hypertension help to prevent dementia? Summary. Arterial hypertension (AHT) and cognitive problems, especially dementia, are very prevalent among the elderly. AHT is a direct risk factor for vascular dementia and recent studies have shown that it also has repercussions on the prevalence of Alzheimer s disease. Thus, given the fact that there is currently no effective treatment, the prevention of dementia with the aim of delaying or even preventing its appearance is a priority. Moreover, it leads us to pose the question as to whether treating AHT can help prevent dementia. To answer this question, we present a review of the main studies involving interventions with antihypertensive drugs in the prevention of dementia that have been published to date. These trials and meta-analyses suggest that antihypertensive treatment could reduce the risk of dementia by 3-20%, although with no clear statistical significance. However, there are a number of methodological limitations that largely account for the lack of conclusive results in the different intervention studies and which make it possible to deduce that the treatment of AHT does clearly reduce the appearance of dementia. Therefore, clearly further studies on hypertension need to be conducted with the primary aim of appraising the appearance of cognitive impairment or dementia. Key words. Arterial hypertension. Cognitive impairment. Dementia. Meta-analysis. Prevention. Treatment Rev Neurol 2013; 56 (2):