11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : C08G 63/08

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : C08G 63/08 A61L 17/00 A61B 17/06 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Procedimiento para revestir suturas absorbibles. k Prioridad: US k 73 Titular/es: Ethicon Inc. U.S. Route 22 Somerville New Jersey 08876, US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Bezwada, Rao S.; Hunter, Alastair W. y Shalaby, Shalaby W. k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Carpintero López, Francisco Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Esta invención se refiere a un procedimiento que utiliza copolímeros de ɛ-caprolactona y glicoluro como revestimientos para suturas quirúrgicas absorbibles multifilamentosas Las suturas quirúrgicas multifilamentosas tales como Vicryl R, poli(lacturo-co-glicoluro), típicamente requieren un revestimiento superficial para mejorar las características de flexibilidad y anudamiento de la sutura. Un polímero de revestimiento que se ha desarrollado recientemente y que muestra una promesa significativa como revestimiento de suturas deriva de una solución de polímeros de ɛ-caprolactona en un disolvente orgánico apropiado. La solución de revestimiento se aplica típicamente a la superficie de la sutura usando técnicas convencionales y, a continuación, se retira el disolvente. La policaprolactona es un polímero biocompatible con un punto de fusión relativamente bajo, una propiedad que es esencial para unas buenas características de revestimiento. Además, las suturas revestidas con policaprolactona presentan unas características de flexibilidad y manipulación mejoradas. Desafortunadamente, el homopolímero de policaprolactona es esencialmente no absorbible porque retiene algo de su masa e integridad mecánica en vivo, durante periodos de hasta un año, que es tiempo demasiado largo para numerosas aplicaciones quirúrgicas. En un intento para mejorar la capacidad de bioabsorción y otras propiedades de un polímero de policaprolactona de revestimiento, la composición del polímero se ha modificado incorporando monómeros copolimerizables o agentes lubricantes en ella, Por ejemplo, el documento US-A describe un copolímero de revestimiento de suturas con, al menos, el 90% de ɛ-caprolactona y un monómero biodegradable y, opcionalmente, un agente lubricante. Los ejemplos de monómeros para los polímeros biodegradables descritos incluyen ácido glicólico y glicoluro, así como otros monómeros bien conocidos que se usan típicamente para preparar fibras de polímeros o revestimientos para suturas multifilamentosas. El documento US-A describe un revestimiento bioabsorbible de un copolímero con al menos, el 0% de ɛ-caprolactona y glicoluro. Se informa que las suturas revestidas con dichos copolímeros son menos rígidas que las suturas revestidas con otros materiales, y también se informa que las propiedades físicas de la sutura revestida son aceptables. Desafortunadamente, aún se mantiene el problema de una capacidad de bioabsorción adecuada de los homopolímeros y copolímeros de ɛ-caprolactona para aplicaciones de revestimientos de suturas. Una de las dificultades con las que se ha encontrado el químico especialista en polímeros para solucionar este problema radica en el desarrollo de un polímero de ɛ-caprolactona de absorción más rápida sin sacrificar las propiedades físicas de las suturas multifilamentosas revestidas con dicho polímero. En vista de las deficiencias de los revestimientos de caprolactona de la técnica conocida, lo más deseable sería conseguir este objetivo. La invención se refiere a un procedimiento para revestir una sutura quirúrgica con un copolímero que contiene una cantidad predominante de ɛ-caprolactona, y el resto de glicoluro, preparado en presencia de ácido glicólico. El copolímero se caracteriza por la presencia de una concentración de ácido glicólico durante la preparación, de forma que la viscosidad intrínseca del copolímero en alcohol hexafluoroisopropílico (HFIP) esté comprendida entre 0,1 y 0, decilitros por gramo (dl/g) a 2 C. Sorprendentemente, el uso del ácido glicólico como comonómero en los copolímeros usados en esta invención aumenta la velocidad de absorción de los copolímeros con respecto a la velocidad de absorción de los copolímeros de ɛ-caprolactona y glicoluro de la técnica anterior. Se consigue este aumento de la velocidad de absorción a la vez que se mantienen las propiedades físicas de las suturas revestidas con dichos copolímeros, por ejemplo, el pliegue de los tejidos, que mide el grado de traumatismo asociado con el paso de la sutura revestida a través del tejido, las características de inmovilización de los puntos y las propiedades de tracción. El procedimiento de esta invención puede usarse para el revestimiento de suturas quirúrgicas multifilamentosas bioabsorbibles. Una cantidad predominante de ɛ-caprolactona se refiere a una cantidad de ɛ-caprolactona mayor del 0 por ciento en moles de la composición de comonómeros de la que deriva el copolímero usado en esta invención. La ɛ-caprolactona es el componente predominante del copolímero a causa de su baja temperatura de fusión y de su capacidad para mejorar las propiedades físicas de suturas multifilamentosas revestidas. Preferiblemente, la cantidad de ɛ-caprolactona usada varía del 80 al 9, más preferiblemente del 90 al 9 por ciento en moles. El resto de los comonómeros del copolímero usado en esta invención son glicoluro y ácido glicólico. 2

3 La cantidad de ácido glicólico en la composición de comonómeros de la que deriva el copolímero es una cantidad tal que la viscosidad intrínseca de copolímero en una solución de 0,1 g/dl de HFIP a 2 Cesté comprendida entre 0,1 y 0, dl/g. Preferiblemente, la viscosidad intrínseca del copolímero está comprendida entre 0, y 0,0 dl/g. El ácido glicólico puede usarse en parte para controlar el peso molecular del copolímero y, por lo tanto, su viscosidad intrínseca y, junto con el comonómero de glicoluro, puede usarse para disminuir la temperatura de fusión del copolímero con respecto a la del homopolímero de policaprolactona. Ventajosamente, la temperatura de fusión cristalina del copolímero está comprendida entre y C, preferiblemente entre 3 y 0 C. La frecuencia de enlaces lábiles hidrolíticamente asociada con el uso del ácido glicólico junto con las cadenas del copolímero también es responsable de la mejora del perfil de absorción del revestimiento. El ajuste de la viscosidad intrínseca del copolímero variando la concentración de ácido glicólico es importante para conseguir un revestimiento de copolímero que no solo formará una película sobre la superficie externa de la sutura sino que también penetrará y se distribuirá uniformemente en los intersticios de las fibras multifilamentosas. Esta penetración y la posterior absorción del polímero de revestimiento sobre las fibras individuales del multifilamento, aumenta la flexibilidad de la sutura y mejora sus características de anudamiento, específicamente la facilidad con la que un punto puede deslizarse por la longitud de la sutura durante un procedimiento operativo. De la misma forma, el control de la temperatura de fusión cristalina, que en un grado significativo se controla por la viscosidad intrínseca, variando las proporciones relativas de glicoluro y ácido glicólico, es importante para conseguir mejoras similares en las propiedades de las suturas revestidas. Ventajosamente, la cantidad de ácido glicólico en la composición de comonómeros de la que deriva el copolímero para conseguir una viscosidad intrínseca aceptable y para aumentar la velocidad de absorción con respecto a los copolímeros de ɛ-caprolactona y glicoluro de la técnica anterior, varía del 1 al 1, preferiblemente del 2 al por ciento en moles. El comonómero de glicoluro no sólo disminuye la temperatura de fusión del copolímero, sino que también, en un grado menor con respecto al ácido glicólico, aumenta la velocidad de absorción y está presente, preferiblemente, en la composición de comonómeros en una concentración que varía del al, más preferiblemente, del al por ciento en moles. La relación molar entre glicoluro y ácido glicólico para conseguir las propiedades de revestimiento deseadas varía, ventajosamente de :80 a 9:, preferiblemente, de 70: a 90:. Los copolímeros usados en esta invención pueden prepararse mediante polimerización en presencia de un catalizador organometálico de las cantidades deseadas de ɛ-caprolactona, glicoluro y ácido glicólico a una temperatura elevada, por ejemplo, de 1 a 190 C, durante un tiempo suficiente para conseguir la viscosidad intrínseca deseada. El catalizador organometálico es, preferiblemente, un catalizador basado en estaño, preferiblemente octoato estañoso y está presente en la mezcla de reacción en una relaciónmolar entre monómero y catalizador comprendida entre.000 a y 1, preferiblemente, entre a.000 y 1. El disolvente orgánico para el revestimiento de polímero de esta invención es, ventajosamente, un disolvente que tiene un punto de ebullición normal no mayor de 1 C. Los ejemplos de los disolventes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a disolventes alifáticos clorados, tales como 1,1,2- tricloroetano, disolventes aromáticos tales como tolueno y cetonas alifáticas tales como acetona. El revestimiento puede prepararse fácilmente mediante la simple disolución del copolímero de esta invención en el disolvente orgánico apropiado. La concentración del copolímero en solución, deseablemente varía del 1 al, preferiblemente, del al 1 por ciento en peso. Generalmente, las concentraciones mayores del por ciento en peso de polímero proporcionan soluciones de revestimiento que son demasiado viscosas como para conseguir la penetración adecuada de la solución de revestimiento en los intersticios de las fibras, y las concentraciones inferiores al 1 por ciento en peso son inadecuadas para revestir de forma apropiada una sutura con una cantidad suficiente de copolímero, aunque puede ser posible, pero no conveniente, emplear dos o más etapas de revestimiento para conseguir una concentración de revestimiento suficiente sobre el copolímero. Una vez que se ha preparado la solución del copolímero, puede revestirse una sutura usando las técnicas de revestimiento convencionales, por ejemplo, mediante inmersión y pulverización. Después de aplicar el revestimiento, el disolvente puede eliminarse secando al aire, o mediante otros procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, eliminando el disolvente a una temperatura elevada bajo vacío. La sutura que se va a revestir puede ser una sutura monofilamentosa o multifilamentosa. Preferiblemente, se usa una sutura multifilamentosa en una forma trenzada, retorcida, cosida, anudada o cubierta. Preferiblemente la sutura es una sutura trenzada, multifilamentosa y absorbible. Las suturas absorbibles 3

4 preferidas son las preparadas a partir de un polímero de una lactona o a partir de un polímero de una o varias lactonas. Los ejemplos de las lactonas usadas más ampliamente para la preparación de suturas son lacturo, glicoluro y ɛ-caprolactona. La sutura más preferida es la sutura trenzada multifilamentosa de Vicryl R, poli(lacturo-co-glicoluro). Para numerosas aplicaciones quirúrgicas, la sutura se une a una o varias agujas. Los siguientes ejemplos ilustran la invención reivindicada. 1 Ejemplo 1 Copolímero de ɛ-caprolactona/glicoluro/ácido glicólico en una relación molar 0,90/0,0/0, Un matraz de fondo redondo, con una sola boca, de ml, secado a la llama, se carga con 2,73 g (0,9 moles) de ɛ-caprolactona,,80 g (0,0 moles) de glicoluro, 7,61 g (0, moles) de ácido glicólico y 0,121 mililitros de octoato estañoso (0,33 molar en tolueno). El matraz se ajusta a un agitador mecánico secado a la llama. el reactor se purga con nitrógeno tres veces antes de ponerlo en contacto con atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a 1 C y se mantiene a esta temperatura durante 24 horas. El copolímero se aísla, se caracteriza y se ensaya con respecto a la absorción. Los resultados se presentan en la Tabla 1. Ejemplo 2 Copolímero de ɛ-caprolactona/glicoluro/ácido glicólico en una relación de 0,90/0,08/0,04 en moles 2 Se repite el procedimiento del Ejemplo 1, con la excepción de que el matraz de reacción se carga con 9,29 g (0,08 moles) de glicoluro y 3,04 g (0,04 moles) de ácido glicólico. Ejemplo comparativo 1 3 Copolímero de ɛ-caprolactona/glicoluro en una relación molar 90/ (relación de 90/ en moles) Un matraz de fondo redondo, con una sola boca, de ml, secado a la llama, se carga con 90 g (0,789 moles) de ɛ-caprolactona, g (0,0862 moles) de glicoluro, 7,96 ml ( milimoles/mol de monómero total) de 1-dodecanol destilado y 0,121 mililitros de octoato estañoso (solución 0,33 molar en tolueno). El matraz de reacción se purga con nitrógeno tres veces antes de ponerlo en contacto con atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a 180 C y se mantiene a esta temperatura durante 4, horas. El copolímero se aísla, se caracteriza y se ensaya con respecto a la absorción. Los resultados se presentan en la Tabla 1. Tabla 1 Caracterización y absorción de copolímeros de revestimiento 4 Ejemplo No. 1 2 Ejemplo Comparativo 1 0 Caracterización Composición de copolímero caprolactona/glicoluro/ga 1 90// en moles 90/8/4 en moles 90//0 en peso (90//0 en moles) Viscosidad Intrínseca del copolímero en HFIP, dl/g 0,19 0,31 0,28 Punto de Fusión C 42- C 3-4 C Absorción Hidrólisis In Vitro a 0 C (agua estéril) Porcentaje de copolímero no hidrolizado 3 a 2días 19,79 2,76 77,23 2días (repet) 1,82 3,23 81,80 4

5 1 Acido glicólico 2 Determinado por microscopía en estado caliente 1 3 Determinado midiendo la pérdida de peso del copolímero después del número indicado de días Los datos de la tabla 1 muestran un aumento significativo en la velocidad de hidrólisis de los copolímeros de esta invención cuando se compara con los copolímeros de ɛ-caprolactona y glicoluro de la técnica anterior. La velocidad de hidrólisis es una medida de la velocidad de absorción, ya que los copolímeros sintéticos se degradan mediante hidrólisis. Se prepara una solución de revestimiento del y el 1 por ciento de cada uno de los copolímeros de los Ejemplos 1 y 2 y del Ejemplo Comparativo 1, en tolueno. Se reviste una sutura multifilamentosa trenzada de Vicryl R, poli(lacturo-co-glicoluro),de tamaño 2/0 (norma USP), con cada solución de revestimiento usando un equipo de revestimiento de laboratorio convencional. Se evalúan las propiedades físicas de las suturas revestidas y los resultados se presentan en la tabla 2 como los Ejemplos 3, 4 y el Ejemplo Comparativo 2, que corresponden a los Ejemplos 1, 2 y al Ejemplo Comparativo 1, respectivamente. Tabla 2 Propiedades físicas de las suturas revestidas con copolímeros 2 Ejemplo No. 3 4 Ejemplo Comparativo 2 Sol al % Sol al 1% Sol al % Sol al 1% Sol al % Sol al 1% Copolímero de caprolactona/ Copolímero de caprolactona/ Copolímero de caprolactona/ glicoluro/ga 1 glicoluro/ga 1 glicoluro/ga 1 90// en moles 90/8/4 en moles 90//0 en peso (90//0 en moles) VI 0,19 dl/g VI = 0,31 dl/g VI = 0,28 dl/g dia. µm Pliegue de tejidos 2, g 18,34 22,13 22,13 17,00 32,2 14,4 Inmovilización en Condiciones Húmedas 3, g 3,32 33,98 137,89 113,41 149,66 124, Porcentaje de Elongación 4 17, ,6 17,3 17,6 17,3 Tensión del Nudo en Seco 4, MPa Tensión del Nudo en Húmedo 4, MPa Resistencia a la Tracción en Seco 4, MPa Acido glicólico 2 El pliegue de tejidos es una medida de la suavidad relativa de la sutura cuando pasa a través del tejido, y se determina usando un aparato de Ensayo de Tracción Instron y un dispositivo de registro. 3 Inmovilización medida sobre un aparato de Ensayo de Tracción Instron de Table-Model como se describe en el documento US-A Propiedades de tracción y elongación determinadas generalmente de acuerdo con los procedimientos establecidos en el documento US-A Las propiedades de tracción en húmedo se midieron después

6 de sumergir la sutura revestida en agua a 2 C durante 24 horas. Los datos de la tabla 2 ilustran las propiedades físicas comparables conseguidas por las suturas revestidas con los copolímeros de esta invención con respecto a las propiedades físicas de las suturas revestidas con los copolímeros de ɛ-caprolactona y glicoluro de la técnica anterior. Pueden obtenerse resultados destacadamente similares variando la relación molar de cada uno de los componentes comonoméricos del copolímero. Puede prepararse una sutura revestida con propiedades adecuadas para utilizarse por el experto seleccionando una sutura multifilamentosa con el copolímero de revestimiento deseado

7 REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para revestir suturas absorbibles que comprende preparar un copolímero de una cantidad de ɛ-caprolactona mayor del 0 por ciento en moles de la composición comonomérica y el resto de glicoluro en presencia de ácido glicólico, en el que la concentración de ácido glicólico es tal que la viscosidad intrínseca del copolímero en HPIF a 2 Cestá comprendida entre 0,1 y 0, dl/g y aplicar una solución del copolímero en un disolvente orgánico en forma de revestimiento sobre una sutura quirúrgica. 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el copolímero contiene una cantidad de ɛ- caprolactona comprendida entre el 80 y el 9 por ciento en moles. 3. El procedimiento de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que la viscosidad intrínseca del copolímero a 2 Cestá comprendida entre 0, y 0,0 dl/g El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la temperatura de fusión del copolímero está comprendida entre 3 y 0 C.. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la cantidad de ácido glicólico presente durante la preparación del copolímero está comprendida entre el 1 y el 1 por ciento en moles. 6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el copolímero contiene una cantidad de glicoluro comprendida entre el 2 y el por ciento en moles El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sutura es una sutura absorbible monofilamentosa o multifilamentosa con o sin una aguja unida. 8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sutura es una sutura multifilamentosa trenzada de poli(lacturo-co-glicoluro) NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 7