Apoyo Clínico. Este documento es simplemente una guía para el tratamiento del paciente menor de 65 años con LMA de nuevo diagnóstico.

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1 Recomendaciones para el tratamiento de primera línea adaptado al riesgo de la leucemia mieloblástica aguda en pacientes de edad menor o igual a 65 años candidatos a quimioterapia intensiva. Apoyo Clínico Pau Montesinos, M.D. Hospital Universitari i Politècnic La Fe Bulevard sud S/N València, Spain Tel 1: Tel 2: Ext Fax: montesinos_pau@gva.es Miguel A. Sanz, M.D. Hospital Universitari i Politècnic La Fe Bulevard sud S/N València, Spain Tel 1: Fax: msanz@uv.es Este documento es simplemente una guía para el tratamiento del paciente menor de 65 años con LMA de nuevo diagnóstico. Estas recomendaciones han sido acordadas y aprobadas por el Comité Científico del Grupo PETHEMA.

2 1) ÍNDICE 1) ÍNDICE ) ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA Introducción Estratificación pronóstico en LMA Citogenética en LMA Marcadores Moleculares en LMA Enfermedad Mínima Residual por Citometría de Flujo Tratamiento de la LMA en Pacientes Jóvenes ) JUSTIFICACIÓN DE LAS RECOMENDACIONES ) ESQUEMA GENERAL DEL PROTOCOLO ) POBLACIÓN A LA QUE VAN DIRIGIDAS LAS RECOMENDACIONES ) EVALUACIÓN INICIAL DEL PACIENTE Y LA LMA Evaluación clínica del paciente Caracterización biológica de la enfermedad ) TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN Página 2 de 42

3 7.1 Administración de la quimioterapia de inducción El tratamiento de inducción consiste en el esquema clásico Ida + Ara-C (3 + 7) que se administrará tal y como se describe a continuación: Evaluación de la respuesta ) CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA Remisión completa Remisión completa con recuperación plaquetaria incompleta Remisión parcial Recurrencia de la enfermedad ) DEFINICIÓN DE LOS GRUPOS PRONÓSTICO Y ESTRATIFICACIÓN Variables empleadas para la estratificación pronóstico Definición de los grupos pronóstico ) TRATAMIENTO POSTREMISIÓN Tratamiento postremisión del grupo de riesgo favorable Tratamiento postremisión del grupo de riesgo intermedio Tratamiento del grupo de alto riesgo ) MOVILIZACIÓN Y RECOLECCIÓN DE CPSP AUTÓLOGAS Movilización de CPSP con quimioterapia y G-CSF Movilización de CPSP con G-CSF ) MODIFICACIÓN DE DOSIS DE ARA-C EN ESQUEMAS DE DOSIS ALTAS ) CONTROL ANALÍTICO Y TRATAMIENTO DE SOPORTE Controles analíticos Estudios de médula ósea tras la remisión Tratamiento de soporte ) CONSIDERACIONES ÉTICAS ) BIBLIOGRAFÍA APÉNDICE A. CLASIFICACIÓN DE LA LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA SEGÚN LA OMS Página 3 de 42

4 2) ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA 2.1 Introducción En los últimos años se ha producido un avance muy significativo en el conocimiento biológico de la leucemia mieloblástica aguda (LMA) que no se ha visto traducido en una mejora importante de los tratamientos disponibles para la misma. La traslación de todo ese conocimiento biológico a la práctica clínica habitual es compleja y requiere de la diferenciación de dos conceptos fundamentales: Terapia adaptada al riesgo o Tailored Therapy: Este tipo de terapia implica la estratificación pronóstico de los enfermos en base a las distintas características cliníco-biológicas del paciente y su enfermedad. Lo que se persigue con ello es una optimización de las distintas terapias disponibles aplicándolas de forma razonada según el riesgo de recaída estimado en cada paciente. Se busca por tanto incrementar la eficacia y eficiencia de los tratamientos habituales. En la actualidad existen marcadores biológicos de la enfermedad y de respuesta al tratamiento inicial a la misma que hacen completamente recomendable la utilización de protocolos de terapia adaptada al riesgo. La tipología de estos marcadores, las técnicas de estudio necesarias para su identificación, los tratamientos disponibles y el propio comportamiento clínico habitual de la LMA aconsejan en la práctica clínica cotidiana el uso de esquemas comunes de inducción a la remisión, procediéndose a la estratificación pronóstico tras este primer tratamiento. Esto lleva implícito que las decisiones terapéuticas tomadas en base a dicha estratificación afecten fundamentalmente al tratamiento de consolidación o tratamiento post-remisión. Terapia frente a dianas moleculares concretas o Target Therapy: El concepto de terapia dirigida a dianas moleculares concretas hace referencia al uso de medicamentos encaminados a bloquear o revertir vías y procedimientos implicados en el proceso de la leucemogénesis mediante su acción sobre dianas moleculares específicas. Si bien esta nueva modalidad de tratamiento ha despertado gran interés, fundamentalmente en base a los resultados obtenidos en otras enfermedades como la leucemia promielocítica aguda (LPA) o la leucemia mieloide crónica (LMC), los resultados en LMA hasta el momento son muy limitados y el desarrollo de nuevos fármacos no ha satisfecho las expectativas generadas por los avances en el conocimiento biológico. Por ello, de momento, este tipo de terapia tiene un impacto limitado en la práctica clínica cotidiana. Página 4 de 42

5 2.2 Estratificación pronóstico en LMA El estudio biológico de la LMA ha proporcionado información sobre diversos marcadores de la enfermedad que se asocian de forma importante con las distintas variables de eficacia del tratamiento. No obstante, es necesario destacar que estos marcadores pronóstico se comportan como factores de riesgo, aumentando o disminuyendo la probabilidad de supervivencia, pero no teniendo una relación causaefecto directa o lineal. Por ello es importante hacer una buena selección de los marcadores pronóstico que deben ser considerados e incluirlos en el contexto de algoritmos que faciliten la toma de decisiones terapéuticas mediante la integración razonada y escalonada de todos ellos. Tradicionalmente se han utilizado como variables pronóstico las características del propio paciente, algunos datos biológicos básicos o la propia respuesta al tratamiento. Muchas de estas variables están vigentes hoy en día a la hora analizar el riesgo de recidiva de un paciente, aunque la forma de estudiarlas se ha refinado considerablemente. Tal sería el caso del estudio de la enfermedad mínima residual (EMR) por citometría de flujo como indicador de respuesta al tratamiento. Pero ha sido la incorporación de los marcadores citogenéticos y moleculares la que en cierto modo ha venido a revolucionar la estratificación pronóstico de la LMA facilitando el desarrollo del concepto de terapia adaptada al riesgo. 2.3 Citogenética en LMA En la actualidad, el análisis citogenético al momento del diagnóstico de la LMA es considerado como uno de los factores pronóstico más importantes 1-5. Son varios los estudios que demuestran de forma fehaciente que las alteraciones citogenéticas tienen una marcada influencia en la presentación y evolución de la LMA 1-5. Los hallazgos a nivel del cariotipo o su contrapartida molecular tienen un altísimo valor predictivo sobre las tasas de remisión completa (RC), la supervivencia libre de enfermedad (SLE), el riesgo de recaída (RR) y la supervivencia global (SG). El estudio citogenético, en forma de cariotipo o FISH para las alteraciones más importantes, se ha convertido en una herramienta necesaria para el manejo de la LMA y permite la diferenciación de tres grupos con pronóstico diferente: favorable, intermedio y alto (Tabla 1). Dejando al margen la LPA, sólo dos alteraciones citogenéticas se asocian a un pronóstico favorable, la t(8;21) y la inv(16) 1,3-5. Ambas alteraciones tienen en común que resultan en dos transcritos que engloban los genes encargados de la codificación de los dos heterodímeros del core binding factor (CBF), CBF y CBF 6,7. Dichos Página 5 de 42

6 transcritos son AML1/ETO y CBF/MYH11. Prácticamente todos los pacientes con t(8;21) alcanzan RC (98%) y muestran un RR y SG mejor que el resto de grupos 1,3,4,7. Aunque las tasas de RC en los pacientes con inv(16) es más baja parece que este fenómeno no se debe a un mayor número de casos que muestren resistencia al tratamiento sino a una mayor mortalidad durante la inducción (12%), lo que probablemente guarda relación con la mayor tendencia a la hiperleucocitosis observada al diagnóstico en este tipo de leucemias 1,3,4,6. Los pacientes con leucemias CBF tienen un riesgo de recidiva menor al observado en los grupos de riesgo intermedio y alto y parece que se benefician especialmente del tratamiento con altas dosis de citarabina durante la consolidación. La presencia de anomalías cromosómicas adicionales no empeora el pronóstico de estos pacientes 5. En el extremo opuesto se sitúan los pacientes con cariotipo de alto riesgo portadores de alteraciones etiquetadas como de mal pronóstico. Estos pacientes muestran un alto índice de resistencia al tratamiento de inducción con una elevada probabilidad de recidiva y en consecuencia una baja SG (5-14%) 1-5. Los pacientes con cariotipo normal o aquellos que son portadores de alteraciones no clasificables en los grupos de riesgo favorable o alto constituyen lo que se conoce como grupo de riesgo intermedio. Se trata de un grupo altamente heterogéneo, que comprende a la mayoría de pacientes con LMA 1-5. Las alteraciones de este grupo intermedio que vayan en compañía de alteraciones de buen pronóstico pasan a ser consideradas como favorables en esos casos y viceversa con las que se acompañan de alteraciones de mal pronóstico. Si bien la supervivencia libre de enfermedad en el grupo de riesgo intermedio es mejor que la observada en el grupo de mal pronóstico, existe una amplia variabilidad en la evolución clínica de estos pacientes. Por ello se hace necesario refinar el pronóstico de este subgrupo mediante el empleo de marcadores moleculares específicos. 2.4 Marcadores Moleculares en LMA La incorporación de marcadores moleculares ha permitido mejorar la estratificación pronóstico de los pacientes con cariotipo normal y se hace necesaria en la actualidad para el manejo clínico de este subgrupo de enfermos 8. Las duplicaciones en tándem de FLT3 (FLT3-ITD) y las mutaciones de NPM1 o CEBPα condicionan de manera importante el pronóstico de los pacientes con cariotipo de riesgo intermedio y su estudio permite diferenciar distintos subgrupos en cuanto al riesgo estimado de recidiva y la supervivencia libre de enfermedad 8. Página 6 de 42

7 El receptor tirosín kinasa FMS-like (FLT3) pertenece a la familia de los receptores tirosín kinasa de clase 3, conocido también como stem cell kinasa 1 (STK1) o kinasa fetal hepática 2 (flk2). FLT3 se expresa fundamentalmente en las células hematopoyéticas progenitoras y media la diferenciación y proliferación de las mismas 9,10. Entre las alteraciones más importantes destacan por su frecuencia e implicación pronóstica las duplicaciones internas en tandem de FLT3 (FLT3-ITD). FLT3-ITD se observa en la LMA con un prevalencia entre el 20 y 27% La duplicación afecta a un segmento de la secuencia codificadora del dominio yuxtamembrana (exones 14 y 15) y sucede siempre sin afectar a la pauta de lectura 11,12, El otro tipo de alteraciones encontradas son las mutaciones puntuales de Asp 835 afectando al dominio tirosín kinasa de FLT3. Estas suceden con una frecuencia en torno al 7% en los pacientes con LMA, aunque puede alcanzar hasta el 14% de los pacientes con cariotipo normal 11, y su relación con el pronóstico está mucho más cuestionadada Aunque existen algunas discrepancias, casi todos los estudios publicados hasta la fecha coinciden en otorgar un papel pronóstico adverso para la presencia de FLT3-ITD 8,11-13,15. Por tanto, la peor evolución de los pacientes con mutaciones de FLT3 vendría determinada fundamentalmente por un mayor RR y menor SLE. La interpretación de los resultados de los distintos trabajos en este sentido es compleja. En general, casi todos los trabajos publicados orientan hacia una menor SLE, supervivencia libre de evento (SLEV) y SG, con un RR claramente mayor. Pero es conveniente hacer algunas matizaciones a este apartado. En el estudio publicado por Thiede y col. se observa una menor SLE en los pacientes con FLT3-ITD y una menor SG en aquellos con alteraciones de D835, aunque sólo el estatus FLT3, mutado o no, no aparece como indicador pronóstico independiente. Thiede y col. 11 observaron una marcada heterogeneidad en la intensidad de la banda en gel de los pacientes con mutaciones de FLT3. En base a estos hallazgos y mediante el análisis empleando GeneScan establecieron una relación o ratio entre la cantidad del alelo mutado y el alelo wild-type. La mediana de esta ratio fue de 0.78, con extremos entre 0.03 y y se observó una peor SLE y SG de los pacientes con una ratio superior a 0.78 con respecto a los pacientes sin mutaciones de FLT3. Para los pacientes con una ratio inferior a 0.78 la SLE y SG fue similar a la observada en pacientes sin mutaciones de FLT3. Quince pacientes presentaron un cociente superior a 2. De ellos, 14 fallecieron durante el primer año de diagnóstico. Una ratio más elevada se asoció con un mayor número de leucocitos totales y de blastos en médula ósea. En el análisis multivariante, el cociente entre el alelo mutado y el wild-type resultó un factor pronóstico independiente para SLE y SG 12. Estos resultados están en la línea de los publicados Página 7 de 42

8 por el CALGB, en los que se reporta una incidencia del 10% de pérdida completa del alelo wild-type en los pacientes con mutaciones de FLT3, siendo éste el principal factor pronóstico 19. Otra de las alteraciones moleculares con un marcado papel en la evolución de la LMA son las mutaciones de NPM1. Varios trabajos han analizado su impacto en el pronóstico de los pacientes con LMA, así como su relación con las distintas características clínico-biológicas 8, La incidencia de mutaciones de NPM1 oscila entre 25 y 53% de las LMA, siendo significativamente más frecuente en los pacientes con cariotipo normal (entre 46 y 67%) Las mutaciones de NPM1 se asocian con los subtipos FAB M4 y M5 fundamentalmente, sin que se observen en la LMA M3. Suelen tener una cifra de leucocitos más alta, ser más frecuente en mujeres, asociarse a una cifra de plaquetas más elevada, una cifra mayor de blastos en médula ósea y una expresión menor de CD Un trabajo sugiere una mayor incidencia de enfermedad extramedular, fundamentalmente a expensas de una tasa elevada de hiperplasia gingival 21 y sólo un trabajo ha encontrado una asociación con la edad, siendo más frecuente en pacientes mayores de 35 años 24. Como se ha dicho antes, existe una clara asociación entre las mutaciones de FLT3 y las de NPM1, siendo sin embargo muy rara la asociación de éstas últimas con otras mutaciones como las de CEBPA o NRAS Desde el punto de vista de la evolución de los pacientes, la mayoría de trabajos otorgan un papel favorable de las mutaciones de NPM1. No obstante, ese pronóstico favorable se observa fundamentalmente en los pacientes con mutaciones de NPM1 pero sin FLT3-ITD, en los que se alcanzan tasas de remisión en torno al 85% y una SLE (entre el 50 y 60%) y SG (en torno al 50%) 20-22,24 (cita de schlenk), cifras claramente superiores a las observadas en pacientes con mutaciones de NPM1 y FLT3-ITD. Por tanto, las mutaciones de NPM1 definirían un grupo de mejor pronóstico dentro de los pacientes con LMA con cariotipo normal, siempre que no se asocien a mutaciones de FLT3. De forma similar a las mutaciones de NPM1, aunque con una mejor frecuencia que éstas, las alteraciones de CEBPA parecen relacionarse también con un mejor pronóstico 8,26. En un estudio realizado sobre 135 pacientes se encontraron 22 mutaciones de CEBPA en un total de 15 pacientes (11%). Las muaciones de CEBPA no guardaron relación con los datos biológicos de la LMA (leucocitos, edad, sexo ) y todos los casos se dieron en el grupo citogenético de riesgo intermedio. Aunque las tasas de RC fueron las mismas en los dos grupos, los pacientes con mutaciones de CEBPA tuvieron una mejor SG que el resto (55% vs. 25%). Esta asociación se observó también para la SLEV y SLE. En el análisis multivariante, las mutaciones de Página 8 de 42

9 CEBPA aparecieron como un factor pronóstico independiente. Hay que destacar que la incidencia de FLT3-ITD fue del 26%, sin que existieran diferencias entre los pacientes con CEBPA mutado o no. Parece que la asociación a FLT3-ITD anulaba el pronóstico favorable de las muatciones de CEBPA. Estos datos han podido ser verificados en una serie más reciente Enfermedad Mínima Residual por Citometría de Flujo El concepto de EMR hace referencia a la persistencia tras el tratamiento de una proporción de células leucémicas indetectables mediante los estudios morfológicos habituales. Los análisis multiparamétricos mediante citometría de flujo permiten analizar la presencia de la EMR y los niveles de ésta inciden sobre la probabilidad de recidiva. Varios trabajos demuestran que el nivel de ERM en la MO correspondiente a la obtención de RC permite discriminar claramente pacientes con diferente riesgo de recaída 27,28. Los pacientes con niveles muy bajos (ERM <10-4 ), bajos (ERM entre 10-4 y 10-3 ), intermedios (ERM entre 10-3 y 10-2 ) y altos (ERM >10-2 ) presentan una SLR a tres años de 100%, 85%, 55% y 15%, respectivamente. Aunque alguna serie aislada que reconoce el valor pronóstico de la EMR tras el tratamiento de consolidación no obtiene resultados concluyentes en el análisis realizado al momento de alcanzar la RC 29, la mayoría de ellas sí que confirman el impacto pronóstico del estudio de la EMR por CMF tanto en el momento de obtener la RC morfológica como en las fases posteriores de tratamiento e incluso en momentos precoces de la inducción 33. La combinación de los estudios de EMR con los hallazgos moleculares y citogenéticos puede mejorar la estratificación pronóstico de los pacientes con LMA Tratamiento de la LMA en Pacientes Jóvenes La base fundamental del tratamiento de la LMA sigue siendo la quimioterapia intensiva. Si bien ésta se basa generalmente en el empleo de citarabina en combinación con una antraciclina siguen existiendo dudas y una variabilidad significativa en cuanto a las dosis de ambos fármacos así como el tipo de antraciclina y el número de ciclos a administrar una vez se alcanza la RC. De la misma manera, el papel del alotph sigue sin estar completamente definido aunque la tendencia actual es su utilización en función del riesgo estimado de recidiva según los factores pronóstico definidos anteriormente. Durante muchos años, el tratamiento de inducción se ha basado en la administración de esquemas de quimioterapia que combinan alguna antraciclina Página 9 de 42

10 administrada durante 3 días con citarabina administrada durante 7 días, en lo que se ha dado a conocer como esquema Dicha combinación consigue respuestas completas en el 65-85% de los pacientes menores de 60 años, por lo que sigue siendo el esquema estándar durante esta fase de tratamiento. El tipo y dosis de antraciclina sigue siendo motivo de controversia a la hora de seleccionar el esquema de inducción a la remisión. Daunorrubicina ha sido clásicamente la antraciclina más utilizada, fundamentalmente en base a su superioridad sobre doxorrubicina. Existen datos que sugieren que la eficacia de daunorrubicina se incrementa con la dosis de la misma. En estudios previos, dosis de 45 mg/m 2 conseguían tasas de RC superiores a las obtenidas con 30 mg/m 2, aunque sin que quedase claro si esta ventaja se traducía en una mayor probabilidad de supervivencia. Por ello, la dosis estándar de daunorrubicina quedó establecida en el intervalo entre 45 y 60 mg/m 2. Sin embargo, en un estudio reciente, prospectivo y controlado, se han comparado dosis altas de daunorrubicina a 90 mg/m 2 frente a las dosis estándar de 45 mg/m La dosis de 90 mg/m 2 parece conseguir mayores tasas de RC y, fundamentalmente, una supervivencia libre de enfermedad más larga sin que se observe una toxicidad mucho mayor 37. Tras este estudio, parece que la dosis de 90 mg/m 2 se postula como la más apropiada para la daunorrubicina. Sin embargo, este estudio no demuestra la superioridad de daunorrubicina sobre dosis estándar de idarrubicina. Idarrubina es la otra antraciclina ampliamente utilizada en los esquemas de inducción ya que atraviesa mejor la barrera hematoencefálica y alcanza niveles más altos en el sistema nervioso central, no sufre modulación por el sistema de P-glicoproteína y tiene una vida media mayor. Por el contrario se le atribuye mayor toxicidad a nivel de médula ósea y hepática. Diversos estudios han mostrado que el uso de idarrubicina en pacientes jóvenes se asocia a mayores tasas de remisión tras un ciclo de inducción y que la duración de dicha remisión puede ser mayor que la observada con daunorrubicina a 45 mg/m Sin embargo, un reciente estudio del grupo japonés ha comparado dosis altas de daunorrubicina frente a la dosis estándar de 12 mg/m 2 de idarrubicina sin demostrar ventajas en términos de tasas de RC y probabilidad de supervivencia 42. Si bien la necesidad de un tratamiento de consolidación en pacientes jóvenes es universalmente aceptada 43,44, siguen existiendo dudas acerca de cuál es la mejor estrategia a aplicar. Las dos opciones principales para el tratamiento de consolidación son la quimioterapia, con o sin rescate mediante la infusión de progenitores hematopoyéticos autólogos, y el alotph. El alotph ofrece una elevada eficacia antileucémica mediante el efecto inmunológico de injerto contra leucemia. Sin Página 10 de 42

11 embargo, no se ha podido demostrar claramente que esto se traduzca en una mejor supervivencia debido a una mayor mortalidad relacionada con el procedimiento. Si se pretende obtener la mejor relación entre riesgo y beneficio para el alotph en el tratamiento de primera línea de la LMA es fundamental ofertar esta opción a aquellos pacientes que tienen un mayor riesgo de recidiva. Por está razón se hace necesario realizar una adecuada estratificación pronóstico a la hora de diseñar el tratamiento postremisión y optimizar las diferentes opciones terapéuticas. En lo que se refiere al tratamiento postremisión con quimioterapia intensiva el uso de 2 a 4 ciclos con o sin autotph suele ser el estándar habitual. Sin embargo sigue sin estar establecido con claridad cuál es el número adecuado de ciclos, los fármacos que éstos deben incluir y las dosis de los mismos. Los datos reportados por el CALGB en un estudio aleatorizado mostraron mejores resultados con dosis altas de citarabina de 3 g/m 2 en 4 ciclos de tratamiento frente a las intermedias o convencionales de 400 mg/m 2 y 100 mg/m Esta ventaja era mayor en los pacientes con leucemias core binding factor y, por el contrario, estaba limitada por la edad avanzada debido a la toxicidad que ocasionaba 45,46,47. Sin embargo es preciso destacar que este estudio no demuestra la superioridad de citarabina a dosis altas frente a otros esquemas en combinación ni establece el número de ciclos de consolidación necesarios. Sí que parece que los grupos de pronóstico favorable son los que más beneficio obtendrían del uso de esquemas con citarabina a dosis altas. El alotph permite combinar el efecto de la quimioterapia con el efecto de injerto contra tumor, lo que aumenta la eficacia antileucémica. Tradicionalmente, esta ventaja potencial se ha visto limitada por una mayor mortalidad relacionada con el procedimiento, que oscila entre un 15-25% para el trasplante de hermano HLA idéntico y aumenta en el caso de donantes alternativos, con lo que la SLE en primera RC se sitúa en torno a un 50%. Estos resultados están claramente influenciados por la edad del paciente y el momento en el que se realiza el trasplante. Esta última variable es motivo de controversia ya que, si bien la SLE es mayor en pacientes trasplantados en primera RC, la aplicación del alotph de forma generalizada en esta situación pone en riesgo de muerte o alteración importante de la calidad de vida por EICH a pacientes potencialmente curables con quimioterapia. Por ello, cada vez se hace más importante la estratificación pronóstico para decidir en que pacientes se reserva el alotph para la segunda RC. No existen estudios randomizados puros en los que se analice la eficacia del alotph en una comparación directa con quimioterapia. Los estudios comparativos se Página 11 de 42

12 han basado en la asignación de pacientes a una u otra rama en función de la disponibilidad o no de donante 3, Los resultados de estos estudios son en ocasiones algo controvertidos. Algunos de ellos como el intergrupo Americano o el EORTC-GIMEMA sugieren una ventaja en el caso de pacientes con citogenéticas de alto riesgo o incluso en pacientes con citogenética favorable 3,49. Sin embargo, el estudio del MRC confiere ventaja al alotph de hermano HLA idéntico en pacientes con cariotipo de riesgo intermedio 48. Diversos meta-análisis o revisones del nivel de evidencia sugieren que el alotph podría ser ventajoso en pacientes con citogenética de alto riesgo Estas controversias derivadas de los distintos estudios tiene como resultado una amplia variabilidad en el uso del alotph en primera RC entre los diferentes grupos de trabajo Los trasplantes de donantes alternativos, no emparentados o haploidénticos, se asocian a un alto riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante y suelen reservarse para pacientes que han recaído o aquellos que, estando en primera RC, presentan factores de mal pronóstico 57,58. Es un procedimiento que debe ser considerado en pacientes con citogenética de mal pronóstico pues puede conseguir largas supervivencias en un número significativo de pacientes 59. De forma más reciente, el uso de acondicionamientos de intensidad reducida ha permitido extender la aplicación del alotph a pacientes de edad avanzada o con comorbilidades antes limitantes, si bien hay que tener en cuenta que persiste el riesgo de EICH y el derivado de la inmunosupresión necesaria para su control ) JUSTIFICACIÓN DE LAS RECOMENDACIONES Los avances en la caracterización biológica de la LMA permiten en la actualidad realizar una estimación apropiada del riesgo de recidiva y probabilidad de supervivencia de diferentes grupos de pacientes según la expresión de distintos parámetros de la enfermedad. El cariotipo, las alteraciones moleculares que afectan a los genes FLT3, NPM1 y CEBPA, la enfermedad mínima residual por citometría de flujo y la respuesta al primer ciclo de inducción son variables que deben ser tenidas en consideración a la hora de planificar el tratamiento de primera línea de un paciente con LMA. Este avance en el campo de la biología no se ha plasmado todavía en el desarrollo de nuevos fármacos realmente efectivos en el tratamiento de la LMA. Por ello, el núcleo central de dicho tratamiento sigue fundamentándose en el empleo de la quimioterapia clásica combinada o no con el trasplante alogénico de progenitores Página 12 de 42

13 hematopoyéticos. Ambos tratamientos se diferencian por su eficacia antileucémica, mayor en el alotph, así como por su toxicidad y mortalidad relacionada con el procedimiento, mayor también en el alotph. A estos aspectos hay que añadir que la mayoría de pacientes candidatos a alotph carecen de un donante hermano HLA idéntico lo que obliga a la búsqueda de fuentes y donantes alternativos de progenitores hematopoyéticos. Estos trasplantes alternativos, si bien no ven comprometida su eficacia antileucémica, sí que llevan implícita una mayor toxicidad. Por ello, la eficacia final de estos procedimientos depende en gran medida de la selección adecuada de los candidatos a los mismos. Si bien existe un acuerdo amplio en cuanto a la quimioterapia de inducción mediante la combinación de citarabina con alguna antraciclina, la elección de los esquemas de quimioterapia postremisión es motivo de controversia en la actualidad. Dentro del mal pronóstico que supone de por sí la LMA, los pacientes clasificados como grupo favorable tienen una supervivencia libre de enfermedad aceptable con esquemas de consolidación que incluyan citarabina a dosis altas. Para el resto de pacientes parece una opción adecuada el combinar citarabina con una antraciclina, al menos durante uno de los ciclos de consolidación, y plantear la opción de trasplante alogénico en función de los distintos marcadores pronósticos. Página 13 de 42

14 4) ESQUEMA GENERAL DEL PROTOCOLO 5) POBLACIÓN A LA QUE VAN DIRIGIDAS LAS RECOMENDACIONES 1. Diagnóstico de LMA de acuerdo con los criterios de la OMS (véase Apéndice A). 2. LMA no tratada previamente, incluyendo: LMA de novo. LMA secundaria a síndrome mielodisplásico o tratamiento previo con quimioterapia o radioterapia. Página 14 de 42

15 En cualquier caso, todos los pacientes recibirán el tratamiento de forma independiente, y la decisión de prescribir uno u otro tratamiento se realizará según la práctica clínica habitual. 3. Leucemia no promielocítica (ausencia de t(15;17) o reordenamiento PML-RARα y sus variantes) 4. Edad 65 años y 14 años. 6) EVALUACIÓN INICIAL DEL PACIENTE Y LA LMA Los pacientes con sospecha de LMA requieren de una evaluación exhaustiva para lograr una caracterización biológica completa de la enfermedad y determinar su estado físico basal de cara al tratamiento con quimioterapia intensiva. La caracterización biológica de la enfermedad es fundamental a la hora de realizar una estimación pronóstico que permita adaptar el tratamiento en función del riesgo de recidiva que presente el paciente. Dicha caracterización se realiza desde distintas vertientes analíticas y requiere la disponibilidad de técnicas avanzadas de citometría de flujo, citogenética y biología molecular. Las exploraciones y pruebas mínimas para la evaluación del paciente y caracterización de la enfermedad se describen a continuación. Atendiendo a las características clínicas del paciente, características especiales de la enfermedad o protocolos de actuación de cada centro, estas pruebas podrán ser ampliadas a criterio del médico responsable del paciente. En cualquier caso, todas estas pruebas forman parte de la práctica clínica habitual, no realizándose ninguna intervención más allá de lo que constituye dicha práctica clínica. 6.1 Evaluación clínica del paciente 1. Consentimiento informado escrito y firmado: El paciente ha de otorgar el consentimiento informado para el estudio y tratamiento de la LMA. 2. Exploración física completa y constantes vitales. 3. Peso, altura y superficie corporal. 4. Historia clínica completa incluyendo posibles antecedentes de neoplasias o enfermedades hematológicas previas, sus tratamientos y la posible exposición a tóxicos o radiaciones. 5. Determinación del estado funcional ECOG. Página 15 de 42

16 6. Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones. 7. Hematología: hemograma completo con recuento diferencial y recuento plaquetario y hemostasia. 8. Bioquímica sérica que incluya electrolitos (sodio, potasio, cloro y bicarbonato), nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina, glucosa, AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, LDH, magnesio, fosfato, calcio, ácido úrico, albúmina, proteínas totales, amilasa y lipasa. 9. Análisis de orina (sedimento y anormales). 10. MUGA o ecocardiograma. 11. Rayos X de tórax posteroanterior 12. Estudios de imagen (estudios radiográficos de imagen adecuados para documentar y evaluar enfermedad extramedular, según esté clínicamente indicado). 13. Aspirado de médula ósea o biopsisa, si éste no fuese posible, incluyendo muestra para estudios citogenéticos, moleculares e immunofenotípicos. Consultar el apartado siguiente sobre caracterización biológica de la LMA. 14. Solo se recomienda la punción lumbar con recuento celular en LCR y citología citospin si hay evidencia clínica que sugiera afectación del SNC con leucemia aunque se puede plantear también en casos de hiperleucocitosis o LMA con componente monocítico. Nota de tratamiento: Se podrá administrar profilaxis intratecal con citarabina, metotrexato y esteroides en el momento de la punción lumbar a discreción del centro. 15. Test de embarazo en mujeres en edad fértil. 16. Tipaje HLA del paciente y familiares de primer grado. 6.2 Caracterización biológica de la enfermedad La caracterización de la LMA al diagnóstico requiere, como mínimo, de las siguientes determinaciones y estudios: 1. Estudio citogenético de las células leucémicas, preferiblemente en médula ósea aunque se considera válido en sangre periférica en el caso de aspirados con obtención de escaso material y blastosis en sangre. El estudio citogenético debe incluir cariotipo y, fundamentalmente en los casos en los que éste no sea Página 16 de 42

17 informativo, FISH para la t(8;21), inv(16), t(15;17), alteraciones de los cromosomas 5 y 7 y anomalías de 11q Estudios moleculares para detectar la presencia de: Reordenamientos específicos: AML1/ETO, CBFβ/MYH11 y PML/RARα. Mutaciones de FLT3, NPM1 y CEBPα de acuerdo a los siguientes criterios y metodología: - Duplicaciones en tándem de FLT3 (FLT3-ITD): como mínimo en todos los pacientes con cariotipo de riesgo intermedio, si bien se recomienda su estudio en todos los pacientes. El estudio se realizará mediante análisis de fragmentos con PCR usando cebadores marcados. Se debe cuantificar la ratio entre alelo mutado y no mutado o carga mutacional de FLT3. - Mutaciones de NPM1: como mínimo en todos los pacientes con cariotipo de riesgo intermedio, si bien se recomienda su estudio en todos los pacientes. El estudio de NPM1 se podrá realizar mediante dos metodologías distintas: a. Uso de sondas de hibridación sin necesidad de secuenciación para mutaciones tipo A (se requiere secuenciación para confirmación en el resto de mutaciones); b. Análisis de fragmentos con PCR con cebadores marcados y secuenciación para tipificación de la mutación. - Mutaciones de CEBPα: Se estudiarán en aquellos pacientes de riesgo intermedio en los que no se haya detectado FLT3-ITD ni mutaciones de NPM1. El estudio se llevará a cabo por análisis de fragmentos mediante PCR con cebadores marcados y posterior secuenciación para tipificación y confirmación de las mutaciones. - Detección de mutaciones en el exón 17 de c-kit en pacientes con LMA CBF. 3. Caracterización inmunofenotípica de la LMA El estudio inmunofenotípico de la LMA tiene dos objetivos principales: Contribuir al diagnóstico de la enfermedad Permitir el estudio de la enfermedad mínima residual que será uno de los parámetros fundamentales a la hora de determinar el pronóstico del paciente y su tratamiento. Página 17 de 42

18 Por todo esto, la caracterización inmunofenotípica de la LMA al momento del diagnóstico debe hacerse de forma meticulosa para garantizar la posibilidad de disponer de marcadores útiles para los estudios de cuantificación de EMR en la mayoría de pacientes. Se recomienda que el estudio inmunofenotípico al diagnóstico se haga de acuerdo a los paneles específicos definidos por EuroFlow Consortium utilizando 8 colores. Para ello se utilizará el panel descrito en la sección 1 de dicho documento Acute leukemia orientation tube (ALOT) junto con el panel descrito en la sección 7 Antibody panel for AML and MDS. De forma resumida, este último panel contiene 7 tubos para estudios con 8 colores partiendo de 4 monoclonales comunes en cada tubo (HLADR, CD45, CD34, CD117). Los cuatro primeros tubos se centran en el estudio de las líneas neutrofílica, monocítica, eritroide y expresión aberrante de marcadores linfoides o alteración en la maduración linfoide. Los tubos 5 y 6 analizan la expresión aberrante de marcadores, detección de células stem y estudio de las líneas megacariocítica, basofílica, y plasmocitoide. El último tubo o tubo 7 se destina a caracterización de leucemia megacariocítica. En la tabla 1 se describen los tubos ALOT y los del panel de LMA. Se debe respetar la combinación de los marcadores en cada tubo tal y como viene descrita. Tabla 1. Tubos correspondientes al panel para el estudio inmunofenotípico inicial en LMA (adaptado de EuroFlow) TUBO DE ORIENTACIÓN EN LEUCEMIA AGUDA Pacific Blue Pacific Orange FITC PE PerC- Cy5.5 PE-Cy7 APC APC-H7 Tubo 1 cyd3 CD45 cympo cycd79a CD34 CD19 CD7 smcd3 PANEL DE TUBOS PARA LMA-SMD Pacific Blue Pacific Orange FITC PE PerC- Cy5.5 PE-Cy7 APC APC-H7 Tubo 1 HLADR CD45 CD16 CD13 CD34 CD117 CD11b CD10 Tubo 2 HLADR CD45 CD35 CD64 CD34 CD117 IREM2 CD14 Página 18 de 42

19 Tubo 3 HLADR CD45 CD36 CD105 CD34 CD117 CD33 CD71 Tubo 4 HLADR CD45 nutdt CD56 CD34 CD117 CD7 CD19 Tubo 5 HLADR CD45 CD15 NG2 CD34 CD117 CD22 CD38 Tubo 6 HLADR CD45 CD41a y CD61 CD203c CD34 CD117 CD123 CD4 Tubo 7 HLADR CD45 CD41 CD25 CD34 CD117 CD42b CD9 7) TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN 7.1 Administración de la quimioterapia de inducción El tratamiento de inducción consiste en el esquema clásico Ida + Ara-C (3 + 7) que se administrará tal y como se describe a continuación: 1. IDARRUBICINA Dosis 12 mg/m 2 /día IV los días 1 a 3 Preparación en 50 ml de cloruro sódico al 0,9% Administración vía IV en bolo de 10 minutos 2. ARA-C Dosis 200 mg/m 2 /día IV en perfusión continua los días 1 a 7 Preparación en 500 ml de cloruro sódico al 0,9% Administración vía IV en perfusión continua de 24 horas 7.2 Evaluación de la respuesta A partir del Día 14 del Ciclo 1 de inducción, si se ha producido la recuperación hematopoyética, y no más tarde del Día 21 con independencia de dicha recuperación se realizará un examen de médula ósea para evaluar la respuesta. Los días serán contados desde el primer día de administración del primer fármaco del ciclo. Es posible que dicho examen no sea evaluable y se requieran otros exámenes adicionales de médula ósea durante el Ciclo 1 de inducción, como se indica más abajo. Solo los pacientes con una remisión completa (RC) documentada pueden continuar con el tratamiento postremisión. Antes de iniciar un ciclo de consolidación es Página 19 de 42

20 necesaria una recuperación del recuento de sangre periférica, definido aquí como un recuento absoluto de neutrófilos [RAN] 1,0 x10 9 /L y de plaquetas 50 x 10 9 /L sin necesidad de transfusión. El Ciclo 1 de consolidación no debe empezar hasta después del Día 28 del Ciclo 1 de inducción (o del Ciclo 2 de inducción si este ha sido necesario) y no más tarde del día 85 de dicho ciclo, debiendo administrarse lo antes posible en función de las condiciones del paciente y recuperación de la toxicidad. Previo al inicio de cualquier ciclo adicional se realizará una valoración de toxicidad completa que incorpore las modificaciones de dosis necesarias (ver apartado de modificación de dosis). El examen de médula ósea realizado entre los días 14 y 21 así como cualquier examen de médula ósea adicional durante el Ciclo 1 de inducción, será valorado, permitiéndose el paso al tratamiento postremisión según los siguientes criterios: Si se cumplen los criterios de RC (ver apartado correspondiente) se puede pasar al tratamiento postremisión, pero no hasta después del Día 28 del Ciclo 1 de inducción. Si el examen de médula ósea es consistente con una RC, pero el recuento de sangre periférica no lo es, se repetirá la médula ósea cuando el recuento se haya recuperado sin que se demore más de 7-14 días, momento en el que habrá que hacer de nuevo un estudio de médula ósea aunque no se haya producido la recuperación hematopoyética. Los pacientes etiquetados como RCp podrán ser recalificados como RC si en el tiempo desde la evaluación de la respuesta hasta la administración del primer ciclo de terapia postremisión recuperan de forma espontánea la cifra de plaquetas. La médula ósea diagnóstica de RC será utilizada para el estudio de EMR por citometría de flujo. Se deben cumplir los criterios de remisión para que el estudio de EMR sea válido. Si el paciente no ha alcanzado RC pero ha experimentado algún tipo de respuesta entonces se podrá administrar un segundo ciclo de tratamiento (segunda inducción o Ciclo 2 de inducción) exactamente igual al de la primera inducción. Tras dicho ciclo se realizará una evaluación de la respuesta tal y como se ha descrito anteriormente. Si el paciente alcanza RC pasará a tratamiento postremisión y en caso contrario saldrá del protocolo. Los pacientes que tras el primer ciclo de inducción muestren una refractariedad absoluta sin ningún tipo de respuesta saldrán del protocolo. Página 20 de 42

21 Si la valoración de médula ósea no permite una decisión definitiva sobre el tratamiento (p. ej.; una médula hipocelular o bajo ablación), entonces hasta el Día 84 se debe ir repitiendo el examen de médula ósea cada 7-14 días hasta que se pueda tomar una determinación. Si el Día 84 no se ha podido tomar una decisión definitiva sobre el tratamiento, entonces el paciente deberá salir del protocolo y será manejado según criterio de cada centro. 8) CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA Las definiciones de respuesta para RC, RCp, RP, fracaso terapéutico, y recurrencia de la enfermedad para este estudio se derivan de las recomendaciones revisadas del Grupo de Trabajo Internacional para Criterios de Respuesta Remisión completa Definición basada en criterios morfológicos en una única valoración de la respuesta que incluye todos los criterios siguientes: Biopsia o aspirado de médula ósea evaluable con 5% blastos, con evidencia de hematopoyesis normal. Ausencia de bastones de Auer en los blastos presentes. Ausencia de infiltración extramedular (se requiere prueba de imagen sólo si se obtuvo antes del tratamiento para localizaciones conocidas de la enfermedad). No debe haber blastos circulantes. En el caso de apreciarse blastos circulantes escasos deberán obtenerse evidencias que apoyen el diagnóstico de médula ósea en regeneración (como puedan ser estudios de inmunofenotipado). Recuperación del recuento periférico (plaquetas /L y RAN 1, /L) sin necesidad de transfusión. 8.2 Remisión completa con recuperación plaquetaria incompleta Definición basada en criterios morfológicos en una única valoración de la respuesta de la siguiente manera: Se cumplen todos los criterios de RC excepto trombocitopenia residual (recuento plaquetario /L). Página 21 de 42

22 8.3 Remisión parcial Definición basada en criterios morfológicos en una única valoración de la respuesta que incluye todos los criterios siguientes: Recuperación del recuento periférico (plaquetas /L y RAN 1, /L) Bien una disminución de al menos el 50% en el porcentaje de blastos leucémicos al 5%-25% en la biopsia o aspirado de médula ósea, o una biopsia o aspirado de médula ósea con <5% de blastos leucémicos con bastones de Auer. 8.4 Recurrencia de la enfermedad La recurrencia de la enfermedad después de RC o RCp se define como la primera fecha de aparición de cómo mínimo uno de los siguientes: Reaparición de blastos leucémicos en sangre periférica, confirmado por un recuento de 5% de blastos en médula ósea, no atribuible a ninguna otra causa (p. ej., regeneración de médula ósea tras tratamiento de consolidación). La fecha de la recurrencia se define como la fecha del primer análisis de médula ósea después de RC o RCp consistente con recurrencia de la enfermedad. En el marco de un tratamiento reciente, si la médula ósea contiene un 5% al 20% de blastos, habrá que repetir el aspirado de médula ósea al menos una semana más tarde para distinguir la recurrencia de la regeneración medular; en dichos casos, la fecha de recurrencia se definirá como la primera fecha en la que se observa > 5% de blastos en médula ósea una vez excluida la regeneración medular como causa posible. Aparición de nuevos cambios displásicos sin que haya una explicación para ello. Reaparición o desarrollo de enfermedad extramedular demostrada citológicamente. 9) DEFINICIÓN DE LOS GRUPOS PRONÓSTICO Y ESTRATIFICACIÓN 9.1 Variables empleadas para la estratificación pronóstico 1. RESPUESTA AL PRIMER CICLO DE INDUCCIÓN Página 22 de 42

23 La ausencia de RC tras el primer ciclo de inducción será considerada como un evento de mal pronóstico y el paciente será incluido en el grupo de alto riesgo con independencia de otros factores. Por ello, la respuesta al primer ciclo de inducción deberá ser evaluada de forma cautelosa. 2. CITOGENÉTICA El estudio del cariotipo al diagnóstico o en su defecto, las alteraciones citogenéticas detectadas por FISH, es fundamental para la estratificación pronóstico. Las alteraciones citogenéticas se clasificarán en tres grupos distintos etiquetados como riesgo favorable, riesgo intermedio y alto riesgo. En la tabla 2 se detallan las distintas alteraciones y el grupo de riesgo al que se asignan. Tabla 2. Alteraciones citogenéticas y clasificación pronóstico Grupos Pronóstico Alteraciones citogenéticas Favorable t(8;21) o equivalente molecular inv(16) o t(16;16) o equivalente molecular Intermedio Normal, t(9;11) o equivalente molecular, otras anomalías no clasificadas como favorables o desfavorables Desfavorable -5/del(5q), -7/del(7q), inv(3) o t(3;3) o equivalente molecular, abn(17p), t(v;11) o equivalente molecular, t(6;9) o equivalente molecular, t(9;22) o equivalente molecular, cariotipos complejos con 3 anomalías 3. ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL POR CITOMETRÍA DE FLUJO El estudio de EMR se realizará en médula ósea y siempre que en el día de obtención de la muestra se cumplan los criterios de remisión. La EMR en médula ósea se estudiará siguiendo los paneles previamente definidos para el diagnóstico de la LMA y de forma individualizada para cada paciente. Siempre que se pueda, se mantendrá inalterada las combinaciones de anticuerpos monoclonales de los diferentes tubos de cada panel. El resultado del estudio de EMR permitirá la identificación de un grupo de pacientes de mal pronóstico definido en base a la presencia EMR alta o baja, Página 23 de 42

24 según los criterios que cada centro use de forma habitual a tal efecto. La EMR alta determina la inclusión del paciente en el grupo de alto riesgo con independencia de otros factores. Se recomienda el uso del punto de corte >0.1% para clasificar a los pacientes en el grupo de alto riesgo. 4. ESTUDIO DE MUTACIONES DE FLT3 La presencia de un resultado positivo para FLT3-ITD con una ratio >0.7 será considerado como un factor de mal pronóstico. 5. ESTUDIO DE MUTACIONES DE NPM1 Los pacientes con cariotipo normal y que al diagnóstico presenten mutaciones de NPM1 en ausencia de mutaciones de FLT3 serán considerados como de pronóstico favorable con independencia del estado mutacional de CEBPα e incluidos en el grupo de riesgo favorable siempre y cuando no presenten ninguno de los marcadores de mal pronóstico. 6. ESTUDIO DE MUTACIONES DE CEBPA Los pacientes con cariotipo normal y que al diagnóstico presenten mutaciones bialélicas de CEBPα en ausencia de mutaciones de FLT3 serán considerados como de pronóstico favorable e incluidos en el grupo de riesgo favorable siempre y cuando no presenten ninguno de los marcadores de mal pronóstico. 9.2 Definición de los grupos pronóstico Los pacientes serán clasificados en tres grupos pronóstico de acuerdo a las variables anteriormente definidas, tal y como se describe a continuación: 1. GRUPO DE RIESGO FAVORABLE Se consideran pacientes de riesgo favorable los que presentan uno o más de los siguientes criterios: LMA con inv(16) o t(16;16), o bien el reordenamiento molecular correspondiente (CBFβ/MYH11), con EMR baja y que hayan alcanzado RC con el primer ciclo de inducción. LMA con t(8;21) o bien el reordenamiento molecular correspondiente (AML1/ETO), con EMR baja y que hayan alcanzado RC con el primer ciclo de inducción. Mutaciones de NPM1 en paciente con cariotipo normal y ausencia de mutaciones de FLT3-ITD y de otros factores de mal pronóstico. Página 24 de 42

25 Mutaciones bialélicas de CEBPα en pacientes con cariotipo normal en ausencia de mutaciones de FLT3 y de otros factores de mal pronóstico. 2. GRUPO DE RIESGO INTERMEDIO Se consideran pacientes de riesgo intermedio los que no presenten ninguno de los factores de buen pronóstico ni de mal pronóstico. 3. GRUPO DE ALTO RIESGO Se consideran pacientes de alto riesgo los pacientes que presenten al menos uno de los siguientes criterios: EMR alta Alteraciones citogenéticas catalogadas como de alto riesgo Duplicaciones en tándem de FLT3 con ratio >0.7 Pacientes que no hayan alcanzado RC con el primer ciclo de inducción y la alcancen con un segundo ciclo Pacientes que presenten una LMA secundaria a SMD previo 10) TRATAMIENTO POSTREMISIÓN El tratamiento postremisión se adapta a los grupos de riesgo definidos anteriormente lo que implica cambios en el tipo de quimioterapia a administrar y en la decisión sobre si proceder o no a TPH alogénico de donante familiar HLA-idéntico o de donante alternativo Tratamiento postremisión del grupo de riesgo favorable El tratamiento postremisión de los pacientes con cariotipo favorable consiste en dos ciclos de consolidación con citarabina a dosis altas seguido de trasplante autólogo con acondicionamiento BEA. En caso de no haber sido posible la recolección de progenitores hematopoyéticos se sustituirá el trasplante autólogo por un tercer ciclo de citarabina a dosis altas, siempre y cuando la situación clínica del paciente lo permita. En los pacientes que presenten mutaciones en el exón 17 de c-kit se podrá plantear trasplante alogénico de hermano HLA-idéntico si se dispone de donante tras la primera consolidación. 1. CICLOS 1 Y 2 DE CONSOLIDACIÓN CON CITARABINA A DOSIS ALTAS CITARABINA Página 25 de 42

26 Dosis 3 g/m 2 /12 horas IV los días 1, 3 y 5 (consultar profilaxis de la conjuntivitis por Ara-C) Preparación en 500 ml de cloruro sódico al 0,9% Administración vía IV en perfusión de 3 horas 2. TRASPLANTE AUTÓLOGO CON ACONDICIONAMIENTO BEA BUSULFAN Dosis 0,8 mg/kg/6 horas IV los días -8 a -5 (consultar profilaxis neurotoxicidad) Preparación en de cloruro sódico al 0,9% y en un volumen de 5,33 ml/kg de peso del paciente. Administración vía IV en perfusión de 2 horas. En el caso de usar busulfán oral la dosis será de 1 mg/kg/6 horas administrado por vía oral. ETOPÓSIDO Dosis 20 mg/kg/día IV los días -4 y -3. Por razones de estabilidad del fármaco cada dosis de 20 mg/kg se repartirá en 3 dosis de 7 mg/kg, 7 mg/kg y 6 mg/kg, respectivamente, que serán preparadas en 1000 ml de cloruro sódico al 0,9%. Cada una de las tres dosis de 7 mg/kg, 7 mg/kg y 6 mg/kg, respectivamente, que componen la dosis total diaria de 20 mg/kg serán administradas vía IV en perfusión de 2 horas de forma seguida una tras otra. CITARABINA Dosis 3 g/m 2 /12 horas IV los días -3 y -2 (consultar profilaxis de la conjuntivitis por Ara-C) Preparación en 500 ml de cloruro sódico al 0,9%. Administración vía IV en perfusión de 3 horas. G-CSF Página 26 de 42