DOCUMENTO DE CONSENSO SOBRE EL MANEJO DE LA EMBOLIA PULMONAR

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1 DOCUMENTO DE CONSENSO SOBRE EL MANEJO DE LA EMBOLIA PULMONAR SERVICIO DE NEUMOLOGÍA DEL HOSPITAL DE CONXO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO Dr. Luis Valdés Cuadrado Dr. Antonio Golpe Gómez Dr. José Manuel Valle Vázquez Dr. Juan Suárez Antelo Dr. Pedro Penela Penela Dr. Jesús Suárez Martínez Santiago, diciembre de 2003

2 INTRODUCCIÓN Aunque se desconoce con exactitud la incidencia de la embolia pulmonar (EP), se estima que en los Estados Unidos se producen episodios por año con unas muertes 1. Si se consigue un diagnóstico precoz y se inicia un tratamiento eficaz, la recurrencia de la EP es rara y la muerte infrecuente con la excepción de aquellos pacientes que inicialmente presentan una inestabilidad hemodinámica. La mayoría de las muertes que se pueden evitar, asociadas a la EP, se consigue a través de una actuación para disminuir los errores diagnósticos, más que a una modificación del tratamiento. Estos errores en el diagnóstico de la EP se deben a varios factores entre los que destacan las distintas formas de presentación clínica de la enfermedad, o el solapamiento de los síntomas por otras patologías coexistentes; el uso adecuado de las técnicas diagnósticas no invasivas desarrolladas en los últimos años para mejorar la eficacia diagnóstica de la EP y limitar el número de pacientes que requieren una angiografía; o la inexistencia de un test diagnóstico no invasivo con suficiente sensibilidad o especificidad para el diagnóstico de todos los pacientes. El presente documento no pretende ser una nueva guía para el diagnóstico y tratamiento de la EP 2-4 sino un intento de aplicación de las recomendaciones más importantes de dichas guías a nuestra práctica clínica habitual. DIAGNÓSTICO DE LA EMBOLIA PULMONAR DIAGNÓSTICO CLÍNICO La presentación clínica y las exploraciones complementarias tales como las pruebas analíticas de rutina, la radiografía de tórax, el electrocardiograma o la gasometría arterial no pueden ser utilizados para confirmar o descartar una EP. Aunque la presencia de algunos síntomas o signos como la disnea, el dolor pleurítico, la taquipnea o la taquicardia pueden aumentar la sospecha de una EP e indicar la necesidad de otras pruebas complementarias, son inespecíficos y de ninguna forma pueden ser considerados como diagnósticos de EP 5. Tabla 1. Factores de riesgo para tromboembolismo venoso Edad mayor de 40 años Historia de tromboembolismo venoso Cirugía con más de 30 minutos de anestesia Inmovilización prolongada Accidente cerebrovascular Fallo cardiaco Cáncer Obesidad Embarazo o parto reciente Tratamiento con estrógenos Fractura de pelvis, fémur o tibia Enfermedad inflamatoria intestinal Trombofilia genética o adquirida déficit de antitrombina III, Prot C o S mutación protrombina G20210A factor V Leiden anticuerpos antifosfolípidos (ac. Anticardiolipina; anticoagulante lúpico) Sin embargo, la presencia de uno o más factores de riesgo para el desarrollo de un tromboembolismo venoso (TEV) (Tabla 1) puede aumentar la sospecha y justificar el inicio de una evaluación diagnóstica Con el objeto de proporcionar la base para establecer la probabilidad de una EP, se han evaluado y publicado varios tests con distintos grados de complejidad 6,7. El test de Wells et al 6 (Tabla 2) requiere, únicamente, información que puede ser obtenida con una sencilla historia clínica a la cabecera de la cama mientras que, el de Wicki et al 7 (Tabla 3), precisa de una radiografía de tórax y una gasometría arterial. 2

3 Tabla 2. Criterios para predecir la probabilidad de embolia pulmonar* Factores de riesgo Puntos Signos y síntomas clínicos de trombosis venosa profunda 3 Un diagnóstico alternativo es menos probable que una embolia pulmonar 3 Frecuencia cardiaca > 100 l/m 1,5 Inmovilización o cirugía en las 4 semanas previas 1,5 Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar previas 1,5 Hemoptisis 1,5 Cáncer (recibiendo tratamiento, tratado en los 6 últimos meses o cuidados paliativos) 1 Probabilidad clínica Baja (prevalencia de EP < 10%) < 2 Intermedia (prevalencia de EP 30%) 2 6 Alta (prevalencia de EP > 70%) > 6 Adaptado de Wells et al 6. EP: embolia pulmonar Tabla 3. Criterios para predecir la probabilidad de embolia pulmonar* Criterios Puntos Edad: años 1 Edad: > 79 años 2 Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar previas 2 Cirugía reciente 3 Frecuencia cardiaca > 100 l/m 1 PaCO 2, mm Hg < PaO 2, mm Hg < Cambios en la radiografía de tórax Atelectasias laminares Elevación del hemidiafragma Probabilidad clínica Baja (prevalencia de EP < 10%) 0 4 Intermedia (prevalencia de EP = 38%) 5 8 Alta (prevalencia de EP = 81%) 9-12 *Adaptado de Wicki et al 7. EP: embolia pulmonar

4 El uso de estos tests de probabilidad clínica de EP permite clasificar a los pacientes en tres grupos en base a la prevalencia aproximada de EP: baja probabilidad clínica (prevalencia de EP < 10%); intermedia probabilidad clínica (prevalencia de EP alrededor del 30% y alta probabilidad clínica (prevalencia de EP mayor del 70%). El uso combinado de estos tests de probabilidad clínica con los resultados de una o más técnicas no invasivas aumenta sustancialmente la seguridad de confirmar o descartar la existencia de una EP. En la actualidad, la British Thoracic Society (BTS) recomienda que a todos los pacientes con una sospecha de EP se les debe de realizar una valoración de probabilidad clínica y que debería de considerarse una explicación clínica alternativa en el momento de la presentación y estudiarla cuando se descarta la EP 3. DÍMERO-D La determinación de los productos de degradación de la fibrina en sangre (dímero-d) es un test de screening altamente sensible pero inespecífico para el diagnóstico de EP. Se hallan niveles elevados de dímero-d en casi todos los pacientes con EP pero también en muchas otras circunstancias (edad avanzada, embarazo, traumatismo, postoperatorios, enfermedades inflamatorias y cáncer) 8. Por lo tanto, el papel del dímero-d se limita a descartar la EP. Se han estudiado tres sistemas para determinar el dímero-d cuyas sensibilidades oscilan entre el %. Tests altamente sensibles, como el ELISA rápido (VIDAS), tienen altas tasas de falsos positivos pero son muy seguros para descartar una EP en pacientes con una baja probabilidad clínica (valor predictivo negativo cercano al 100) 9. Otros ensayos (aglutinación de latex en plasma MDA- o aglutinación en sangre total SimpliRED-) no pueden ser usados, de forma aislada, para descartar una EP debido a una menor sensibilidad. Hay que tener en cuenta que el valor predictivo negativo del dímero-d aumenta proporcionalmente con la sensibilidad del ensayo pero es inversamente proporcional a la prevalencia del TVE en la población estudiada; por lo tanto, la especificidad del método de determinación del dímero-d y la población estudiada influyen en la utilidad del método para excluir el diagnóstico de TVE. El uso del método VIDAS en pacientes hospitalizados sería de poco valor dada la alta tasa de falsos positivos que se esperaría encontrar en estos pacientes como ya se ha demostrado 10. Sin embargo, en este tipo de pacientes sería más útil utilizar ensayos con una mayor especificidad como sucede con el SimpliRED. Por consiguiente, tendremos que tener en cuenta qué método de determinación del dímero-d hemos utilizado a la hora de interpretar los resultados obtenidos. La BTS recomienda realizar un dímero-d tras la valoración de la probabilidad clínica; este test no se debe de realizar si la probabilidad clínica de EP es alta; un dímero-d negativo excluye EP en pacientes con una baja probabilidad clínica (SimpliRED, VIDAS, MDA) o intermedia (VIDAS, MDA) y, en estos casos, no es preciso realizar pruebas de imagen para el diagnóstico. Por último, antes de utilizar esta determinación, como un parámetro de screening en la EP, es obligatorio que cada hospital proporcione información acerca de la sensibilidad y especificidad de su test de dímero-d 3. -GRAFÍA PULMONAR DE VENTILACIÓN - PERFUSIÓN La -grafía pulmonar de ventilación perfusión (V/Q) ha tenido un papel fundamental en el diagnóstico de la EP durante las tres últimas décadas y es una técnica útil cuando los resultados son definitivos 11. Una -grafía de V/Q normal descarta el diagnóstico de EP mientras que una de alta probabilidad clínica (Tabla 4) tiene un valor predictivo positivo para EP entre el 85-90% (los falsos positivos se encuentran, fundamentalmente, entre los que han tenido una EP previa). Sin embargo, los grandes ensayos clínicos han demostrado que la mayoría de pacientes con sospecha de EP no tienen hallazgos, en la -grafía de V/Q, que puedan ser considerados como definitivos y será necesario realizar nuevas pruebas diagnósticas. Para complicar aún más las cosas, la mayoría de los pacientes con una EP no tienen hallazgos, en la -grafía de V/Q, que sugieran una alta probabilidad de EP mientras que la mayoría de los pacientes sin EP no presentan una -grafía de V/Q normal 12. Un resultado no definitivo es muy frecuente en aquellos casos en los que existe una enfermedad cardio-pulmonar concomitante, 4

5 Tabla 4. -grafía pulmonar de ventilaciónperfusión de alta probabilidad diagnóstica * > 2 defectos de perfusión segmentarios de gran tamaño (>75% del segmento) sin anormalidades en la radiografía de tórax * > 2 defectos de perfusión segmentarios moderados (25-75% del segmento) sin defectos correspondientes en la -grafía de perfusión o en la radiografía de tórax más 1 defecto de perfusión segmentario de gran tamaño * > 4 defectos de perfusión segmentarios moderados, sin defectos correspondientes en la -grafía de perfusión o en la radiografía de tórax en los ancianos y, en general, siempre que la radiografía de tórax no sea normal. Es también en estas situaciones en las que la variación interobservador es mayor a la hora de interpretar una -grafía de V/Q. Las recomendaciones de la BTS con esta técnica son las siguientes: la -grafía pulmonar de V/Q puede ser la prueba de imagen inicial si la radiografía de tórax es normal y no hay enfermedad cardio-pulmonar sintomática concurrente significativa; los resultados no concluyentes deben de ir seguidos siempre por otras pruebas de imagen y, cuando la -grafía pulmonar de V/Q es normal, la EP puede excluirse pero una minoría significativa de resultados de alta probabilidad son falsamente positivos 3. TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA El uso de la tomografía computarizada (TAC) ha sido el mayor avance en el diagnóstico de la EP. Al contrario que la - grafía de V/Q, el angio-tac permite la visualización directa del émbolo, lo que confirmaría el diagnóstico de EP. El angio-tac es claramente superior en especificidad a la - grafía de V/Q y todos los investigadores concluyen que, una vez excluida la EP, puede proporcionar otra alternativa diagnóstica al ser capaz de detectar anormalidades en el parénquima pulmonar. La sensibilidad del angio-tac para el diagnóstico de EP oscila entre el % y la especificidad entre el %. Estos rangos tan amplios se explican, en parte, por las diferencias en la tecnología utilizada y por la localización del émbolo. Para émbolos localizados en las arterias principales o lobares, tanto la sensibilidad como la especificidad son del 90% mientras que para los émbolos localizados en las arterias segmentarias o subsegmentarias, la sensibilidad puede bajar hasta el 71-84%. Sin embargo, la EP aislada en las arterias subsegmentarias no es frecuente (entre el 6-30% de los pacientes con EP). Además, con los scanners de última generación capaces de obtener una resolución más alta, reducir drásticamente el tiempo de realización, permitir una mejor visualización de los campos periféricos y una menor producción de artefactos, junto a una técnica de realización meticulosa (velocidad de la bomba de infusión del contraste, tiempo del disparo o sección de colimación), se está consiguiendo una mejora constante de los resultados con un número muy pequeño de estudios no satisfactorios. No obstante, un angio-tac normal no puede descartar una EP con el mismo grado de certeza que una -grafía pulmonar de V/Q si bien las diferencias cada vez son menores. Tres estudios recientes en los que la EP se descarta tras un angio-tac normal, hallan EP posteriores en un 1,1% de los pacientes (9/854) tras un seguimiento de tres meses Estos resultados son comparables al 0,9% (7/796) obtenido con una arteriografía pulmonar convencional 16,17 o el 0,5% (6/1246) en pacientes con una -grafía pulmonar normal 17. Es posible que estos resultados se puedan mejorar usando scanners multi-slice (multicorte). Estos resultados han llevado a considerar como segura la estrategia de no anticoagular a los pacientes con un angio-tac normal y una ecografía de miembros inferiores negativa, excepto en aquellos enfermos con una alta probabilidad clínica de EP. La BTS recomienda el angio-tac como la técnica de elección para el inicio del estudio de la EP no masiva. Igualmente asegura que un angio-tac negativo, de buena calidad, es suficiente para descartar una EP no siendo necesarias más pruebas diagnósticas 3. ESTUDIO DE LOS MIEMBROS INFERIORES La mayoría de los émbolos pulmonares provienen de las venas profundas de las piernas. La ecografía de los miembros inferiores es positiva en aproximadamente el 50% de los pacientes con embolia probada 18. Por lo tanto la posibilidad de embolismo no puede ser descartada en base a una ecografía de miembros inferiores negativa. Además, hallazgos 5

6 ecográficos positivos, en un paciente sin síntomas ni signos referidos a las piernas, deberían de interpretarse con precaución 19 ya que puede haber falsos positivos o pueden detectarse anormalidades residuales relacionadas con trombosis venosas previas. Solamente estudios positivos definitivos bajo circunstancias clínicas apropiadas (por ejemplo un paciente sin historia de trombosis venosa que tiene una alta probabilidad clínica de embolismo pulmonar) servirían como base para el inicio del tratamiento. Las recomendaciones de la BTS en este punto son claras: 1) en pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) coexistente, la ecografía de miembros inferiores, como test de imagen inicial, es a menudo suficiente para confirmar un tromboembolismo venoso y, 2) una ecografía de miembros inferiores normal no excluye una TVP subclínica 3. ANGIOGRAFÍA PULMONAR La angiografía pulmonar (AP) es la prueba gold standard para el diagnóstico de EP. Sin embargo, esta técnica tiene limitaciones ya que requiere experiencia para su realización e interpretación, es invasiva y tiene riesgos asociados, si bien estos se han visto reducidos sustancialmente tras la introducción de nuevas técnicas y materiales de contraste 19. En el estudio PIOPED hubo un 0,5% de muertes secundarias a la realización de la AP y un 0,8% de complicaciones mayores no fatales 12. La AP se debe de reservar para el pequeño subgrupo de pacientes en los que el diagnóstico de embolismo no se puede establecer por medios menos invasivos. Incluso bajo estas circunstancias, la AP parece estar infrautilizada 11. OTRAS PRUEBAS DE IMAGEN DIAGNÓSTICAS La ecocardiografía es diagnóstica en la EP masiva 20 pero, en el resto, solamente es útil en una minoría de pacientes. El uso de la vía transesofágica mejora la rentabilidad diagnóstica al ser más fehaciente la demostración de los trombos intrapulmonares e intracardiacos. La resonancia magnética tiene una pobre sensibilidad para el émbolo subsegmentario y su acceso es muy limitado. ENFOQUE DIAGNÓSTICO El punto inicial para cualquier enfoque diagnóstico es la sospecha clínica; el grado de sospecha nos servirá de guía para elegir la prueba diagnóstica inicial. En esta discusión se asume que el paciente con sospecha de EP no tiene síntomas ni signos de trombosis venosa aguda. Si los hubiera, el eco-doppler de los miembros inferiores podría ser la técnica diagnóstica de elección dada su disponibilidad, sensibilidad, especificidad y coste. BAJA PROBABILIDAD CLÍNICA DE EMBOLIA PULMONAR Entre el 25-65% de los pacientes con sospecha de EP serán clasificados como de baja probabilidad clínica. La prevalencia de EP en este grupo oscila entre el 5-10%. Varias actuaciones pueden ser efectivas en estos casos y los resultados sugieren que, cualquiera de ellas, es segura. La EP puede descartarse, en un paciente ambulatorio, basándonos en un valor de dímero-d negativo que haya sido realizado por un método altamente sensible, estandarizado y validado (Figura 1). Figura 1. Enfoque diagnóstico de un paciente ambulatorio con una baja probabilidad clínica de embolia pulmonar, usando el dímero-d como método de screening. Negativo Descartado Baja probabilidad clínica Dímero-D altamente sensible Positivo Angio-TAC γ-grafía de V/Q La EP también puede descartarse en base a los resultados de una -grafía pulmonar de V/Q de baja o intermedia probabilidad diagnóstica o a un angio-tac negativo unido a una ecografía de miembros inferiores que demuestre una buena permeabilidad del sistema venoso profundo. Para el resto de los pacientes, la estrategia diagnóstica apropiada se indica en la Figura 2. 6

7 Figura 2. Enfoque diagnóstico de un paciente con una baja probabilidad clínica de embolia pulmonar, usando un angio-tac o una -grafía de ventilación-perfusión como método diagnóstico inicial. Baja probabilidad clínica Angio-TAC / γ-grafía de V/Q Angio-TAC (+) γ-grafía V/Q A.P.D. Ecografía Angio-TAC (-) γ-grafía V/Q B.P.D. // I.P.D. Ecografía γ-grafía normal Descartado Negativa Positiva Negativa Angiografía Descartado Negativa Positiva Descartado A.P.D.: alta probabilidad diagnóstica; B.P.D.: baja probabilidad diagnóstica; I.P.D.: intermedia probabilidad diagnóstica. INTERMEDIA PROBABILIDAD CLÍNICA DE EMBOLIA PULMONAR Otro 25-65% de los pacientes serán encuadrados en este grupo en donde, la prevalencia de EP oscila entre el 25 y el 45%. La estrategia diagnóstica apropiada se resume en la Figura 3. Destacar que un paciente con una intermedia probabilidad clínica de EP y una - grafía pulmonar de V/Q de alta probabilidad diagnóstica, se asocia a EP entre el 83-98% de los casos. ALTA PROBABILIDAD CLÍNICA DE EMBOLIA PULMONAR Entre el 10-30% de los pacientes serán clasificados en este grupo. La prevalencia de EP en este caso varía entre el 70-90%. Un angio- TAC positivo, o una -grafía pulmonar de V/Q que indique una alta probabilidad diagnóstica de EP serán considerados diagnósticos de embolismo con más del 95% de posibilidades de acierto. Para el resto de pacientes, la estrategia diagnóstica se expone en la Figura 4. El que en pacientes con una alta probabilidad clínica de EP, una -grafía pulmonar de baja probabilidad diagnóstica y una ecografía de miembros inferiores negativa se les tenga que realizar una AP, se debe a que en un estudio realizado por Meyerovitz et al 21, se demostró, mediante AP, que el 12,9% de estos pacientes tenían una EP. SITUACIONES ESPECIALES La elección del método diagnóstico dependerá de determinadas circunstancias. En los pacientes con una enfermedad previa del parénquima pulmonar o de la vía aérea, la - grafía pulmonar de V/Q tiene una utilidad muy limitada ya que, con mucha probabilidad, el resultado no será diagnóstico. En estas circunstancias, la elección del angio-tac como primera prueba diagnóstica sería más adecuado.

8 Figura 3. Enfoque diagnóstico en un paciente con una intermedia probabilidad clínica de embolia pulmonar, usando un angio-tac o una -grafía de ventilación-perfusión como método diagnóstico inicial. Intermedia probabilidad clínica Angio-TAC / γ-grafía de V/Q Angio-TAC (+) Angio-TAC (-) γ-grafía V/Q A.P.D. // I.P.D. // B.P.D. Ecografía γ-grafía de V/Q normal Descartado Negativa Angiografía Positiva Negativa Positiva Descartado Figura 4. Enfoque diagnóstico en un paciente con una alta probabilidad clínica de embolia pulmonar, usando un angio-tac o una -grafía de ventilación-perfusión como método diagnóstico inicial. Alta probabilidad clínica Angio-TAC / γ-grafía de V/Q Angio-TAC (+) // γ-grafía A.P.D. Angio-TAC (-) γ-grafía V/Q B.P.D. // I.P.D. Ecografía γ-grafía de V/Q normal Descartado Negativa Positiva Angiografía Negativa Positiva Descartado A.P.D.: alta probabilidad diagnóstica; B.P.D.: baja probabilidad diagnóstica; I.P.D.: intermedia probabilidad diagnóstica.

9 En los pacientes con una EP previa se han visto, a los tres meses, defectos residuales de perfusión en la -grafía pulmonar en el 66% de los casos 22. En ausencia de estudios de control, en aquellos pacientes que han completado el tratamiento, tampoco parece que la -grafía pulmonar, ni el angio-tac, sean las pruebas adecuadas ya que no es posible saber si las anormalidades detectadas representan defectos residuales o un tromboembolismo recurrente. La apariencia angiográfica del embolismo agudo difiere del tromboembolismo crónico por lo que, en estos casos, la AP puede ser necesaria 23. El uso de contraste, en las cantidades requeridas para realizar un angio-tac ( ml), supone un riesgo sustancial de nefropatía en aquellos pacientes con insuficiencia renal preexistente, especialmente en aquellos con diabetes mellitus. En estos pacientes parece razonable iniciar el estudio con una ecografía de miembros inferiores y una -grafía de V/Q, seguida por una AP convencional selectiva si el diagnóstico sigue sin establecerse. La EP es una causa frecuente de muerte durante el embarazo. A causa del riesgo para el feto, parece justificado el evitar la exposición a la radiación aunque, por otra parte, estos procedimientos diagnósticos tampoco deberían descartarse, a causa de este riesgo, si fueran necesarios. La ecografía de miembros inferiores parece ser la prueba diagnóstica inicial de elección en estos casos. Si los hallazgos son negativos, la evaluación diagnóstica procedente sería la que le correspondería de acuerdo a su probabilidad clínica 24. Un estudio de trombofilia deberá de realizarse tras episodios recurrentes de TEV o bien, tras un único episodio de TEV idiopático (ausencia de traumatismo, cirugía, inmovilización prolongada o tumor metastásico) asociado a uno o más de los siguientes: historia familiar de TEV; paciente menor de 50 años o, trombosis en lugares inusuales (venas mesentéricas o cerebrales). Aunque no existe consenso acerca de cuando se debe de realizar un estudio para confirmar la existencia de una trombofilia, deberían de tenerse en cuenta algunos aspectos. En primer lugar, los resultados de algunos de estos tests pueden estar afectados durante un episodio agudo de TEV como son el descenso de los niveles de la antitrombina III, proteína S y proteína C, elevaciones transitorias del factor VIII y desaparición, también transitoria, de los anticuerpos antifosfolípidos. En segundo lugar, los fármacos utilizados para tratar la EP pueden provocar una alteración de las pruebas a determinar (descenso de la ATIII tras un bolo de heparina o de las Proteínas C y S cuando se utiliza la warfarina). Por último, el coste de una evaluación de trombofilia, incluso si se limita a las enfermedades más frecuentes, puede superar los Debido a que la identificación de un estado de hipercoagulabilidad tiene impacto sobre la duración del tratamiento, estos tests se suelen realizar una vez que el paciente está estable de forma ambulatoria. En ese momento, el anticoagulante oral se sustituye por una heparina de bajo peso molecular (HBPM) 25. TRATAMIENTO DE LA EMBOLIA PULMONAR Los tratamientos para la TVP y la EP son similares debido a que ambas son manifestaciones de la misma enfermedad. HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF) La heparina no fraccionada actúa, junto a la antitrombina III (AIII) inactivando la trombina (anti-iia) y, en menor medida, sobre la generación de trombina (anti-xa) (Tabla 5). Se consigue, de esta forma, prevenir la formación de nuevos trombos y permite la fibrinolisis endógena para disolver parte del émbolo. La forma de anticoagular con HNF se resume en la Tabla 6 y el ajuste de la dosis en la Tabla 7. Debido a las ventajas que en la actualidad presentan las HBPM, el uso de la HNF se suele limitar a los siguientes casos: primera dosis en bolo; en EP masiva y cuando se necesita un efecto de reversibilidad rápido. HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM) Las HBPM son tan eficaces y seguras, en el tratamiento de la EP como la HNF Por el contrario, aunque el tratamiento IV con HNF es, usualmente, efectivo y seguro, su administración precisa, casi siempre, hospitalización, monitorización periódica y ajuste de dosis. Por el contrario, la HBPM puede ser dada sin monitorización de laboratorio ni ajuste de dosis y, en el caso de una TVP, administrada de forma ambulatoria.

10 Tabla 5. Agentes antitrombóticos en el tromboembolismo venoso. Fármaco Acción Monitorización Vía HNF Junto a la AIII inactiva la trombina (anti-iia) y, en Si IV, SC menor medida, la generación de trombina (anti-xa) HBPM Junto a la AIII inhibe la generación de trombina (anti- No SC Xa) y, en menor medida, inhibe la trombina (anti-iia) Cumarínicos Inhiben la síntesis de los factores de la coagulación Si Oral vitamina-k dependientes (II, VII, IX, X) Uroquinasa Activa el plasminógeno; disuelve la fibrina IV Alteplase Activa el plasminógeno unido a la fibrina; disuelve la IV fibrina Fondaparinux Pentasacárido inhibidor específico del factor Xa (AIII) No SC Ximelagatran Inhibidor directo de la trombina, independiente de la AIII No Oral HNF: heparina no fraccionada; HBPM: heparina bajo peso molecular; AIII: antitrombina III; IV: intravenoso; SC: subcutáneo. Tabla 6. Guía para la anticoagulación con heparina no fraccionada Sospecha de TEV (intermedia / alta probabilidad clínica) * Obtener TP, TTPA, hemograma * Confirmar que no existe contraindicación para las HNF * Estudio de imagen + HNF: UI IV TEV confirmado * Nuevo bolo de HNF (80 UI/kg IV) e infusión a 18 UI/kg * TTPA a las 6 horas (entre ) * Recuento de plaquetas a los 3-5 días * Anticoagulación oral el 1º día y ajustar con el INR * Suspender la HNF cuando el INR es > 2 durante dos días consecutivos TEV: tromboembolismo venoso; TP: tasa protrombina; TTPA: tiempo parcial de tromboplastina activada; HNF: heparina no fraccionada; INR international normalized ratio. Tabla 7. Ajuste de la dosis de heparina no fraccionada. TTPA (segundos) Cambio de dosis Dosis adicional UI/kg/h < 35 (< 1,2 normal) UI/kg (1,2 1,5 normal) UI/kg (1,5 2,3 normal) (2,3 3 normal) > 90-3 Parar la infusión 1 hora TTPA: tiempo parcial de tromboplastina activada. La forma de anticoagular con HBPM se resume en la Tabla 8. A pesar de todos los estudios realizados, hay algunas cuestiones que no están, todavía, suficientemente aclaradas. Pueden las HBPM administrarse solas desde el principio o deberían de apoyarse en un bolo de HNF?. Hasta la fecha, en todos los estudios realizados con HBPM en la EP, se ha utilizado un bolo de HNF excepto en uno que, mayoritariamente, estaba constituido por pacientes con TVP (solamente el 15% de los enfermos tenían síntomas y signos de EP) 26. Son las HBPM equivalentes?. No hay evidencia de lo contrario, pero todos coinciden en que los estudios comparativos son necesarios. Hay datos suficientes que avalan que la dosificación de HBPM una vez al día es tan efectiva como las pautas que las usan cada 12 horas 29.

11 Tabla 8. Guía para la anticoagulación con heparina de bajo peso molecular Sospecha de TEV (intermedia / alta probabilidad clínica) * Obtener TP, TTPA, hemograma * Confirmar que no existe contraindicación para las HBPM * Estudio de imagen + HNF: UI IV TEV confirmado Dalteparina: 200 UI/kg/d SC -máximo de UI/d- Enoxaparina: 1 mg/kg/12 h SC o 1,5 mg/kg/d -máximo de 180 mg/d- Nadroparina: 171 UI/kg/d SC -máximo de UI/d- Tinzaparina: 175 UI/kg/d SC. * Recuento de plaquetas a los 3-5 días * Anticoagulación oral el 1º día y ajustar con el INR * Suspender la HBPM cuando el INR es > 2 durante dos días consecutivos TEV: tromboembolismo venoso; TP: tasa protrombina; TTPA; tiempo parcial tromboplastina activada: HBPM: heparina de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada; INR: international normalized ratio. DERIVADOS CUMARÍNICOS Los cumarínicos actúan en el hígado inhibiendo la síntesis de los cuatro factores de la coagulación vitamina-k dependientes (II, VII, IX y X). La anticoagulación oral debe de iniciarse el primer día de tratamiento siempre que la EP haya sido confirmada. La dosis debe de controlarse con la international normalized ratio (INR) ya que las tromboplastinas comerciales disponibles varían en su sensibilidad por el cumarínico. Como consecuencia, los tiempos de protrombina realizados con diferentes tromboplastinas no son siempre directamente comparables lo que ha llevado a una gran confusión, en los últimos años, sobre la intensidad del efecto anticoagulante requerido. Una vez que el INR es superior a 2,0, durante dos días consecutivos, se puede suspender la heparina. Un factor que hay que tener en cuenta al iniciar el tratamiento con cumarínicos es que las proteínas C y S, inhibidores naturales de la coagulación, son también vitamina-k dependientes. Por este motivo, si se administra una dosis de carga muy elevada, durante las primeras horas se puede producir un efecto coagulante más que anticoagulante al producirse una disminución de los niveles de dicha proteína 30. No existe acuerdo, en el momento actual, sobre la duración de la anticoagulación oral. La BTS, en su guía para el manejo de la EP 3, concluye que: cuando los factores de riesgo para la EP son temporales, el cumarínico se puede suspender a las 4-6 semanas 31 ; para un primer episodio de EP idiopática la anticoagulación debe de mantenerse durante 3 meses 32 y en el resto de las situaciones, el tratamiento debe de durar al menos 6 meses 27 debiendo de tener en cuenta, por un lado, el riesgo de sangrado y, por otro, el riesgo de futuros episodios de tromboembolismo venoso. Sin embargo, otros autores 28,33 opinan que el acortar la duración de un tratamiento de 3-6 meses a 4-6 semanas, cuando el factor de riesgo es transitorio, trae como consecuencia que la frecuencia de ETV recurrente se duplica en los dos primeros años por lo que aconsejan mantenerlo durante 3 meses. Para un primer episodio de EP idiopática, los mismos autores recomiendan mantener la anticoagulación oral durante 6 meses y, al menos, 12 meses para los pacientes con ETV idiopática recurrente o con un factor de riesgo persistente como cáncer, déficit de ATIII o anticuerpos anticardiolipina. TROMBOLISIS Los agentes trombolíticos disuelven el trombo al actuar sobre el plasminógeno y transformarlo en el agente activo plasmina. Si la EP es masiva, definida como aquella que produce una inestabilidad hemodinámica, la recomendación actual es iniciar tratamiento, lo antes posible, con fibrinolíticos. Un ensayo controlado randomizado de trombolisis versus heparina, fue suspendido cuando los cuatro pacientes sometidos a trombolisis sobrevivieron mientras que, los cuatro tratados con heparina,

12 fallecieron 34. En los pacientes con trombos en las cámaras cardíacas derechas, la mortalidad de los tratados con trombolisis fue un tercio de los tratados con heparina 35. En las EP no masivas, la tendencia actual es la de no realizar una trombolisis ya que no se ha logrado una mayor supervivencia, en comparación a la heparina, mientras que el riesgo de sangrado es significativamente más alto 36. Los agentes trombolíticos actualmente aprobados para el tratamiento del TEV son la estreptoquinasa, la uroquinasa y el activador tisular del plasminógeno (alteplase). Varios estudios han puesto de manifiesto que la trombolisis es tan eficaz cuando se administra por vía periférica como cuando se inyecta, a través de un catéter, en el lugar de asiento del émbolo 37. Cuando la trombolisis está contraindicada o cuando falla y el paciente está gravemente enfermo, se puede intentar la fragmentación del émbolo a través de técnicas mecánicas con un catéter 38. La alta mortalidad de la EP en pacientes con un fallo cardiaco derecho agudo aumenta cuando se acompaña de hipotensión, acidosis o parada cardiaca. A pesar de un tratamiento agresivo, muy pocos sobreviven. Sin embargo, si la parada cardiaca ocurre en el hospital y se sospecha clínicamente una EP masiva, una dosis de 50 mg IV de alteplase administrada durante la resucitación cardiopulmonar, puede salvar la vida del paciente 39. OTROS FÁRMACOS Fondaparinux es un pentasacárido sintético que inhibe selectivamente el factor Xa de la coagulación. En plasma, este agente antitrombótico se une selectivamente a la antitrombina III, que cataliza la inhibición del factor Xa, y por lo tanto inhibe la generación de trombina. Por el contrario, la HNF, para inhibir la trombina debe unirse, no solamente a la antitrombina III, sino también a la propia trombina 40. Su perfil farmacocinético es muy favorable con un rápido inicio de acción y una vida media que permite una administración diaria. En un ensayo clínico recientemente publicado 41, una inyección subcutánea diaria de fondaparinux fue tan eficaz como la HNF en el tratamiento inicial de la embolia pulmonar. La dosis dependerá del peso y su uso no requiere monitorización. Un segundo grupo de fármacos, recientemente introducidos en el tratamiento del TEV, son los inhibidores directos de la trombina. El hirudin es el progenitor de una familia de péptidos que inhibe directamente la trombina, independientemente de la antitrombina III. Debido a esta propiedad, estos péptidos son más eficaces para inhibir el depósito de fibrina en el intersticio de un trombo desarrollado, que los grandes complejos heparina-antitrombina. Otros fármacos de esta familia de péptidos son el argatroban y el melagatran, los cuales pueden neutralizar la trombina atrapada en el coágulo. El melagatran tiene una pobre absorción pero ha sido químicamente modificado y, en forma de ximelagatran, es el primer anticoagulante oral introducido desde la warfarina 28,40. El ximelagatran es metabolizado a melagatran y, como el fondaparinux, no requiere monitorización. Dos estudios han sido publicados recientemente con este fármaco. En el primero, el ximelagatran oral fue más eficaz que la warfarina en la prevención del TEV en pacientes intervenidos de una prótesis total de rodilla con complicaciones hemorrágicas similares 42 y, en el segundo, el ximelagatran oral fue superior a placebo para la prevención del TEV secundario sin que se detectara un incremento significativo en la frecuencia del sangrado, aunque sí una elevación transitoria del nivel de alanina aminotransferasa 43. TRATAMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALES EMBARAZO Los cumarínicos son teratogénicos y deberían de evitarse hasta después del parto; su uso no excluye la lactancia materna. El tratamiento durante el embarazo debería de ser, por tanto, con HBPM 44 o heparina cálcica subcutánea. No existe acuerdo sobre si se debería de suspender el tratamiento o reducir la dosis 4-6 horas antes del tiempo esperado del parto. Se aconseja que la anticoagulación se mantenga durante 6 semanas tras el parto o 3 meses desde el episodio inicial, eligiendo siempre el período más largo. CÁNCER En pacientes con cáncer, el tratamiento inicial con heparina y cumarínicos se realiza de forma estándar. Sin embargo, en estos pacientes, el riesgo de recurrencia es tres veces mayor y el 12

13 de sangrado seis veces superior. La duración del tratamiento es arbitrario. Para aquellos que presentan una recurrencia, a pesar de una anticoagulación correcta, existen varias opciones: a) mantener un INR entre 3,0-3,5 (con el riesgo de sangrado que ello conlleva), b) cambiar a HBPM entretanto continúa la anticoagulación o, c) insertar un filtro en la vena cava inferior, cuyo valor es cuestionable. NIVELES DE TROPONINA EN SANGRE Y ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO EN LA EMBOLIA PULMONAR Si bien en los extremos del espectro clínico con el que puede debutar una EP, obstrucción de una arteria subsegmentaria sin aparentes síntomas y signos adversos u obstrucción de una arteria principal que causa una inestabilidad hemodinámica del enfermo, hay un cierto consenso acerca de las medidas terapéuticas que se deben de tomar, en situaciones intermedias la actitud a seguir puede ser motivo de discusión. Un ejemplo de ello es la indicación de trombolisis en pacientes con EP y normotensos, basada en la presencia de sobrecarga ventricular derecha durante la ecocardiografía. En una publicación reciente, Pruszczyk et al estudian un grupo de 64 pacientes con EP y normotensos a los que determinan, de forma seriada (al ingreso y otras tres veces más a intervalos de 6 horas), los niveles en sangre de troponina cardiaca. Los ocho pacientes que fallecieron tenían niveles elevados de troponina (siete desde el principio y otro a partir de la segunda determinación). Otros siete pacientes que sobrevivieron necesitaron iniciar tratamiento con trombolisis. Seis de ellos tenían también niveles elevados de troponina. Por el contrario, todos los pacientes con niveles de troponina bajos sobrevivieron sin complicaciones. Un análisis multivariable demostró que únicamente unos niveles elevados de troponina pueden predecir una evolución adversa, un aspecto que no se consiguió valorando el grado de dilatación del ventrículo derecho 45. En base a las evidencias de este estudio, se ha propuesto que, en pacientes con una EP aguda y normotensos, se determinen sistemáticamente, los niveles de troponina en sangre. Esto permitiría a los clínicos estratificar el riesgo de estos enfermos. Aquellos con unos niveles de troponina normales podrían ser tratados de forma habitual con tratamiento anticoagulante. Si la duda acerca de una evolución clínica benigna persiste, se puede realizar una ecocardiografía para demostrar una función ventricular derecha normal. A los pacientes con una EP y niveles elevados de troponina se les debería de realizar ecocardiografías seriadas para valorar la función del ventrículo derecho. Una disfunción moderada o severa, junto a unos niveles de troponina elevados, pueden presagiar una mala evolución. Estos pacientes deberían de ser valorados y decidir si es necesario iniciar una trombolisis o realizar una embolectomía 46. Hallazgos similares a los de la troponina cardiaca se han encontrado con la determinación del péptido natriurético cerebral 47. Ambos marcadores han demostrado su utilidad para predecir una mala evolución en los pacientes con una EP aguda. La diferencia estriba en que, mientras la troponina cardiaca se eleva al existir daño miocárdico, con pequeñas lesiones y microinfartos en el ventrículo derecho, el péptido natriurético cerebral es secretado en los propios ventrículos como consecuencia de la distensión o el aumento de la presión en el ventrículo derecho. FILTROS EN LA VENA CAVA INFERIOR Los filtros en la vena cava inferior se colocan, fundamentalmente, cuando la anticoagulación está contraindicada o ante el fracaso en la prevención de EP recurrentes al persistir una TVP. En la actualidad, su uso despierta menos entusiasmo que hace unos años, a raíz de algunas publicaciones. En un ensayo randomizado, los filtros fueron más efectivos, en los primeros 12 días, para prevenir una EP pero, ni a corto ni a largo plazo, la mortalidad mejoró. Sin embargo, a los dos años, la recurrencia de TVP fue significativamente más frecuente entre los pacientes a los que se les había colocado un filtro que los que habían sido tratados con HBPM 48. RESUMEN En la evaluación de un paciente con sospecha de EP, debería de entenderse que es necesario un enfoque diagnóstico secuencial y que el uso óptimo de las técnicas diagnósticas no invasivas disminuye la necesidad de AP pero no la elimina. Las recomendaciones realizadas no deben de ser entendidas como unos criterios 13

14 Tabla 9. Resumen de recomendaciones Clínica A todos los pacientes con sospecha de EP se les debe de realizar una valoración de probabilidad clínica Una explicación clínica alternativa debería de valorarse en el momento de la presentación y estudiarla si se excluye la EP Dímero-D La determinación del dímero-d debe de ser posterior a la valoración de la probabilidad clínica No debería de realizarse si la probabilidad clínica es alta Un dímero-d negativo excluye una EP en pacientes con baja (VIDAS, SimpliRED, MDA) o intermedia (VIDAS, MDA) probabilidad clínica. Estos pacientes no requieren estudios de imagen Cada hospital debe proporcionar información acerca de la sensibilidad y especificidad de su test de dímero-d Pruebas de imagen El angio-tac es la prueba inicial recomendada para el estudio de una EP no masiva Los pacientes con un angio-tac de buena calidad negativo, no precisan más pruebas diagnósticas La -grafía de V/Q puede ser la prueba diagnóstica inicial si la radiografía de tórax es normal, no existen enfermedades cardiopulmonares concomitantes significativas y se usan criterios estandarizados. Un resultado no diagnóstico obliga a completar el estudio con otras pruebas de imagen Cuando la -grafía de V/Q es normal, se excluye la EP. Una minoría significativa de resultados de alta probabilidad son falsos positivos En pacientes con TVP clínica coexistente, la ecografía de miembros inferiores, como técnica de imagen inicial, es, a menudo, suficiente para confirmar un TEV Una ecografía de miembros inferiores normal, no excluye una TVP subclínica EP masiva El angio-tac o la ecocardiografía diagnosticarán la EP masiva La trombolisis es el tratamiento de elección en la EP masiva y puede ser instituida por razones clínicas, solo si la parada cardiaca es inminente; se recomienda un bolo de 50 mg de alteplase Tratamiento La trombolisis no debería de usarse como tratamiento de primera línea en la EP no masiva Se debe de iniciar tratamiento con heparina en los pacientes con una probabilidad clínica intermedia o alta antes de realizar las pruebas de imagen La HNF se usa: como una primera dosis en bolo, en una EP masiva o, cuando se necesita una rápida reversibilidad de los efectos En el resto de las situaciones, es preferible utilizar las HBPM al ser tan eficaces y seguras como la HNF, siendo más fáciles de manejar La anticoagulación oral solo se debe de iniciar si el TEV está confirmado El INR debe de ser entre 2,0-3,0; cuando se logra durante dos días seguidos, se puede suspender la heparina La duración de la anticoagulación oral es: 3 meses para los factores de riesgo temporales; 6 meses para la primera EP idiopática y, al menos, 12 meses para las otras Otras En la EP masiva las pruebas de imagen se deben de realizar en la primera hora y en las primeras 24 horas en las no masivas Un test de trombofilia debería de realizarse en pacientes menores de 50 años con EP recurrente o en aquellos con una historia familiar de TEV probado Investigar una neoplasia oculta solo está justificado en el TEV cuando se sospecha clínicamente, en la radiografía de tórax, o en los análisis de sangre de rutina La organización actual para tratar ambulatoriamente a pacientes con TVP debería de extenderse a pacientes estables con EP

15 rígidos sino como unas guías que se pueden adaptar a las circunstancias clínicas, facilidades disponibles, experiencia o prácticas locales de cada centro. El diagnóstico de EP debería de sospecharse en el momento de su presentación inicial. El dolor torácico de tipo pleurítico, en ausencia de disnea, es un síntoma bien conocido de presentación de una EP. Una febrícula también puede ocurrir, sobre todo si existe un infarto pulmonar. En el momento de la presentación, el paciente puede tener una baja probabilidad clínica para una EP de acuerdo a los criterios de Wells et al 6 (Tabla 2). En estas circunstancias, y dependiendo de las prácticas de cada centro, se podría determinar un dímero- D a través de un método altamente sensible. Si fuera negativo, se descartaría la EP. Cuando existe disnea, el paciente podría tener una probabilidad clínica intermedia de EP. En este caso se realizaría directamente una -grafía pulmonar de V/Q o un angio-tac. Un angio- TAC positivo confirmaría el diagnóstico y una -grafía pulmonar de V/Q normal lo descarta. Un angio-tac negativo o una -grafía pulmonar de V/Q no diagnóstica, o que indique una alta probabilidad diagnóstica de embolismo, obligaría a realizar una ecografía de miembros inferiores. Si el resultado es positivo, el diagnóstico se confirmaría. Por el contrario, si es negativo, junto a un angio-tac también negativo, descartaría el diagnóstico excepto cuando una existe una intermedia o alta probabilidad clínica, en cuyo caso sería necesario recurrir a la AP. Una probabilidad clínica intermedia o alta para EP obliga a iniciar un tratamiento con heparina incluso antes de obtener el diagnóstico a través de una técnica de imagen. Es preferible usar una HBPM ya que tienen una eficacia y seguridad similar a las HNF sin que precisen de monitorización. Estas últimas deberían de usarse como primera dosis en bolo, en EP masiva o cuando se necesite un efecto de reversibilidad rápido. Hasta la fecha no hay evidencias por las que las distintas HBPM no puedan ser consideradas equivalentes y los tratamientos con HBPM administrados una vez al día, son tan eficaces como los que usan dos dosis diarias. La anticoagulación oral debe de administrarse una vez que el diagnóstico está confirmado y se controlará con el INR. Cuando este se encuentre entre 2,0-3,0 durante dos días consecutivos, se puede suspender la heparina. Es aconsejable no iniciar la anticoagulación oral con una dosis de carga elevada ya que puede producir el efecto contrario al deseado al disminuir, durante las primeras horas, los niveles sanguíneos de las proteínas C y S. No existe acuerdo acerca de la duración de la anticoagulación oral pero parece prudente, en el momento actual, mantenerla durante 3 meses cuando el factor de riesgo es temporal, 6 meses ante el primer episodio de TEP idiopático y al menos 12 meses en el resto. Existen buenas expectativas sobre el papel que puedan jugar dos nuevos agentes en el tratamiento de la ETV: el fondaprinux, un pentasacárido sintético que inhibe selectivamente el factor Xa de la coagulación, y el ximelagatran, un inhibidor directo de la trombina que, una vez absorbido, se metaboliza en melagatran y puede neutralizar la trombina atrapada en el coágulo. Este es el primer anticoagulante oral introducido desde la warfarina y tanto él como el fondaparinux no necesitan monitorización. Parece que la determinación de la troponina cardiaca en sangre, al igual que el péptido natriurético cerebral, pueden tener su papel a la hora de estratificar el riesgo de un paciente con un TEP. Si un enfermo está normotenso y tiene niveles de troponina normales, es presumible que la evolución sea favorable y puede ser tratado de forma habitual. Si este mismo paciente presenta unos niveles elevados de troponina se le deberían de realizar ecocardiografías seriadas para valorar la función del ventrículo derecho. La persistencia de unos niveles elevados junto a una disfunción moderada o severa del ventrículo derecho pueden presagiar una mala evolución y debería de decidirse si es necesario realizar un tratamiento con trombolíticos. Las recomendaciones realizadas en este manuscrito se resumen en la Tabla 9. REFERENCIAS 1. Dalen JE, Alpert JS. Natural history of pulmonary embolism. Prog Cardiovasc Dis 1975;17: Tapson VF, Carroll BA, Davidson BL, et al. The diagnostic approach to acute venous thromboembolism: clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:

16 3. Campbell IA, Fennerty A, Miller AC. British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism. Thorax 2003;58: Fedullo PF, Tapson VF. The evaluation of suspected pulmonary embolism. N Engl J Med 2003;349: Stein PD, Terrin ML, Hales CA, et al. Clinical, laboratory, roentgenographic, and electrocardiographic findings in patients with acute pulmonary embolism and no preexisting cardiac or pulmonary disease. Chest 1991;100: Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: increasing the model s utility with the SimpliRED D- dimer. Thromb Haemost 2000;83: Wicki J, Perneger TV, Junod AF, Bounameaux H, Perrier A. Assessing clinical probability of pulmonary embolism in the emergency ward: a simple score. Arch Intern Med 2001;161: Kelly J, Rudd A, Lewis RG, Hunt BJ. Plasma D-dimers in the diagnosis of venous thromboembolism. Arch Intern Med 2002;162: Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, et al. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet 1999;353: Freyburger G, Trillaud H, Labrouche S, et al. Rapid ELISA D-dimer testing in the exclusion of venous thromboembolism in hospitalised patients. Clin Appl Thrombosis / Haemostasis 2000;6: McNeil BJ. A diagnostic strategy using ventilation-perfusion studies in patients suspect for pulmonary embolism. J Nucl Med 1976;17: The PIOPED Investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED). JAMA 1990;263: Goodman LR, Lipchik RJ, Kuzo RS, et al. Subsequent pulmonary embolism risk after a negative helical CT pulmonary arteriogram: prospective comparison with scintigraphy. Radiology 2000;215: Gottsater A, Berg A, Centergard J, et al. Clinically suspected pulmonary embolism: is it safe to withhold anticoagulation after a negative spiral CT?. Eur Radiol 2001;11: Nilsson T, Olausson A, Johnsson H, et al. Negative spiral CT in acute pulmonary embolism. Acta Radiol 2002;43: Cheely R, McCartney WH, Perry JR, et al. The role of noninvasive test versus pulmonary angiography in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Med 1981;70: Van Beek EJ, Kuijer PM, Buller HR, et al. the clinical course of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1997;157: Kearon C, Ginsberg JS, Hirsh J. The role of venous ultrasonography in the diagnosis of suspected deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998;129: Turkstra F, Kuijer PM, Van Beek EJ, et al. Diagnostic utility of ultrasonography of leg veins in patients suspected of having pulmonary embolism. Ann Intern Med 1997;126: Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism (ICOPER). Lancet 1999;353: Meyerovitz MF, Mannting F, Polak JF, Goldhaber SZ. Frequency of pulmonary embolism in patients with low-probability lung scan and negative lower extremity venous ultrasound. Chest 1999;115: Wartski M, Collignon M-A. Incomplete recovery of lung perfusion after 3 months in patients with acute pulmonary embolism treated with antithrombotic agents. J Nucl Med 2000;41: Auger WR, Fedullo PF, Moser KM, et al. Chronic major-vessel thromboembolic pulmonary artery obstruction: appearance of angiography. Radiology 1992;182: Greer IA. Prevention and management of venous thromboembolism in pregnacy. Clin Chest Med 2003;24: Perry SL, Ortel TL. Clinical and laboratory evaluation of thrombophilia. Clin Chest Med 2003;24: Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al. A comparison of low-molecular-weightheparin with unfractionated heparin for 16