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1 SÍNDROME DIARREICO PRODUCIDO POR QUIMIOTERAPIA 2ª JORNADA SOBRE URGENCIAS EN ONCOLOGÍA MESA: ZARAGOZA MODERADOR: JULIO LAMBEA SORROSAL AUTOR: Mª NIEVES GALÁN CERRATO

2 INTRODUCCIÓN vs JUSTIFICACIÓN Diarrea: uno de los efectos secundarios más frecuentes de la quimioterapia i i Causas de diarrea en pacientes oncológicos: Radioterapia, quimioterapia, empeoramiento del estado general, enfermedad injerto contra huésped e infecciones Repercusiones: Deshidratación, acidosis metabólica, insuf. prerrenal Afecta la calidad de vida del paciente Tratamiento QT subóptimo por ajustes Fallecimiento del paciente (alt. cardiovasculares, colitis neutropénica ) Prevalencia y severidad muy variables Esquemas que contienen 5-FU e irinotecán los mayores índices de diarrea

3 COMMON TERMILONOGY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS (CTCAE) (v 4.02) NATIONAL CANCER INSTITUTE Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Incremento <4 deposiciones/d comparado con nivel basal. Colostomía incremento leve Incremento 4-6 deposiciones/d Colostomía incremento moderado Incremento 7 deposiciones/d Incontinencia Indicada hospitalización Colostomía: incremento severo Afectación actividades diarias Consecuencias que hacen temer por la vida del paciente Repercusión hemodinámica Indicada intervención urgente Muerte

4 TIPOS DE DIARREA Diarrea secretora Aumento de secreción de electrolitos hacia la luz Infecciosa. Hormonas de TNE. Diarrea exudativa o inflamatoria Daño mucosa intestinal, conlleva pérdida de agua y electrolitos, moco, proteínas, algunos eritrocitos y leucocitos de los vasos. Diarrea osmótica Diarrea por quimioterapia Tras ingesta de solutos pocremente absorbibles como lactulosa, y/o magnesio. aumento de Intolerancia enzimas intestinales. a lactosa y enf. celiaca Toxicidad que afecta a las células en división de la cripta del epitelio intestinal Alteraciones de la motilidad La ruptura de la capacidad secretora y absortiva altera los gradientes osmóticos, dando mayor secreción de fluidos y electrolitos

5 DIARREA POR QUIMIOTERÁPICOS Irinotecán Toxicidad limitante de dosis 80-90% algún grado de diarrea 10-20% diarrea G 3-4. FOLFIRI 11-14% diarrea G3 5-Fluorouracilo: Toxicidad limitante de dosis. Se asocia a mucositis Diarrea acuosa, incluso sanguinolenta. Potenciada por leucovorín y bolus de 5-FU Más del 50% cuando esquema semanal Polimorfismos DPD: disminución en el aclaramiento Capecitabina: Toxicidad limitante de dosis. 50%. Un 11 % diarrea G3-4 Se asocia a mucositis, pérdida de apetito y deshidratación Capecitabina + docetaxel: 14% diarrea G3-4 Cabazitaxel Diarrea en un 46,6%, grado 3-4 en 6,2% Topotecán En el 32% diarrea y dolor abdominal Cisplatino Oxaliplatino Ciclofosfamida Daunorubicina Leucovorín Metotrexate Paclitaxel Docetaxel Raltitrexed

6 DIARREA POR IRINOTECÁN Diarrea temprana Primeras 24 horas Dosis dependiente 80% leve-moderado. 10% síntomas severos Efectos colinérgicos: Diaforesis, hipersalivación, rinitis, dolor abdominal, miosis Diarrea tardía Duración 30 minutos Responden a ATROPINA: 0,25-1 mg iv o sc 60-87% de los pacientes Tiempo medio de aparición 5-11 días Alelos homocigotos para UGT1A1, mayor riesgo de toxicidad Disminución en la glucuronización del metabolito SN-38 Acúmulos del metabolito activo SN-38 en el lumen intestinal Mecanismo: daño directo de mucosa Manejo inmediato: loperamida 4mg seguido de 2mg/2h

7 DIARREA POR TERAPIAS DIRIGIDAS Inhibidores EGFR Antireceptor: Cetuximab, panitumumab Más de 21% diarrea grado 2 1-2% diarrea grado 3 Inhibidores de tirosina cinasa: Erlotinib, gefitinib, lapatinib Diarrea más del 60% PATOFISIOLOGÍA Un 6-9% DE LA presenta DIARREA diarrea INDUCIDA grado 3 POR TERAPIAS DIRIGIDAS Aumenta con radioterapia 1. Niveles incrementados de receptores de crecimiento epidérmico en mucosa inflamada, particularmente en las células caliciformes Imatinib diarrea en un 30% pero raramente causa grado 3 Sorafenib, sunitinib, pazopanib Diarrea en un 30-50% Diarrea grado 3 menos del 10% Inhibidores multidianas de la tirosina cinasa Inhibidores mtor Tensirolimus y everolimus Causan diarrea en un 40%, diarrea severa menor al 5%

8 EVALUACIÓN Factores contribuyentes Dieta: lácteos, fibra, suplementos alimentarios Infecciones: bacterianas, víricas y parasitarias Factores inflamatorios: E Crohn, colitis ulcerosa, diverticulitis, S. colon irritable Malabsorción: E Celiaca, intolerancia a lactosa, S. intestino corto Fármacos: laxantes, colchicina, antirretrovirales, Factores neuroendocrinos: TNE, diabetes, hipertiroidismo. Factores psicológicos: i ansiedad d o estrés Factores de riesgo Dependiendo del paciente Dependiendo del tratamiento >65 a. Mujer. ECOG 2 Irinotecán y 5-FU Patología o tumor intestinal Esquemas semanales Polimorfismos genéticos Bolus 5-FU Obstrucción biliar Antecedentes diarrea por QT o RT

9 MANEJO DE DIARREA POR QUIMIOTERAPIA EVALUACIÓN Duración de diarrea Características ti de la diarrea: diarrea acuosa, sanguinolenta, nocturna Esquema de tratamiento QT y otros fármacos Hábito dietético Presencia de complicaciones asociadas NO COMPLICADA Grados 1 y 2 1 complicaciones COMPLICADA Grados 3 y 4 Grados 1 y 2 con complicaciones Dolor espasmódico abdominal moderado-severo Empeoramiento del estado general Grado 2 náusea/vómito Fiebre Sepsis Neutropenia Rectorragia Deshidratación

10 DIARREA NO COMPLICADA, G1-2 TRATAMIENTO Modificaciones dietéticas: Suprimir alimentos con lactosa, fibra vegetal, grasas, embutidos, guisos, fritos, especies, Toma de escasas cantidades d de alimentos repetidas veces: arroz, zanahoria, plátanos, sémola, Hidratación oral: Ingesta de 2-3 litros de líquidos que contengan electrolitos, lit bebidas bid deportivas, Introducir progresivamente: pollo o pescado hervido, pan tostado Tratamiento médico: Dosis estándar de loperamida: dosis inicial 4 mg seguido de 2 mg cada 4 horas o después de cada deposición ió (hasta un máximo de 16 mg diarios)

11 DIARREA NO COMPLICADA. EVALUACIÓN REEVALUACIÓN TRAS 24 HORAS Mejoría Diarrea no resuelta (9-30%) Progresión Modificaciones en la dieta Añadir alimentos sólidos Interrumpir loperamida tras 12 horas sin diarrea Mejoría Loperamida 2 mg cada 2 h Noche: 4mg/4h Iniciar antibioterapia: ciprofloxacino 500 vo/12h x7 d Diarrea por RT: no iniciar AB REEVALUACIÓN TRAS 24 HORAS Diarrea G 3-4 +/- Complicaciones Progresión DIARREA Diarrea persistente. PERSISTENTE G1-2. Sin NO complicaciones COMPLICADA MANEJO AMBULATORIO

12 DIARREA PERSISTENTE NO COMPLICADA Estudio Sangre oculta, presencia de leucocitos Coprocultivo: toxina Clostridium difficile, E coli, Shigella, Salmonella, Campilobacter Analítica completa: hemograma, electrolitos Exploración abdominal Medidas generales: dieta y reposición hidroelectrolítica Tratamiento Colitis pseudomembranosa: Metronidazol 500 mg/8horas vo o 250 mg/6. Alternat: Vancomicina Inicio de antibioterapia oral profiláctico si no se ha iniciado previamente Fluorquinolona: Ciprofloxacino 500 mg/12 horas vía oral x 7 días Suspender loperamida e iniciar segunda línea de tratamiento: Octreótida mcg sc / 8h con aumentos de dosis de hasta 500 mcg/8h Otras segundas líneas: budesonida 9mg/d x 3-5 d o tintura de opium +/- racecadotrilo 100 mg/8h vo durante máximo 7 días Diarrea por RT: continuar loperamida

13 DIARREA SEVERA HOSPITALIZACIÓN Estudio Sangre oculta, presencia de leucocitos Coprocultivo: Clostridium difficile, E coli, Shigella, Salmonella, Campilobacter Analítica completa: hemograma, electrolitos Exploración abdominal Hemocultivos si fiebre Individualizar pruebas de imagen Medidas generales: dieta astringente y reposición hidroelectrolítica Tratamiento (mantener 24 h después de la última deposición) Octeótride: mcg sc / 8h o (25-50 mcg/h iv) con aumentos de dosis de hasta 500 mcg/8h o 25-50mcg/h 50mcg/h hasta control síntomas Iniciar fluidoterapia y antibióticos iv (fluoroquinolonas) Suspender QT hasta resolución de síntomas

14 COLITIS NEUTROPÉNICA SOSPECHAR: Diagnóstico clínico En pacientes que presenten fiebre, neutropenia y dolor abdominal asociados a diarrea acuosa sanguinolenta Especialmente durante el nadir tras la QT Necrosis del ciego (tiflitis) y colon ascendente Edema y sangrado Sobrecrecimiento bacteriano: Clostridium septicum, Gram -, Gram + y hongos Pruebas complementarias: Rx simple abdomen: distensión de asas, aumento de densidad en ciego con áreas de neumatosis Ecografía o TC: engrosamiento de la pared del ciego, dilatación de asas o líquido libre pericólico Hemocultivo +: bacilos aerobios gramnegativos No realizar pruebas invasivas como endoscopias, enema opaco por riesgo de perforación, sangrado y sepsis

15 COLITIS NEUTROPÉNICA. TRATAMIENTO Diagnóstico diferencial: Diarrea por quimioterapia, colitis pseudomembranosa, colitis isquémica, diverticulitis y apendicitis INICIALMENTE: Tratamiento conservador Tratamiento t con AB empírico de amplio espectro Piperacilina/tazobactam + metronidazol Cefalosporina de 4ª generación + aminoglucósido + metronidazol Carbapenem Dieta absoluta Sonda nasogástrica Nutrición parenteral Individualizar: trasfusión de hemoderivados y G-CSF Valorar la asociación de anfotericina por sospecha de infección fúngica Considerar intervención ió quirúrgica i si no mejoría tras 24h de AB o evolución a perforación, peritonitis o empeoramiento general

16 CONCLUSIONES Monitorizar la toxicidad digestiva, especialmente la diarrea, en los pacientes en tratamiento con 5-FU e irinotecán. Aplicar reducción de dosis del 15-20% de irinotecán o 5-FU en caso de diarrea grado 3 La diarrea temprana por irinotecán, se trata con atropina para el síndrome colinérgico y la diarrea tardía con loperamida El tratamiento de la diarrea no complicada se realizará ambulatoriamente con dieta y loperamida. El tratamiento de la diarrea complicada se trata en medio hospitalario con octreótide, fluidos y antibióticos intravenosos D t liti t é i d i fi b Descartar colitis neutropénica cuando se asocie fiebre, neutropenia y dolor abdominal a la diarrea por quimioterapia

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