Evaluación de seguridad de la vacuna contra el virus del papiloma humano. Protocolo preliminar de evaluación

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1 Evaluación de seguridad de la vacuna contra el virus del papiloma humano Protocolo preliminar de evaluación Mayo de 2016

2 El Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS, es una corporación sin ánimo de lucro, de participación mixta y de carácter privado, con patrimonio propio, creado según lo estipulado en la Ley 1438 de Su misión es contribuir al desarrollo de mejores políticas públicas y prácticas asistenciales en salud, mediante la producción de información basada en evidencia, a través de la evaluación de tecnologías en salud y guías de práctica clínica, con rigor técnico, independencia y participación. Sus miembros fundadores son el Ministerio de Salud y Protección Social, el Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación - Colciencias, el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA, el Instituto Nacional de Salud - INS, la Asociación Colombiana de Facultades de Medicina - ASCOFAME y la Asociación Colombiana de Sociedades Científicas. Entidad que solicita la evaluación Esta evaluación de seguridad se realizará por solicitud del Ministerio de Salud y Protección Social. Fuentes de financiación Esta evaluación es financiada por el Ministerio de Salud y Protección Social mediante contrato interadministrativo 261 de 2016, suscrito con el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS. Declaración de independencia editorial El desarrollo de la presente evaluación, así como la formulación de sus conclusiones, se realizarán de manera independiente, transparente e imparcial por parte de los autores. Derechos de autor Los derechos de propiedad intelectual del contenido de este documento, son de propiedad conjunta del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS y del Ministerio de Salud y Protección Social. Lo anterior, sin perjuicio de los derechos morales y las citas y referencias bibliográficas enunciadas. En consecuencia, constituirá violación a la normativa aplicable a los derechos de autor, y acarreará las sanciones civiles, comerciales y penales a que haya lugar, su modificación, copia, reproducción, fijación, transmisión, divulgación, publicación o similares, parcial o total, o el uso del contenido del mismo sin importar su propósito, sin que medie el consentimiento expreso y escrito del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS y el Ministerio de Salud y Protección Social.

3 Correspondencia Para solucionar dudas respecto a este proceso de evaluación, por favor escriba a: Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS Autopista Norte Of. 201 Bogotá, D.C., Colombia. subdireccion.guias@iets.org.co Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS, 2016.

4 1. Antecedentes El cáncer de cuello uterino es, a nivel mundial, el cuarto cáncer con mayor frecuencia y mortalidad en mujeres, con tasas de incidencia y mortalidad estimadas para 2012, de 15,1 y 7,6 por mujeres, respectivamente; lo que representa el 7.5 % de todas las muertes por cáncer en esta población (1). En América del Sur, esta enfermedad es el segundo cáncer más frecuente en mujeres, y el tercero con mayor mortalidad, con tasas de incidencia y de mortalidad estimadas para 2012, de 22,2 y 9,5 por mujeres, respectivamente (1). En Colombia, el Instituto Nacional de Cancerología estimó que en el periodo , esta enfermedad fue el segundo cáncer con mayor frecuencia y mortalidad en mujeres, con tasas de incidencia y mortalidad de 19,6 y 8,2 por mujeres, respectivamente (2). La historia natural del cáncer de cuello uterino tiene varias etapas: (a) infección del epitelio cervical con algunos tipos del virus del papiloma humano (VPH), (b) infección persistente por VPH, (c) progresión a lesiones precancerosas (neoplasia intracervical) y (d) lesión invasiva. Se considera que todas la fases pueden ser reversibles, excepto la lesión invasiva (3). La infección por VPH, que se adquiere por vía sexual, es un paso necesario en la patogénesis del cáncer de cuello uterino y de otros tipos de cáncer ano genital, así como de lesiones no cancerígenas (4). El estudio del VPH ha mostrado que 12 serotipos del virus tienen asociación con el desarrollo de cáncer de cuello uterino, estos serotipos son: 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58 y 59. El serotipo 16 tiene un alto potencial de trasformación a lesiones malignas y en conjunto con el serotipo 18 causa aproximadamente el 70% de todos los casos de cáncer de cuello uterino en el mundo (3). Por su parte, los serotipos 6 y 11 causan aproximadamente el 90 % de los casos de verrugas genitales en mujeres y en hombres. El reconocimiento de la asociación causal entre la infección por VPH y el cáncer de cuello uterino, ha resultado en el desarrollo de vacunas que han mostrado efectividad para prevenir la infección por el virus y las lesiones precancerosas; por lo que se han convertido en una intervención preventiva para el control del cáncer de cuello uterino. En la actualidad se encuentran disponibles dos tipos de vacunas, una bivalente para los serotipos 16 y 18, y una tetravalente para los serotipos 6, 11, 16 y 18. Posterior a la comercialización de las vacunas se han reportado eventos negativos en salud, posiblemente asociados con la aplicación de la vacuna, por lo que en agosto de 2014, el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) realizó una evaluación de la seguridad de la vacuna contra el VPH (5). En los últimos dos años, se han reportado nuevos casos de posibles eventos adversos serios relacionados con la vacunación contra VPH, lo cual ha generado duda acerca de su seguridad,

5 por lo cual se hace necesario realizar una nueva evaluación de la seguridad de esta intervención, con base en la mejor evidencia disponible. Se llevará a cabo una revisión sistemática de la literatura, con el objetivo de evaluar la seguridad y efectividad del uso de la vacuna contra el VPH, para la prevención del cáncer de cuello uterino; con el propósito de orientar la toma de decisiones en políticas relacionadas con el cuidado de la salud en Colombia Condición de salud de interés El cáncer de cuello uterino es una neoplasia maligna que se origina en el epitelio cuello del útero. Esta enfermedad tiene diferentes etapas de desarrollo, dentro de las cuales se conocen (a) infección del epitelio cervical por algunos tipos del VPH, (b) infección persistente por el VPH, (c) progresión a lesiones precancerosas (neoplasia cervical intraepitelial) y (d) lesión invasiva. La neoplasia cervical intraepitelial (NIC) es una lesión premaligna que progresa en tres estadios diferentes: NIC 1, 2 y 3, y la cual puede avanzar a cáncer cervical si no se trata de manera oportuna y adecuada. La infección por VPH es considerada la infección de transmisión sexual más frecuente en el mundo, y se estima que el % de los hombres y mujeres sexualmente activos han estado alguna vez expuestos al virus (6). El cáncer de cuello uterino es la cuarta causa de muerte por cáncer en mujeres a nivel mundial, y la segunda en Colombia; donde se estimó que en el periodo , ocurrieron cada año casos nuevos y muertes relacionadas (2). Para la tamización y el diagnóstico de esta enfermedad, se cuenta con una secuencia estandarizada de prueba de detección para ADN de VPH, citología, colposcopia, biopsia y confirmación histológica. La enfermedad en estados tempranos es asintomática, pero en estados localmente avanzados o avanzados, puede producir manifestaciones clínicas como sangrado anormal, flujo vaginal y dolor pélvico, entre otros. Las medidas preventivas disponibles son la tamización poblacional y la aplicación de esquemas de vacunación contra el VPH, dirigida a prevenir la infección y evitar la progresión a lesiones cervicales precancerosas e invasivas. Se ha observado que la vacunación previene más del 95% de las infecciones por VPH causadas por los tipos 16 y 18, y puede dar protección cruzada contra otros tipos de VPH menos comunes, que causan cáncer de cuello uterino.

6 El tratamiento se realiza de acuerdo al estadio clínico en el cual se realice el diagnóstico, y es generalmente quirúrgico, con amplitud variable, desde la conización hasta la histerectomía; y puede incluir radioterapia. El pronóstico depende del estadio en el momento del diagnóstico. Se estima que aproximadamente el 90% de los casos podrían ser detectados tempranamente mediante pruebas de detección del ADN del VPH y la citología; y si se realiza tratamiento en estadios tempranos, la tasa de curación oscila entre 85 y 99 %, con recurrencia entre 10 y 25 % Tecnología en salud de interés La vacuna contra el VPH es un compuesto cuyo principio activo son partículas llamadas virus-like particles (VLP), que son estructural y antigénicamente similares a los virones nativos del VPH, aunque no contienen el genoma del virus; y son capaces de inducir una respuesta inmune en el huésped, con generación de anticuerpos que impiden la entrada del VPH a las células (7). Se han desarrollado, hasta el momento, dos vacunas contra el VPH, una bivalente y una tetravalente. La vacuna bivalente (Cervarix, Glaxo), se produce en células de insectos con baculovirus como sistema de expresión, y contiene VLP de los genotipos virales 16 y 18, que son de alto riesgo para el desarrollo de cáncer de cuello uterino, y están asociados al 65 % de los casos de esta enfermedad en América Latina (7). La vacuna tetravalente (Gardasil, Merck and Co, Inc), se produce con base en levaduras, en el mismo tipo de células utilizado para producir la vacuna recombinante contra el virus de la hepatitis B. Esta vacuna incluye, además de los genotipos 16 y 18 del VPH, los tipos 6 y 11, causantes del 90 % de las verrugas genitales y de la papilomatosis respiratoria recurrente (7). Las dos vacunas se administran por vía intramuscular, en tres dosis con un esquema de 0,2 y 6 meses (Gardasil ); y de 0, 1 y 6 meses (Cervarix ). En el programa ampliado de inmunización del Sistema General de Seguridad Social en Salud colombiano, está incluida la vacunación contra VPH, para todas las mujeres no escolarizadas, desde los nueve años de edad hasta los 17 años, 11 meses y 29 días; y para todas las mujeres escolarizadas en jornada diurna, desde cuarto grado de educación primaria, de nueve años de edad o más, hasta el grado 11, independiente de la edad. Las dos vacunas están aprobadas para su comercialización y uso en Colombia, por el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) mediante los registros sanitarios presentados en la Tabla 1.

7 Tabla 1. Registros sanitarios de la vacunas contra VPH Datos generales del producto Número de registros sanitarios vigentes 2 Nombre del producto Cervarix vacuna Registro sanitario INVIMA 2007M Vencimiento 21/11/2017 Estado del registro Indicaciones Contraindicaciones Vigente Indicada para mujeres desde los 9 a 45 años de edad y en hombres de 10 a 26 años, para la prevención de infección persistente, lesiones anogenitales premalignas (de cérvix, vulvares, vaginales y anales), y casos de cáncer de cérvix, vulvar, vaginal y anal (carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma) causados por virus del papiloma humano (VPH) oncogénicos serotipos 16 y 18. Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes. Hipersensibilidad después de la administración anterior de vacunas contra el virus del papiloma humano. Nombre del producto Gardasil vacuna recombinante tetravalente contra el VPH tipos Registro sanitario INVIMA 2006M Vencimiento 22/12/2016 Estado del registro Indicaciones Vigente Indicaciones recomendadas por comisión revisora según concepto emitido en acta 09 de 2012 numeral las cuales corresponden textualmente a:gardasil es una vacuna indicada en niñas y mujeres de 9 a 45 años para la prevención de cáncer cervical, vulvar, vaginal

8 y anal, lesiones precancerosas o displásicas, verrugas genitales, e infecciones causadas por el virus de papiloma humano (VPH) Gardasil está indicado para prevenir las siguientes enfermedades: o cáncer cuello uterino, vulvar, vaginal y anal causado por VPH tipos 16 y 18 o verrugas genitales (condiloma acuminado) causadas por VPH tipos 6 y 11. Además de prevenir las siguientes lesiones precancerosas o displásicas causadas por VPH tipos 6, 11, 16 y 18: o neoplasia intraepitelial cervical (NIC) grado 2 y 3 adenocarcinoma cervical in situ (AIS) o neoplasia intraepitelial cervical (NIC) grado 1 o neoplasia intraepitelial vulvar (NIV) grado 2 y grado 3 o neoplasia intraepitelial vaginal (NIVA) grado 2 y grado 3 o NIV grado 1 y NIVA grado 1 o neoplasia intraepitelial anal (NIA) grados 1, 2, y 3. Gardasil está indicada en niños y hombres de 9 a 26 años para la prevención de lesiones genitales externas e infecciones y las siguientes enfermedades causadas por los tipos de virus de papiloma humano (VPH) incluidos en la vacuna o cáncer anal causado por VPH tipos 16 y 18 o verrugas genitales (condiloma acuminado) causado por VPH tipos 6 y 11 y las siguientes lesiones precancerosas o displásicas causadas por VPH tipos 6, 11, 16 y 18: o neoplasia intraepitelial anal (NIA) grados 1, 2, y 3. Contraindicaciones Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes de la vacuna. Los individuos que desarrollen síntomas indicativos de hipersensibilidad después de recibir una dosis de Gardasil no deben recibir más dosis de Gardasil. Revisado: mayo 16 de Alcance de la evaluación En esta evaluación de tecnología se examinará la seguridad y efectividad del uso de la vacuna contra el VPH en mujeres, para la prevención de cáncer de cuello uterino, en comparación con no vacunar o con la aplicación de otras vacunas. No se evaluarán los efectos de la vacunación en hombres, ni su efecto en la prevención de lesiones no cancerígenas. Este reporte no tiene como propósito formular recomendaciones clínicas sobre el uso de la vacuna.

9 2.1. Pregunta de evaluación Cuál es la seguridad y efectividad de la vacuna contra el virus de papiloma humano (VPH), para la prevención del cáncer de cuello uterino en mujeres? El desarrollo de la presente evaluación se realizará en el marco de la pregunta formulada, que es presentada la Tabla 2, empleando la estructura PICO Población, Intervención, Comparación y Desenlaces (del inglés outcomes) (8). Esta pregunta fue definida previamente con base en las categorías de eventos adversos serios, no serios, sistémicos y locales, reportados en la literatura (5), e incluirá un desenlace de efectividad. Será validada y refinada mediante la retroalimentación obtenida en el proceso de socialización y la discusión con expertos temáticos, entre ellos médicos especialistas en virología, salud pública, ginecología oncológica, toxicología, inmunología, reumatología, pediatría, y representantes de pacientes; de acuerdo con las recomendaciones del Manual metodológico de participación y deliberación del IETS (9). Tabla 2. Pregunta de evaluación en estructura PICO Población: los Mujeres de cualquier edad pacientes elegibles para el uso de las tecnologías Intervención: la Vacuna bivalente o tetravalente contra el virus de papiloma humano. tecnología en salud de interés Comparación: otras Placebo tecnologías Otras vacunas disponibles para la comparación de interés Desenlaces (del inglés outcomes): las consecuencias en salud (beneficios o daños) que son atribuidos al uso de las tecnologías y son relevantes de examinar Tiempo Eventos adversos locales no serios: dolor, prurito o eritema en el sitio de aplicación. Eventos adversos sistémicos no serios: cefalea, síncope, fatiga, mialgia, artralgia, fiebre, malestar gastrointestinal, lesiones cutáneas. Eventos adversos serios: broncoespasmo, hipertensión arterial, nueva enfermedad crónica, nueva enfermedad autoinmune, muerte. No aplica Tanto la intervención como los comparadores se considerarán en cualquier dosis, concentración, forma farmacéutica y vía de administración.

10 3. Metodología La evidencia sobre seguridad y efectividad se seleccionará de acuerdo con los siguientes criterios de elegibilidad, definidos a partir de la pregunta de evaluación, tomando en cuenta las recomendaciones del manual del IETS para la elaboración de evaluaciones de efectividad y seguridad de tecnologías en salud (10). Tabla 3. Criterios de elegibilidad de la evidencia sobre la efectividad y seguridad Población: mujeres de cualquier edad Intervención: Vacuna bivalente o tetravalente contra el VPH Comparación: Placebo u otras vacunas. Desenlaces: eventos adversos Estudios: Criterios de inclusión Criterios de exclusión - Diseño: revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados, estudios observacionales analíticos, series de casos, reportes de caso, alertas sanitarias. - Estado de publicación: estudios publicados o no publicados. - Reporte de resultados: estimaciones individuales del efecto (por cada estudio primario) o estimaciones combinadas (meta-análisis), a partir de estudios con un mismo diseño, que sean atribuibles específicamente a la tecnología de interés para al menos una comparación y un desenlace objeto de la evaluación. El estudio no está disponible en idioma inglés o español. El estudio no está disponible en texto completo. El estudio está incluido en una revisión sistemática seleccionada. El estudio es una versión previa de una revisión sistemática ya actualizada. Ponencias, poster. A continuación se presentan los métodos para la búsqueda, tamización, selección y síntesis de la evidencia, basados en el manual del IETS (10). Tabla 4. Métodos para la búsqueda, tamización, selección y síntesis de la evidencia Componente Descripción Se realizará una búsqueda sistemática de literatura indexada en las bases de datos MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects y LILACS. Las estrategias de búsqueda emplearán como palabras clave woman, women y papillomavirus vaccines, incluyendo Búsqueda de términos controlados y en lenguaje libre. Se indagará la disponibilidad de estudios evidencia adicionales (publicados o no publicados) mediante técnica de bola de nieve, consulta con expertos temáticos y solicitud de evidencia a la comunidad científica, sociedades de pacientes, prestadores de servicios de salud, productores y comercializadores de las tecnologías bajo evaluación. Esta búsqueda no tendrá

11 Componente Tamización de referencias y selección de estudios Evaluación de la calidad de los estudios Extracción de datos y síntesis de la evidencia Descripción restricciones de idioma ni fecha. Los resultados se resumirán mediante un diagrama PRISMA (11). Adicionalmente se llevará a cabo una revisión de los reportes sobre vigilancia postcomercialización con la tecnología de interés en las siguientes fuentes: Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA), Uppsala Monitoring Centre (UMC), European Medicines Agency (EMA), Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA), Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) y Food and Drug Administration (FDA). La tamización de referencias basada en título y resumen, y la selección de documentos por revisión de textos completos se efectuará por dos revisores de forma independiente. Los desacuerdos entre los pares serán resueltos por revisión conjunta. Los resultados se resumirán mediante un diagrama PRISMA (11). Dos revisores evaluarán la calidad de la evidencia mediante la aplicación de instrumentos estandarizados: la herramienta AMSTAR para las revisiones sistemáticas (12), el instrumento de ISPOR Internacional para las revisiones sistemáticas con meta análisis en red, el instrumento de riesgo de sesgo de la colaboración Cochrane para los ensayos clínicos, y la herramienta SIGN para estudios de cohortes y casos y controles. No se evaluará la calidad de estudios observacionales no analíticos. Un revisor extraerá los datos de seguridad presentados en los estudios incluidos, Los hallazgos se presentarán en tablas de evidencia, de forma separada para cada tipo de estudio, y se someterán a un control de calidad por parte de un segundo revisor. Las características de los estudios incluidos en la síntesis de evidencia se describirán empleando un formato estándar. 4. Preguntas para consulta Existen estudios de su conocimiento publicados o no publicados que cumplan los criterios de elegibilidad descritos en este protocolo? Por favor, adjunte los estudios en el periodo y medio establecido para esto, en el sitio web del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS. Existen consideraciones especiales sobre la seguridad del uso de la vacuna contra el VPH, que sean pertinentes para contemplar en esta evaluación? Nota: la información suministrada será analizada por el grupo desarrollador de la evaluación y será incluida en el reporte final, teniendo en cuenta su pertinencia de acuerdo con los criterios establecidos en este protocolo.

12 Referencias bibliográficas 1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; Available from: accessed on day/month/year. 2. Pardo C, Cendales R. Incidencia, mortalidad y prevalencia de cáncer en Colombia, Primera edición. Bogotá. D.C. Instituto Nacional de Cancerología, Arbyn M, Bryant A, Martin-Hirsch Pierre PL, Xu L, Simoens C, Markowitz L. Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2013; (12). Available from: 4. Macartney KK, Chiu C, Georgousakis M, Brotherton JML. Safety of human papillomavirus vaccines: A review. Drug Safety. 2013;36(6): Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud. Evaluación seguridad de la vacuna contra el Virus de Papiloma Humano. Bogotá: Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud; 2014 [Consultado el 16 de mayo de 2016]. Disponible en: 6. Tejeda D, Serrano Velasco M, Gómez-Pastrana Nieto F. Cáncer de cuello uterino: Estado actual de las vacunas frente al virus del papiloma humano (VPH). Oncología (Barcelona). 2007;30(2): Muñoz N, Reina JC. La vacuna contra el virus del papiloma humano: una gran arma para la prevención primaria del cáncer de cuello uterino Sackett D, Straus S, Richardson W. Formulando preguntas contestables. In: Sackett D, Straus S, Richardson W, Rosenberg W, Haynes B, editors. Medicina Basada en la Evidencia: Cómo practicar y enseñar la MBE. 2a ed. Barcelona: Ediciones Harcourt; p Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS. Manual de participación y deliberación. Bogotá D.C.2014.

13 10. Díaz M, Peña E, Mejía A, Flórez I. Manual metodológico para la elaboración de evaluaciones de efectividad, seguridad y validez diagnóstica de tecnologías en salud. Bogotá D.C.: Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS; Liberati A, Altman D, Tetzlaff J, Mulrow C, Gotzsche P, Ioannidis J, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. Journal of clinical epidemiology Oct;62(10):e1-34. PubMed PMID: Epub 2009/07/28. eng. 12. Shea BJ, Hamel C, Wells GA, Bouter LM, Kristjansson E, Grimshaw J, et al. AMSTAR is a reliable and valid measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. Journal of clinical epidemiology Oct;62(10): PubMed PMID: Epub 2009/02/24. eng.