UNIVERSIDAD CHILE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACÉUTICAS

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1 FACULTAD UNIVERSIDAD CHILE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACÉUTICAS Programa Capital Humano Avanzado Hora: Firma: 2 5 "CARACTERIZACIÓN DE los EFECTOS LOCALES Y SISTÉMICOS DE la SUPLEMENTACIÓN CON ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3 Y VITAMINAS ANTIOXIDANTES C Y E EN PACIENTES SOMETIDOS A CIRUGÍA CARDÍACA CON CIRCULACIÓN EXTRA CORPÓREA". Tesis entregada en la Universidad de Chile para optar al grado de DOCTOR EN FARMACOLOGÍA Por RODRIGO LUIS CASTillO PEÑALOZA Director de Tesis DR. RAMÓN RODRIGO SAUNAS Santiago, Chile 2011

2 FACULTAD UNIVERSIDAD CHILE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACÉUTICAS INFORME DE APROBACIÓN TESIS DOCTORADO Se informa a la Dirección de Postgrado de la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas de la Universidad de Chile que la Tesis de Doctorado presentada por el candidato: RODRIGO LUIS CASTILLO PEÑALOZA Ha sido aprobada por la Comisión Informante de Tesis como requisito para optar al grado de Doctor en Farmacología, en el examen de defensa de Tesis rendido el día - ~ ~~--~~--~~ Director de Tesis: Dr. Ramón Rodrigo Salinas Comisión Informante de Tesis: Guillermo Diaz-Araya (Presidente) Dr. Juan Carlos Prieto Dr. Miguel Concha Dr. Marco Arrese 2

3 AGRADECIMIENTOS Al profesor Dr. Ramón Rodrigo Salinas, por ser un gran guía en este camino que comencé desde el pre-grado, quien creo firmemente reforzó mi decisión de dedicarme a la ciencia y a la discusión científica. Siempre valoraré su esfuerzo, apoyo y paciencia. A la profesora Pilar Barja por fomentarme la inquietud por la docencia. Al personal técnico del Departamento Cardiovascular del Hospital Clínico de la Universidad de Chile y del Hospital San Juan de Dios. Al técnico de nuestro laboratorio Diego Soto Humeres, gran persona e incansable amigo desde el pre-grado. A mis compañeros de Laboratorio Rodrigo Carrasco, Felipe Pérez y Roberto Navarrete, por compartir mis inquietudes y locuras científicas. A Sandra Pino enfermera del Departamento de Cirugía Cardiovascular del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, por ayudarme con el reclutamiento de los pacientes. A Helen Venegas, Soledad Fuentes y Karla Ramos, enfermeras del Hospital San Juan de Dios, por ayudarme a que este estudio se pudiera extender a otro centro clínico. A los Cardiólogos Mauricio Cereceda y Rubén Aguayo por participar en el seguimiento de los pacientes y a los Cirujanos Jaime Zamorano, Rodrigo Castillo-Koch, Juan Espinoza, Juan Sanz, Eli Villalabeitia y Cristián Baeza, por facilitamos las muestras para este estudio.

4 Dedicada a toda mifamilia por su apoyo incondicional en todos estos aiíos, mi Padre, mi Hermana Camila y mis Tíos y principalmente a mi Madre, por inculcarme la importancia de la Fe en Diós. Al Dr. Ramón Rodrigo, un tutor excepcional y gran const;fero. A Carola, mi amor cito, por su compañía y paciencia. 3

5 FINANCIAMIENTO Esta tesis se realizó a través de una alianza estratégica entre el Programa de Farmacología Molecular & Clínica, ICBM de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, el Departamento Cardiovascular del Hospital Clínico de la Universidad de Chile y la Unidad de Cardiocirugía del Hospital San Juan de Dios. El desarrollo de esta tesis se financió por los siguientes proyectos: «~ Proyecto FONDECYT : "Prevención de la Fibrilación Auricular Postoperatoria: Caracterización fisiopatológica de una Intervención Farmacológica basada en un nuevo modelo de pre-acondicionamiento no hipóxico." Beca Apoyo Tesis Doctoral2008, CONICYT no

6 Publicaciones ( ): Rodrigo R, Castillo R, Cereceda M, Asenjo R, Zamorano J, Araya J. Nonhypoxic preconditioning of myocardium against postoperative atrial fibrillation: mechanism based on enhancement of the antioxidant defense system. Med Hypotheses 2007;69: Rodrigo R, Cereceda M, Castillo R, Asenjo R, Zamorano J, Araya J, Castillo Koch R, Espinoza J, Larraín E. Prevention of atrial fibrillation following cardiac surgery: basis for a novel therapeutic strategy based on non-hypoxic myocardial preconditioning. Pharmacol Ther 2008;118: Castillo R, Rodrigo R, Pizarro R, Escobar M, Cereceda M, Asenjo R, Larraín E, Castillo-Koch R, Espinoza J, Sánchez G, Donoso P, Araya J. Nueva estrategia de preacondicionamiento no hipóxico que atenúa el efecto de la isquemia-reperfusión en pacientes sometidos a cirugía cardíaca con circulación extracorpórea. Rev Chil Cardiol 2009; 28: Rodrigo R, Vínay J, Castillo R, Cereceda M, Asenjo R, Zamorano J, Araya J, Castillo-Koch R, Espinoza J, Larraín E. Use of vítamins C and E as a prophylactic therapy to prevent postoperative atrial fibrillation. lnt J Cardiol 2010;138: Castillo R, Rodrigo R, Pérez F, Cereceda M, Asenjo R, Zamorano J, Navarrete R, Villalabeitia E, Sanz J, Baeza C, Aguayo R. Antioxidant therapy reduces oxidative and inflammatory tissue damage in patients subjected to cardiac surgery with extracorporeal circulation. Basic Clin Pharmacol [DOI /j x] 5

7 Presentaciones en Congresos ( ). Castillo R, Rodrigo R, Cereceda M, Asenjo R, Zamorano J, Araya J. Preacondicionamiento no hipóxico del miocardio contra la fibrilación auricular postoperatoria basado en un reforzamiento del sistema de defensa antioxidante. XXIX Congreso Anual de la Sociedad de Farmacología de Chile.!quique Castillo R, Pizarro R, Cereceda M, Rodrigo R, Asenjo R, Zamorano J, Araya J. Expresión de Nox-2/Nox-4 en tejido auricular de pacientes sometidos a cirugía cardíaca con circulación extracorpórea. XXX Congreso de fa Sociedad de Farmacología de Chile. Chile. Coquimbo Castillo R, Rodrigo R, Pizarro R, Cereceda M, Asenjo R, Zamorano J, Rodrigo Castillo Koch, Juan Espinoza, Julia Araya. Non hypoxic preconditioning in patients subjected to cardiac surgery with extracorporeal circulation. XVII Meeting ISHR Latín American Section to be hefd with the XXVII National Congress of Cardiology (FAC) May 23-25, 2009 Buenos Aires, Argentina. Castillo R, Rodrigo R, Pizarro R, Cereceda M, Asenjo M, Zamorano J, Araya J, Castillo-Koch R, Espinoza J, Lagazzi L. The development of postoperative atrial fibriflation in patients undergoing on-pump cardiac surgery is associated with atrial oxidative injury. Free Radicals and Antioxidants in Chile. VI Meeting of SFRBM South American Group Santiago, Septiembre, Castillo, R, Rodrigo, R, Pizarro, R, Cereceda, M, Asenjo, R, Zamorano, J, Araya, J, Castillo-Koch, R.2, Espinoza J, L. Lagazzi, Pérez F, Navarrete R, Jimenez C. La suplementación con ácidos grasos omega 3 disminuye la ocurrencia de fibrilación auricular post-operatoria mediante la atenuación del daño oxidativo en tejido auricular de pacientes sometidos a cirugía cardíaca con circulación extracorpórea. XXXI Congreso de la Sociedad de Farmacología de Chile. Concepción, Castillo R, Rodrigo R, Pérez F, Cereceda M, Asenjo R, Zamorano J, Castillo-Koch R, Lagazzi L, Espinoza J, Baeza C, Sanz J, Villalabeitia E, Aguayo R. Prevención de la fibrilación auricular postoperatoria basada en la suplementación con ácidos grasos omega 3 y vitaminas antioxidantes: estudio clínico, randomizado, doble ciego y placebo controlado. XL VIl Congreso Chileno de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. 5 Diciembre 201 O. Castillo R, Rodrigo R, Pérez F, Cereceda M, Asenjo R, Zamorano J, Navarrete R, Villalabeitia E, Sanz J, Baeza C, Aguayo R. Terapia antioxidante reduciría el daño oxidativo tisular en pacientes sometidos a cirugía cardíaca. l Simposio Radicales Libres y Antioxidantes. 3 de diciembre de 201 O. Empresa Portuaria Valparaíso 6

8 ÍNDICE PÁGINA ÍNDICE DE FIGURAS ÍNDICE DE TABLAS ÍNDICE DE ANEXOS ABREVIA TU RAS RESUMEN ABSTRACT FORMULACIÓN GENERAL Introducción Definición y conceptos generales Fibrilación auricular postoperatoria (FAPO) Factores de riesgo Preoperatorios lntraoperatorios Postoperatorios Mecanismos de producción de fibrilación auricular postoperatoria (FAPO) Reentrada Microentrada Remodelación eléctrica Remodelación estructural... Estrategias preventivas Estimulación por marca paso epicárdico Fármacos Antagonistas p adrenérgicos Amiodarona Nuevas terapias para la prevención de la FAPO lnhibidores de la HMG-CoA reductasa Agentes antiinflamatorios

9 3. Participación del estrés oxidativo en el mecanismo de producción de la FAPO Su peróxido Su peróxido y NADPH oxidasa Peroxinitrito lipoperoxidación F2-isoprostanos Sistema de defensa antioxidante Sistema enzimático Sistema no enzimático Contribución del proceso inflamatorio en la FAPO Proteína e-reactiva (PCR) Recuento de leucocitos Fibrinógeno Relación del proceso inflamatorio con el estrés oxidativo Daño estructural del parénquima miocárdico asociado a la FA Modificaciones covalentes de proteínas miocárdicas Upoperoxidación de los fosfolípidos de membrana Remodeiación del tejido auricular por especies reactivas del oxígeno (ERO) Factores promotores de la FA Factores promotores de FA y EO Vías de señalización celular inducidas por las ERO en la patogenia de la FAPO Papel de los factores transcrípcionales en la FAPO Factor nuclear kappas Nuevos conceptos sobre el preacondicionamiento miocárdico Preacondicionamiento inducido por isquemia-reperfusión Nueva estrategia de preacondicionamiento

10 7.2.1 Papel protector de los antioxidantes no enzimáticos Papel de los ácidos grasos omega Recientes hallazgos epidemiológicos Hipótesis del trabajo Objetivo general Diseño del estudio Metodología Obtención de las muestras Variables de observación (end points) Primarias: detección de la FAPO Variables de observación secundarias Parámetros de estrés oxidativo Parámetros de inflamación Activación del NF-KB Detección de las subunidades de la NADPH oxidasa y residuos de nitrotirosina en tejido auricular lnmunolocalización de las subunidades de la NADPH oxidasa Análsis estadístico Cálculo del tamaño muestra! Resultados del estudio Carácterísticas clínicas de los pacientes Variable de observación primaria Variables de observación secundaria Parámetros relacionados con la ocurrencia de en los pacientes sometidos a cirugía cardiaca Parámetros relacionados con la ocurrencia de inflamación

11 Detección de las subunidades de la NADPH en el tejido auricular Nitrotirosina en el tejido auricular Activación del NF-KB en el tejido auricular Eventos adversos Discusión de los resultados Conclusiones Referencias

12 ÍNDICE DE FIGURAS PÁGINA Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 4 Figura 5 Figura 6 Figura 7 Figura 8 Figura 9 Figura 10 Figura 11 Figura 12 Figura 13 Figura 14 Figura 15 Figura 16 Figura 17 Figura

13 Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 ÍNDICE DE TABLAS PÁGINA

14 ANEXO 1 ANEXO 2 ÍNDICE DE ANEXOS... " " ",.., " " " ~ a " " " m a a " " n " " a a " 11 " " " " PÁGINA

15 ABREVIATURAS ADN: CAT: e NOS: ERO: FA: FAPO: FN-KB: FRAP: GSH: GSSG: GSH-Px: H202:!k: IR: MDA: NADPH: Noo-: NOX-2: NOX-4: ON: o2 -= OH -: PCR: p47: p50: p65: PKC: SOD: TNF-a: Ácido desoxirribonucleico Cata lasa oxido nítrico sintasa endotelial Especies reactivas del oxígeno Fibrilación auricular Fibrilación auricular postoperatoria Factor nuclear kappab Ferric reducing ability of plasma Glutatión reducido Glutatión oxidado (disulfuro) Glutatión peroxidasa Peróxido de hidrógeno Corriente de potasio lsquemia-reperfusión Malondialdehído Nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato oxidasa Peroxinitrito Subunidad catalítica de membrana de la NADPH gp91 Subunidad catalítica de membrana de la NADPH tipo 4 Óxido nítrico Radical superóxido Radical hidroxilo Proteína C reactiva Subunidad citosólica de la NADPH oxidasa Subunidad p50 Rel del FN-kappaB Subunidad p65 Rel del FN-kappaB Proteína quinasa C Superóxido dismutasa Factor de necrosis tumoral-a 14

16 RESUMEN Antecedentes.- La fibrilación auricular (FA) es la complicación y el trastorno arrítmico más frecuente que ocurre posterior a la cirugía cardíaca, con una incidencia descrita en series contemporáneas entre 27 y 40%, dependiendo de la etiología quirúrgica. Este acontecimiento clínico se ha asociado con la ocurrencia de estrés oxidativo e inflamación inducida por la isquemia reperfusión (IR) posterior a la circulación extracorpórea. Algunos estudios han cuestionado la idea de que la FA postoperatoria podría incrementar el riesgo de muerte operatoria, a pesar de esto su ocurrencia se asocia con otras patologías postoperatorias, con una consecuente prolongación de la estadía hospitalaria y costos médicos. Los fármacos antiarrítmicos actualmente disponibles para la prevención de la FA poseen una eficacia limitada, además de un potencial efecto proarrítmico. Por lo tanto, es razonable plantear que la suplementación con antioxidantes podría atenuar el daño sistémico y cardíaco provocado durante la circulación extracorpórea. Métodos y Resultados.- Este fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo que incluyó a 160 pacientes de ambos sexos, asignados a recibir suplementación con ácidos grasos omega 3 (2g/día), o placebo desde 7 días antes de la cirugía cardíaca. Las vitaminas antioxidantes e (1g/ día) y E (400 Ul/día) o placebo se agregaron desde 2 días antes de la cirugía hasta e alta. Muestras de sangre se obtuvieron a lo largo del protocolo y de tejido auricular durante la cirugía. El estatus antioxidante fue determinado a través de la capacidad plasmática de reducción del hierro (FRAP), la relación glutatión reducido (GSH)/oxidado (GSSG) en eritrocito y tejido auricular, y la actividad de las enzimas antioxidantes. La ocurrencia de estrés oxidativo fue determinada a través de la medición de los niveles de malondialdehído (MOA), proteínas carboniladas y residuos de nitrotirosina en tejido auricular. El recuento de leucocitos, fibrinógeno, proteína e reactiva ultrasensible (PeR us) y la activación del factor nuclear (FN)-kappaB en tejido auricular fueron determinados a través del protocolo como biomarcadores de inflamación. La FA postoperatoria ocurrió en 23 (30.6%) de 75 pacientes placebo vs 7 (8.9%) de los 78 pacientes sometidos a suplementación (RR 0.29, Cl , P=0.0018). El tratamiento con omega 3 reduce la relación GSH/GSSG y el FRAP en 36.6 (P<0.04) y 21.5 % (P<0.004), respectivamente. En el tejido auricular, la suplementación aumentó la actividad de las 15

17 enzimas antioxidantes y redujo los niveles de MOA y carbonílos en 30.2 y 29.8%, respectivamente (P<0.01 ). En el postoperatorio precoz, los pacientes suplementados muestran un 41% menores niveles de MOA (P<0.001) y 27.9% mayores de FRAP (P<O.OS) vs los pacientes placebos; mientras estos últimos muestran un incremento de 1.28 veces en el recuento de leucocitos (P<0.001) y de 17.5 veces en los valores sérícos de PCR us (P<0.001) vs los valores basales. La activación del FN-kappaB en el tejido auricular de los pacientes suplementados fue 22.5% menor que en los placebos (P<0.05). Conclusiones.- El esquema de reforzamiento antioxidante aquí propuesto reduce el riesgo de ocurrencia de la FA postoperatoria y disminuye los niveles de los biomarcadores de estrés oxidativo e inflamación, en pacientes sometidos a cirugía cardíaca con circulación extracorpórea. Este tratamiento, seguro y de bajo costo podría contribuir a prevenir el daño por isquemia-reperfusión en ésta y otras situaciones clínicas donde éste evento es inevitable. 16

18 ABSTRACT Background.-Atrial fibrillation (AF) is the most common complication and rhythm disturbance occurring after cardiac surgery, with its incidence in contemporary series ranging between 27% and 40%, respect to surgical etiology. This clinical event has been associated with the occurrence of oxidative stress and inflammation induced by ischemia-reperfusion following the extracorporeal circulation. Studies have questioned the idea that postoperative AF may increase the risk of operative death, but it has been associated with other postoperative morbidity, with consequent prolonged hospitalization and increased medica! costs Postoperative AF may increase the risk of operative death, with consequent prolonged hospitalization and increased social costs. Antiarrhythmic drugs currently available for the prevention AF suffer from limited efficacy and potential for life-threatening ventricular proarrhythmia. Therefore, is reasonable to propase that antioxidant supplementation could attenuate the systemic and cardiac injury induced during extracorporeal circulation. The aim of this study was tested whether antioxidant reinforcement reduces postoperative AF in this clinical setting. Methods and Results.- This randomized, double-blind, placebo-controlled clinical tria! assigned 160 either-sex patients to supplementation with omega 3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs)(2g/d), or matching placebo groups seven days befare on-pump cardiac surgery. Antioxidant vitamins e (1 g/d) and E (400 IU/d) or placebo were added from 2 days befare surgery until discharge. Blood was sampled throughout the protocol and atrial tissue obtained during surgery. Antioxidant status was determined using plasma ferric ion reduction (FRAP), erythrocyte and atrial tissue reduced/oxidized glutathione (GSH/GSSG) ratio and antioxidant enzyme activity. Oxidative stress occurrence in atrial tissue was assessed through malondialdehyde, protein carbonylation and nitrotyrosine residues measurements. The leukocyte count, fibrinogen and highsensitivity e-reactive protein (hs-erp) and atrial tissue activation of nuclear factor (NF) KappaB as inflammation-related parameters, were determined throughout the protocol. Postoperative AF occurred in 23 (30.6%) of 75 placebo patients vs. 7 (8.9%) of 75 supplemented patients (RR 0.29, el , P=0.0018). Treatment with n-3 PUFAs reduced erythrocyte GSH/GSSG ratio and FRAP in 36.6 (P<0.04) and 21.5% (P<0.004), respectively. In atrial tissue, supplementation enhanced antioxidant enzymes activity, but reduced protein carbonylation and lipid peroxidation in 30.2 and 29.8%, respectively 17

19 (P<0.01 ). Early after surgery, plasma of supplemented patients showed, 41.9% lower malondialdehyde concentration (P<0.001) and 27.9% higher FRAP levels (P<0.05) vs. placebo patients; while the latter showed an increase of 1.28-fold in leukocyte count (P=0.005) and of 17.5-fold in serum hs-crp levels (P=0.0001) vs. basal values. Atrial tissue NF-KB DNA activation in supplemented patients was 22.5% lower than that in placebo patients (P < 0.05) Conclusions.- The antioxidant reinforcement schema proposed here, reduced the risk of postoperative AF and ameliorated oxidative stress and inflammation biomarkers, in patients undergoing on-pump cardiac surgery. This safe, low cost, intervention could contribute to prevent the ischemia-reperfusion injury in this and other clinical settings where this event is unavoidable. 18

20 FORMULACIÓN GENERAL DEL PROYECTO 1. Introducción 1.1 Definición y conceptos generales La fibrilación auricular (FA) representa la arritmia más común en la población adulta, fácilmente reconocible para el clínico, sin embargo difícil de tratar. Afecta aproximadamente a 2.5 millones de Norteamericanos, esperándose que su incidencia aumente al doble en los próximos 20 años (Van Wagoner, 2007). Su curso clínico frecuentemente progresa desde una actividad ectópica esporádica a otra transitoria terminando en un episodio de FA propiamente tal (paroxística). Si esto se mantiene, los episodios se incrementan en duración, llegando a ser persistentes (no convirtiendo a ritmo sinusal sin intervención o cardioversión) o permanentes (manteniéndose aún posterior a la cardioversión) (Budeus et al., 2007). Fisiopatológicamente, la progresión de FA paroxística a persistente, y de persistente a permanente involucra complejos cambios a nivel eléctrico, funcional y estructural (remodelación) tanto en los cardiomiocitos auriculares (miólisis, hipertrofia, cambios en la densidad o distribución) como también en la estructura de la cámara auricular (dilatación, incremento de la fibrosis, infiltración grasa). El proceso de remodelación eléctrica ocurre rápidamente y es al inicio reversible; por el contrario, las modificaciones estructurales ocurren más lentamente y pueden ser más permanentes, aún irreversibles con tratamiento farmacológico adecuado. (Thijssen et al, 2001 ) Fibrilación auricular postoperatoria La FA postoperatoria (FAPO) ocurre frecuentemente como complicación de la cirugía cardíaca con circulación extracorpórea, asociándose con aumento en la estadía hospitalaria, costos médicos y mortalidad global. Esta arritmia presenta una alta incidencia, entre 27 y 40%, a pesar de la optimización en las técnicas anestésicas, quirúrgicas, tratamiento médico y a la amplia utilización de antiarrítmicos como betabloqueadores y amiodarona (Wang et al., 2003). 19

21 Factores de riesgo: Preoperatorios Algunos factores predisponentes para el desarrollo de FA están más claramente establecidos que otros. La edad tiene una muy buena correlación con el desarrollo de FAPO y ha sido establecida como un factor de riesgo predictor independiente de otras variables clínicas (Mathew et al., 1996, Zaman et al., 2000). En efecto, la incidencia aumenta un 50% con cada década de vida, con lo cual aproximadamente un tercio de los pacientes sobre los 70 años desarrolla FAPO (Aimassi et al., 1997). El antecedente de FA previa y la presencia de enfermedad valvular también predisponen a este tipo de arritmias ya que el sustrato que contribuye a la génesis y perpetuación del trastorno ya está presente (Vaporciyan et al., 2004). Estudios también demuestran que el desarrollo de FAPO es mayor en aquellos pacientes que la onda P es más larga. El valor predictivo positivo de la dispersión de la onda P y su concordancia con parámetros de función ventricular ha sido recientemente demostrado en pacientes sometidos a cirugía de bypass coronario (Dogan et al., 2007). Recientemente, se desarrolló un modelo de regresión logística con 14 indicadores. Aquellos que mostraron mayor fuerza de predicción fueron la edad del paciente, la necesidad de ventilación mecánica prolongada (24 h o más), realización de bypass cardiopulomonar, y presencia de arritmias preoperatorias, todos estos permitirían sustentar un manejo profiláctico más agresivo (Magee et al., 2007) ntraoperatorios La FAPO se puede iniciar y perpetuar a partir de descargas focales del tejido auricular localizado en la cercanía del ostium de las venas pulmonares (Van Wagoner, 2007). La inclusión de las venas pulmonares en la atriotomía, parece incrementar el riesgo de FA, esto debido a que el estímulo gatillado desde esta zona condiciona una reentrada más prolongada. En este contexto, los estímulos provenientes de esta zona pueden propagarse y sumarse a otros frentes de la activación normal en aurículas susceptibles, inciando así la actividad asincrónica (Melnyk et al., 2005). Otros hallazgos relacionarían más el tiempo de la duración del bypass y el tipo de cardioplejia con el desarrollo de FA (Hakala et al., 2004). 20

22 Postoperatorios La FAPO se acompaña de 2 tipos de complicaciones: dependencia de marcapaso auricular y complicaciones respiratorias. La necesidad de marcapaso puede llevar a FA ya que esto podría representar la preexistencia de una disfunción del nodo sinusal, que predispone en un alto porcentaje a FAPO. Por otra parte, es difícil distinguir la causa-efecto de algunas complicaciones respiratorias con FAPO. La neumonía, la ventilación mecánica prolongada (Manganas et al., 2007) y la descompensación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Mathew et al., 2004), se han asociado a una alta incidencia de FAPO. Recientemente, estudios clínicos están en concordancia con la utilización de estrategias de postcondicionamiento, definido como cortos ciclos de isquemia intermitente alternados con fases de reperfusión aplicados posterior al evento isquémico mayor. La aplicación de este diseño reduciría el tamaño del infarto e injuría miocárdica, aún en presencia de múltiples comorbilidades (Vinten-Johansen et al., 2007) Mecanismos de producción de fibrilación auricular postoperatoria Existen diversos mecanismos involucrados en el desarrollo de la FAPO. El aumento del tono simpático del período postquirúrgico, la inflamación pericárdica, la presencia previa de fibrosis y dilatación auricular (Amar et at., 2003, Olshansky, 2005) son algunos de los factores más involucrados que caen en la categoría de no modificables. Sin embargo, existen entidades fisiopatológicas claves en la cadena de eventos que llevan al desarrollo de una FAPO, entre ellas: Reentrada. En condiciones de fibrosis existen alteraciones en la conducción intra e interauricular, lo que favorece la génesis de arritmias. En este escenario, se pueden producir múltiples focos de reentrada dentro de la aurícula, los que al descargar caóticamente hacen fibrilar el tejido auricular (Waldo, 2003) Microentrada. En el caso de existir bradicardia, estos focos pueden generar extrasístoles, los que son seguidos de pausas, las cuales producen aún más dispersión de la refractariedad, y así más probabilidad de generar microentradas, con la consecuente probabilidad de fibrilación del tejido auricular (Jensen et al., 2004) Remodelación eléctrica. La FAPO una vez iniciada, resulta en cambios electrofisiológicos (por ej., acortamiento del período refractario) que predisponen a mantener el trastorno o a reiniciar una actividad eléctrica anormal después de terminado el episodio. Además, se ha descrito que el desarrollo de FA persistente cambiaría la 21

23 función y expresión de canales iónicos presentes en las uniones intercelulares de los cardiomiocitos (por ej conexinas), alterando la conducción eléctrica en el tejido auricular (Polontchouk et al., 2001 ). Otro hallazgo común en el estudio de la remodelación eléctrica lo constituye la evidencia de regulación negativa del canal de calcio tipo-l. Esta corriente es un elemento principal en el acoplamiento excitación-contracción en el miocardio y una importante determinante tanto de la duración del período refractario efectivo como de la contactilidad auricular. El mecanismo por el cual se produce la regulación negativa de este tipo de intensidad de corriente podría ser resultado de una modulación transcripcional, sin embargo este efecto no está completamente caracterizado (Lenaerts et al., 2009) Remodelación estructural. Es el factor dominante que facilita la mantención y persistencia de la FA (Everett et al., 2007) Las modificaciones ultraestructurales resultan en una conducción auricular heterogénea y el desacoplamiento en la conducción eléctrica vectorial, fenómenos progresivos que se relacionan con las comorbilidades previas del paciente y otros factores que sustentan cambios mayores en la arquitectuta miocárdica como la dilatación auricular (Sitges et al., 2007). En este punto, la reducción del diámetro de la cámara auricular mejora la respuesta en la conversión a ritmo sinusal después de una ablación por radiofrecuencia en pacientes sometidos a cirugía cardíaca (Scherer et al., 2007). La dilatación de la aurícula izquierda durante la ocurrencia de la FAPO puede contribuir a perpetuar la arritmia. Sin embargo esto sería evitable hasta cierto punto con la mantención de un ritmo sinusal. Se sabe por ejemplo, que los pacientes sometidos a cirugía cardíaca por etiología valvular tienen basalmente más dilatada su aurícula izquierda (Chen et al., 2005). Además, la ocurrencia de FA paroxística en pacientes con elevados valores de PCR, está asociada con dilatación de la aurícula izquierda y disminución de su función contráctil, independiente de la hipertorfia y función ventricular (Dernellis & Panaretou, 2006). 22

24 2. Estrategias preventivas Diversas intervenciones preventivas han sido evaluadas sin resultados uniformes. 2.1 Estimulación por marcapasos epicárdico auricular. Esta intervención es considerada antiarrítmica ya que logra un control de la frecuencia cardiaca previniendo las consecuencias arritmogénicas de la bradicardia e irregularidad del intervalo electrocardiográfico RR (Daubert & Mabo, 2000). Es conocido también que al no producirse FA no hay remodelación patológica que la autoperpetúe (Shiroshita Takeshita et al., 2005). 2.2 Fármacos Antagonistas B adrenérgicos Los fármacos p bloqueantes (propanolol, atenolol, metoprolol) ejercen su efecto bloqueando la acción cronotrópica e inotrópica positiva de las catecolaminas sobre los receptores f31, resultando en una disminución de la contractilidad y frecuencia, respectivamente. Dado el incremento del tono simpático que se aprecia en los pacientes sometidos a cirugía cardiotorácica, es posible plantear que el tratamiento con p bloqueadores podría ser efectivo en disminuir la FAPO (Workman et al., 2006). El carvedilol, un beta bloqueador no selectivo de los receptores (3 1 y a 1, ha mostrado prolongar la sobrevida en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y post-infarto al miocardio (Remme et al., 2007). Datos recientes indican que el carvedilol tendría un perfil farmacológico distinto al de otros betabloqueadores, lo que podría hacer más eficaz su utilización en prevenir la FAPO en variadas condiciones clínicas (Celik et al., 2009). De esta forma su cardioprotección se basaría no sólo en su efecto betabloqueante sino a sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias (Acikel et al., 2008). La administración de este fármaco incrementa significativamente los niveles de las enzimas antioxidantes superóxido dismutasa y glutatión peroxidasa, a diferencia de otros betabloqueadores beta-1 selectivos como el metoprolol (Arumanayagam et al., 2001 ). En un reciente estudio prospectivo, el tratamiento preoperatorio con carvedilol fue más efectivo que el metoprolol en reducir la FAPO (Haghjoo et al., 2007). Estos hallazgos sumados a otros tipos de evidencia clínica, sugieren que el uso preoperatorio de betabloquedores es más efectivo que el postoperatorio en la profilaxis de ésta arritmia. 23