MANUAL DE FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA

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1 MANUAL DE FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA RED DE FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA COORDINACION DE REDES MINISTERIO DE SALUD DE LA CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES GCBA 1

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3 Coordinador de la Red. Marcelo Ponte Colaboradores en esta edición: Massa Ivanna, Hospital Agerich. Martinez Vanesa, Hospital Argerich. Borri Karina, Hospital Argerich. Anodal Martin, Hospital Alvarez. Castillo, Cristina. Hospital Tornu. Ferreirós Laura, Hospital Gutierrez. Rousseau Marcela, Hospital Garraham. Keller Guillermo, UBA, Segunda cátedra de Farmacología y Hospital Santojanni. Di Girolamo Guillermo. UBA, Segunda cátedra de Farmacología. Bignone Ines, ANMAT. Papale RM, ANMAT Serra Alejandro, UBA, Primera cátedra de Farmacología. 3

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5 Índice Capítulo 1. Reacciones Adversas Medicamentosas. Conceptos prácticos básicos. Página 5 a 17. Capítulo 2. Principios farmacológicos de las interacciones farmacológicas. Página 19 a 37. Capítulo 3. Farmacogenética. Principios prácticos para la actividad médica. Página 39 a 50. Capítulo 4. Farmacología en el anciano. Modificaciones de repercusión clínica. Página 51 a 59. Capítulo 5. Farmacología en el embarazo y lactancia. Página 61 a 74. Capítulo 6. Farmacología en insufinciencia renal. Página 75 a 78. Capítulo 7. Farmacovigilancia en Pediatría. Página 79 a 93. Capítulo 8. Interacciones de relevancia en la práctica médica diaria. Página 95 a 142. Capítulo 9. Trastornos nefrourológicos inducidos por drogas. Página 143 a 153. Capítulo 10. Hepatotoxicidad. Página 155 a 175. Capítulo 11. Trastornos endocrinometabólicos inducido por drogas. Página 177 a 191. Capítulo 12. RAM gastrointestinales. Página 193 a 204. Capítulo 13. RAM cardiovasculares. Página 205 a

6 Capítulo 14. RAM Neuropsiquiátricas. Página Capítulo 15. Farmacodermias. Página 241 a 247. Capítulo 16. Enfoque práctico para disminución de RAM en la práctica diaria. Página 249 a 258. Capítulo 17. Conceptos de procesamiento de datos en farmacovigilancia (data mining). Página 259 a 261. Capítulo 18. Tecnovigilancia. Página 263 a 279. Capítulo 19. Toxicidad de drogas anti tuberculosas. Página 281 a 285. Bibliografía. Página 287 a

7 Introducción Las reacciones adversas medicamentosas justifican en la actualidad entre el 1 y el 2% de los ingresos hospitalarios y hasta el 20% de los pacientes hospitalizados van a sufrir una reacción adversa medicamentosa durante la internación. La morbimortalidad generada por los tratamientos farmacológicos es un problema en permanente crecimiento que a lo largo de la presente obra explicaremos. Esta problemática actual multifactorial puede ser parcialmente mejorada con un uso adecuado de los fármacos, conociendo más en detalle como prevenir, detectar precozmente y subsanar las complicaciones que los medicamentos pueden generar. El objetivo de este manual es poder contribuir a referenciar los conceptos básicos de la farmacovigilancia y tratar de facilitar el manejo de los problemas cotidianos de la práctica médica hospitalaria concerniente al tema. 7

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9 Capítulo 1 Reacciones Adversas Medicamentosas. Conceptos prácticos básicos I. Introducción Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son efectos indeseables que ocurren a consecuencia de la administración de un fármaco. Las RAM provocan hoy entre 5% y 10% de los ingresos hospitalarios y son actualmente entre la cuarta y sexta causa de muerte en países desarrollados. Las RAM son un problema creciente en la actualidad debido a diferentes situaciones: o Incremento en la expectativa de vida: un porcentaje cada vez mayor de la población supera los 70 años. Estas personas presentan una prevalencia elevada de patologías crónicas como Hipertensión arterial, Hiperplasia prostática benigna, coronariopatía, osteoporosis, enfermedd pulmonar crónica, glaucoma y vasculopatía periférica entre otros, provocando polimedicación. La polimedicación es el factor de riesgo más importante para la aparición de efectos adversos medicamentosos. o Desarrollo de nuevos fármacos: el desarrollo de la industria farmacéutica en los últimos años ha generado la aparición de múltiples nuevas drogas para tratar patologías antes intratables (muchas de los tratamientos para enfermedades huérfanas) y también drogas de segunda, tercera o más líneas para patologías resistentes a medicamentos convencionales (como pueden ser las nuevas drogas biológicas para tratamientos oncológicos o reumatológicos). Esto genera mayor polimedicación y también 9

10 desconocimiento entre los profesionales de salud de las posibles complicaciones o interacciones de todos estos nuevos medicamentos. II. Factores de riesgo para la aparición de RAM Edad. Las edades extremas son más sensibles a las RAM, principalmente los ancianos. Esto se debe a varios factores. Uno de los más relevantes son las variaciones farmacocinéticas que presentan los extremos de la vida: o Los pacientes pediátricos tienen un porcentaje mayor de agua corporal total y además muchos sistemas enzimáticos inmaduros. Esto puede generar concentraciones tóxicas en plasma de muchas drogas de metabolismo hepático. o Los pacientes ancianos tienen menor porcentaje de agua corporal total, lo que genera alteración en el volumen aparente de distribución de las drogas lipofílicas. Los pacientes añosos tienen muchos de los sistemas enzimáticos hepáticos de metabolismo de drogas asi como también la función renal disminuidos, lo que determina una menor capacidad de metabolismo y eliminación de drogas del organismo. Además los pacientes ancianos suelen tener polimedicación y patologías crónicas de base que aumentan por si solo las chances de padecer RAM. estas son una de las explicaciones que justifican porque los pacientes ancianos son el grupo de población mas vulnerable a la aparición de RAM. Existen algunas listas de drogas no sugeridas para ancianos (véase el apunte de farmacología en el anciano). Polimedicación. La polimedicación es un factor de riesgo importante para la aparición de RAM. Primeramente porque al consumir múltiples fármacos, aumentan de por si las probabilidades de desarrollar RAM por alguno de ellos. En segundo lugar, las drogas pueden interactuar entre ellas, siendo ésta hasta el 15% de todos los RAM. El número de drogas considerado 10

11 crítico es de cinco drogas a la vez. Si el número de drogas en un mismo paciente supera las cinco, el número de RAM aumenta desproporcionadamente. Situaciones comórbidas. La presencia de patologías crónicas o agudas hacen más sensible a la aparición de RAM, principalmente insuficiencia hepática o renal, que alteran la farmacocinética de las drogas en grado considerable. Sexo. Las mujeres son ligeramente más propensas a padecer RAM que los hombres (entre 1,5 y 1,7 más veces que los hombres). Se cree que las diferencias hormonales y las diferencias farmacocinéticas pueden explicar estos cambios. Variabilidad genética. Véase abajo. III. Variabilidad genética y RAM (más detallado en el apunte de farmacogenética) Si bien las variables genéticas pueden alterar la farmacocinética en distintos niveles (a nivel de la absorción en la variabilidad de las proteínas de resistencia múltiple a drogas MDR-, de la distribución o eliminación en la variabilidad de transportadores de membranas Transportadores de dipéptidos (PEPT), transportadores concentradores de nucleósidos (CNT), Transportadores de cationes orgánicos (OCT) y Transportadores de aniones orgánicos (OATP)-) las variaciones genéticas a nivel de las enzimas hepáticas encargadas del metabolismo de drogas son las más relevantes en la farmacocinética y de su influencia en la aparición de RAM. Nombraremos a continuación algunos ejemplos relevantes: 11

12 Citocromo P450 2D6. El polimorfismo de esta enzima a que existan tres expresiones distintas: metabolizadotes rápidos (MR), metabolizadores lentos (ML) y metabolizadores ultrarrápidos (MUR). Según las distintas poblaciones que se estudien varían las proporciones, siendo siempre la variedad MR (aproximadamente el 90% de la población general). La variedad genética ML se presenta en 6%-8% de los pobladores suecos, 7%-10% de otros pobladores europeos y es menor en poblaciones asiáticas. Los MUR representan en Suecia el 1% - 2%, en Alemania el 3% - 6%, el 10% en Italia y hasta el 30% en Etiopía. Los ML serán siempre más propensos a sufrir RAM por aquellas drogas que se metabolicen por este sistema enzimático ya que lograrán concentraciones tóxicas incluso con la posología habitual. Por su parte, los MUR pueden presentar más fácilmente RAM en caso de que drogas que se metabolicen por este sistema presenten metabolitos tóxicos. Ejemplos de drogas que se metabolizan por la CYP 2D 6 son propranolol, haloperidol, risperidona, paroxetina, venlafaxina y otros. Citocromo P450 2C9. Existen al menos 12 variantes genéticas de esta enzima, lo que explica en gran parte la diferencia interindividual que existe en la población general con respecto a los requerimientos de warfarina para mantener una anticoagulación adecuada. (véase apunte de farmacogenética) N-acetil trasferasa II. Esta enzima es la encargada del metabolismo de la isoniazida. Existen variantes genéticas de acetiladores rápidos, lentos e intermedios. Quede claro que las personas acetiladoras lentas serán más propensas a la aparición de RAM debido a que van a tener concentraciones más elevadas en sangre por la menor capacidad metabólica. IV. Evaluación de una eventual Reacción Adversa Medicamentosa En la práctica médica muchas veces nos enfrentamos con eventos adversos, como puede ser una alteración del hepatograma, deterioro de la función renal, 12

13 síndrome confusional o un rash cutáneo. En estas situaciones las RAM son siempre un diagnóstico diferencial, por lo que se nos deben plantear las siguientes preguntas: 1. Cuán probable es que un medicamento haya causado dicha situación clínica? En caso de que las posibilidades de que el evento haya sido provocado por un medicamento deberíamos plantear los siguientes puntos: 2. qué tipo de RAM es? 3. es severo?, es serio? 4. podría haberse evitado? Iremos, entonces, dando las herramientas para responder a estas preguntas. Ante la pregunta número 1, de cuán probable es que un medicamento haya causado dicha situación clínica, se deben aplicar los denominados scores o algoritmos de causalidad. Todos ellos son herramientas que nos informarán sobre cuan posible es que el evento adverso clínico que estamos presenciando haya sido causado por un medicamento determinado. Se han descrito al menos 20 algoritmos o scores de causalidad pero todos toman similares parámetros; describiremos los más utilizados en la práctica médica. El de más sencilla aplicación es el sugerido por la Organización Mundial de la Salud, que describimos a continuación. Efecto adverso cierto. Hay asociación temporal entre la administración del fármaco y la aparición del evento adverso; el evento desaparece al suspender la droga; no existen otras situaciones que expliquen el evento adverso. Al reiniciar la droga (nombrado frecuentemente como rechallenge) acontece nuevamente el evento. 13

14 Efecto adverso probable. Hay asociación temporal entre la administración del fármaco y la aparición del evento adverso; el evento adverso desaparece al suspender la droga; no existen otras situaciones que expliquen el evento adverso. No se realiza readministración. Efecto adverso posible. Hay asociación temporal entre la administración del fármaco y la aparición del evento adverso; el evento adverso desaparece al suspender la droga; existen otras situaciones que expliquen el evento adverso. No se realiza readministración. Otros. Improbable, condicional e inclasificable Otro score o algoritmo más completo para más dificultoso para la aplicación es el algoritmo de Naranjo, que exponemos a continuación: Si No No sabe Hay evidencia de este RAM por este fármaco Apareció luego de la droga Desapareció al suspender la droga Hay causas alternativas Reapareció al readministrar la droga Reapareció con placebo Estaba la droga en concentraciones tóxicas Se incrementó el RAM al subir la dosis o viceversa Tuvo este RAM en anteriores exposiciones Se confirmo el RAM por algún medio objetivo Probabilidad: 14

15 9 cierto 5 8 probable 1 4 posible 0 dudoso Clasificación de causalidad MADRAC (Utilizado por la agencia de Malasia), similar al de la OMS. Clasificación de Karch y Lasagna 15

16 Continuamos con las respuestas a la pregunta 2 ( que tipo de RAM es?). Detallamos a continuación la clasificación de RAM más frecuentemente utilizada en la bibliografía internacional. Tipo A. Este tipo de reacciones incluye los derivados de acción excesiva del medicamento. También se denominan aumentadas. Este grupo representa el 70% de las RAM y son las prevenibles ya que son reacciones esperables de la acción de la droga. Un ejemplo es la hipoglucemia provocada por la insulina o los hipoglucemiantes orales. Suelen ser dosis dependiente, o sea que al subir la dosis se hace más marcado el evento adverso y viceversa. Son RAM con baja mortalidad pero alta morbilidad y responden a la disminución de la dosis del medicamento. Tipo B. Incluyen todas las reacciones que no pueden ser prevenibles ni predecibles. Son entre el 20% y 25% del total de las RAM. Algunos ejemplos son la aplasia medular por clozapina, el lupus inducido por drogas y otros. No son reacciones dosis dependiente, responden a la retirada de la droga (pero puede haber casos en que no respondan completamente, generalmente 16

17 debido a que han actuado como gatillos inmunologicos) pero no a la disminución de la dosis. Tipo C. Se denomina asi a las reacciones adversas de tipo crónicas. Estas suelen son reacciones serias porque muchas veces provocan discapacidad. Ejemplo de estos son las polineuropatías que no revierten luego de la suspensión, o la neumonitis por amiodarona que haya provocado fibrosis pulmonar. Tipo D. Se denomina de tipo D a las RAM de tipo Diferidas, esto es, que el efecto adverso aparece mucho tiempo después de haber suspendido la droga. El ejemplo más característicos es la segunda leucemia por agentes alquilantes como la ciclofosfamida. Tipo E. Se denomina de tipo E a las RAM que aparecen como consecuencia del retiro de la medicación. Los dos ejemplos característicos son los síndromes de abstinencia y el efecto rebote (la aparición del efecto fisiológico que se estaba mitigando con las drogas) de muchas drogas como pueden ser los beta bloqueantes. Tipo F. Se denomina tipo F a la falta de eficacia de una droga. Con respecto a la respuesta de la pregunta 3 ( es severo?, es serio?) vamos a aclarar la diferencia. Si bien estas palabras se usan con frecuencia indistintamente para clasificar los efectos adversos a medicamentos, engloban dos conceptos diferentes que es importante aclarar. Al mencionar severidad se habla de una clasificación objetiva y si bien hay más de una clasificación dependiendo la reacción adversa, esta puede ser 17

18 leve, moderada y severa o clasificarse por número, por escalas, etc. La escala más difundida internacionalmente es la realizada por la Organización Mundial de la Salud, en la cual clasifica a todos los efectos adversos medicamentosos en cuatro grados (en el cuadro inferior se dan algunos ejemplos tomados de la clasificación de la OMS). Estas clasificaciones son muy importantes para la práctica médica y es fundamental conocer en que porcentaje una droga puede inducir hipokalemia grado 4 o deterioro de la función renal grado 4 para actuar en forma preventiva o sin demora ante la aparición de la misma. Por otra parte, el concepto de seriedad es principalmente epidemiológico y permite evaluar el impacto que las reacciones adversas medicamentosas tienen en un sistema de salud, como camas ocupadas, discapacidad generada, años de vida perdidos, etc. Una reacción adversa medicamentosa se considera seria si: o Provoca la muerte o La compromete potencialmente (si bien este concepto es difuso y no esta aclarado claramente cuando un efecto adverso compromete potencialmente la vida, nosotros consideramos que es en aquellas situaciones que en caso de no intervenir el resultado final es la muerte como ejemplo la depresión respiratoria extrema por morfina) o Genera discapacidad permanente o Provoca hospitalización o Prolonga la hospitalización o Induce teratogénesis. Si bien, por lo general los efectos adversos medicamentosos severos son serios, puede pasar que no. Citaremos ejemplos para aclarar el tema. o Imagínese un paciente con una reacción alérgica a un beta lactámico grado 2 (leve moderada). Si este paciente consulta a la guardia tal vez se administre un antihistamínico, se rote el antibiótico y se cite a control ambulatorio en 24 o 48 horas. Pero si el paciente tiene antecedentes de haber 18

19 sufrido una reacción alérgica severa con edema de glotis un tiempo atrás ante la exposición a la misma droga y con un comienzo similar al que tiene nuestro paciente en este momento, seguramente quedará internado en observación al menos 24 horas. o Imagínese un paciente con deterioro crónico y progresivo de la función renal por analgésicos. Este paciente puede tener un clearence de creatinina menor de 25 pero debido a la instalación lenta y progresiva no necesita ser hospitalizado para su manejo mientras que una nefrotoxicidad aguda que deteriore desde la normalidad hasta un clearence de 25 seguramente deberá ser hospitalizado para estudio y manejo de la sintomatología. o Un paciente hospitalizado por una NAC esta para alta del centro médico, pero en el laboratorio previo al alta viene como dato positivo elevación de transaminasas x 5 veces el valor superior normal. Si bien la sospecha principal del equipo médico es una toxicidad por drogas, quiere descartaron otras causas prevalentes de Hepatotoxicidad. En un centro con todas las herramientas diagnósticas disponibles se puede realizar ecografía y serologías el mismo día y, descartando otras causas, dar igualmente el alta con control ambulatorio reafirmando que esto es un efecto adverso medicamentoso. Pero en un centro médico sin turnos para el mismo día, el alta médico puede demorarse 24 horas o más. En esta situación el mismo efecto adverso fue serio para un sistema y no para otro. Para poder determinar si una RAM podría haberse evitado existen preguntas que uno debe plantearse cuando aparece la reacción adversa (criterios de Schumock y Thornton s), las detallamos a continuación: Fue la droga involucrada la adecuada para la condición clínica del paciente? o Respuesta No = criterio de preventabilidad 19

20 Fue la dosis, la vía de administración o frecuencia de administración la apropiada para la edad, peso o estado de patología del paciente? o Respuesta No = criterio de preventabilidad En caso de haber sido adecuado, se realizó monitoreo de concentración plasmática o tests de laboratorio? o Respuesta No = criterio de preventabilidad Tuvo el paciente antecedentes de alergia u otras reacciones adversas a esta droga? o Respuesta Si = criterio de preventabilidad Hubo interacción medicamentosa involucrada en el evento de reacción adversa? o Respuesta Si = criterio de preventabilidad Estuvo la concentración plasmática en rango tóxico? o Respuesta Si = criterio de preventabilidad Hubo mala adherencia involucrada en el efecto adverso? o Respuesta Si = criterio de preventabilidad V. Que hacer ante a aparición de un efecto adverso Luego de hacer los pasos mencionados en este apunte y detectar una reacción adversa medicamentosa, cada profesional de la salud debiera reportar el mismo al sistema nacional de farmacovigilancia de la ANMAT (Agencia Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) ente regulador nacional argentino. Todos los efectos adversos debieran reportarse, aún los claramente conocidos. Damos las justificaciones. 20

21 o Ante la aparición de una RAM conocida los reportes deben hacerse igualmente. Supóngase que diagnostica una reacción alérgica por una cefalosporina, RAM tipo B muy conocida y frecuente. Si bien este efecto adverso es conocido, puede variar entre diferentes lotes o con la misma droga de distintas marcas comerciales debido a que los excipientes pueden variar y en verdad un excipiente puede también estar generando reacciones alérgicas o potenciando a la droga activa. Supóngase ahora trastornos hidroelectrolíticos por furosemida (hipokalemia, alcalosis metabólica), RAM de tipo A muy frecuentes. Puede pasar que la incidencia de estos efectos adversos varíe entre una marca y otra o entre un lote y otro porque en un lote o en una marca determinada haya menos cantidad de la droga activa o por alteraciones en la síntesis (síntesis a menor o mayor humedad o presion) quedan isómeros menos activos. o Ante la salida de una nueva droga al mercado. Es muy importante el reporte de cualquier RAM de las drogas con poco tiempo en el mercado. La incidencia real de RAM por las drogas no se conoce hasta que el consumo de la droga no este masificado. Claro es el ejemplo de algunos efectos adversos por quinolonas (alteraciones glucémicas) que recién ese están conociendo en los últimos años. 21

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23 Capítulo 2 Principios farmacológicos de las interacciones medicamentosas I. Introducción Se entiende por interacción medicamentosa a la modificación del efecto de los fármacos como resultado de la concurrencia simultánea de dos o más de ellos en el organismo. En este contexto también debe incluirse como partícipes de posibles interacciones con las drogas: a excipientes, aditivos y colorantes (como la tartrazina) presentes en medicamentos y alimentos elaborados; a ciertos componentes propios de alimentos y bebidas vegetales incluidos productos fitoterapéuticos (como el alcohol, las fibras celulósicas, los glucósidos y los flavonoides), y a los xenobióticos presentes en el medio ambiente en forma natural o como consecuencia de la contaminación humana (como el humo del cigarrillo o los compuestos bifenilpoliclorinados). Tras una interacción puede verse una pérdida o un aumento de efecto de una o de todas las drogas administradas, o bien la aparición de una reacción tóxica. Pero ello no significa que las interacciones sean siempre adversas; en ciertos casos suelen ser beneficiosas y hasta se explotan terapéuticamente (como la asociación levodopa-carbidopa). Las interacciones medicamentosas constituyen un problema importante para la salud pública. Si los efectos adversos son la sexta causa de mortalidad en países desarrollados, la posibilidad de aparición de estos crece exponencialmente a medida que aumentan el número de fármacos ingeridos concomitantemente (figura 1). La raíz del problema está en que el ser humano es dependiente de la farmacología en cuanto a la modalidad terapéutica actual. En efecto, la intervención terapéutica más importante en esta época es el uso 23

24 de medicamentos (cerca del 80% de dichas intervenciones utilizan fármacos) y muchos de ellos son de venta libre. La cantidad de nuevas moléculas con sus consecuentes adversidades creció a un ritmo importante y sostenido en las últimas cuatro décadas, basado en la aparición de nuevas entidades patológicas como la pandemia del SIDA o la comprensión fisiopatológica de enfermedades clásicas como la diabetes, las enfermedades mentales o el cáncer. A ello se agregan las modas que han introducido el consumo actual de preparados fitoterápicos y de productos nutracéuticos con la premisa de un supuesto bienestar individual y colectivo. El problema se agrava en cuanto a la complejidad de la población consumidora, ya que la edad, el sexo y ciertas patologías intercurrentes (algunas subclínicas, no advertidas o minimizadas) dejan su impronta en la capacidad farmacocinética y de respuesta de los individuos. Si a ello se le suma el desconocimiento general de la población de que los fármacos no son inocuos y que en ciertos casos (como la aspirina) es creencia popular de que se trata de un alimento más, el peligro de interacciones potencialmente peligrosas para la población crece. En principio luego de la administración concomitante de fármacos puede especularse que siempre habrá una interacción; sin embargo ésta puede pasar inadvertida o no resultar clínicamente relevante. Del total de interacciones reportadas cerca de un 10% tienen real relevancia clínica pudiendo afectar la terapia iniciada. La relevancia clínica de una interacción puede residir en la peligrosidad o en la utilidad de la misma, o bien en que puede perjudicar la adherencia al tratamiento. Aquellas interacciones sin relevancia son clasificadas por diversos autores como leves o sin importancia y suelen tener no más que un interés enciclopédico. En cambio las relevantes suelen ser divididas en moderadas y severas según si el beneficio de la administración concomitante supera o no al riesgo de la interacción; así en caso de una interacción severa la administración conjunta debe ser evitada. II. Clasificación 24

25 La clasificación de las interacciones se puede realizar por la gravedad o por el momento de la relación droga medio biológico en que se produce. Según la gravedad o Interacción medicamentosa menor: aquellas que tienen consecuencias clínicas menores y no suelen requerir modificación en la dosis de las drogas. o Interacción medicamentosa moderada: aquella que requiere una modificación en la dosis de alguna de las drogas o un aumento en la intensidad del monitoreo. o Interacción severa: aquella que debe ser evitada cuando sea posible porque puede provocar una toxicidad severa o una falla terapéutica potencialmente letal para el paciente. Según el momento de la relación droga medio biológico Las farmacocinéticas afectan los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME). Suelen ser fácilmente atribuibles a los fármacos en cuestión ya que se afectan los niveles séricos de las drogas y ello es fácilmente medible; aun incluso bajo las variaciones impuestas por la edad, el sexo y las patologías concomitantes. Sin embargo, no existen modelos animales eficientes para estudiarlas. Las farmacodinámicas afectan la respuesta a las drogas en más o en menos como resultado de fenómenos a nivel físico-químico o de receptores en el entorno celular. En caso de aumento de efecto se habla de sinergismo y en caso de pérdida, de antagonismo. Suelen no ser muy evidentes y en algunos casos revisten cierta complejidad para ser atribuidas pues pueden participar en su aparición mecanismos inmunológicos o genético-individuales. Las variaciones que la edad, el sexo o las patologías les imprimen suelen ser 25

26 mayores, pero pueden ser reproducidas mejor en modelos animales. Las farmacéuticas se llaman incompatibilidades y solo afectan la fase farmacéutica de los medicamentos (fase previa a la absorción) por lo que no intervienen mecanismos del organismo en su producción. Es el contacto de los fármacos entre sí el que determina la interacción. Son absolutamente predecibles y suelen ser negativas puesto tras su aparición uno de los fármacos es inactivado por el otro (como el caso de los antibióticos betalactámicos y los aminoglucósidos preparados en el mismo vial de administración). III. Interacciones farmacocinéticas III.a. Absorción Las interacciones que pueden existir a nivel de la absorción son por la alteración en la cantidad o en la velocidad de absorción. Las drogas que modifican el ph gástrico pueden disminuir la velocidad y la cantidad de absorción de aquellas drogas que necesiten un medio ácido para la mejor absorción. Un ejemplo muy característico de esto son el ketoconazol y el itraconazol. Estas drogas son antimicóticos que necesitan un medio ácido para absorberse adecuadamente; al ser coadministradas con drogas que disminuyan la secreción de ácido clorhídrico pueden disminuir en biodisponibilidad y, por lo tanto, en su eficacia. Ocurre algo similar con el atazanavir, un antiretroviral. Las drogas proquinéticas como la metoclopramida, al acelerar el vaciamiento gástrico, disminuye la absorción de las drogas que se absorban preferentemente en estómago (como la digoxina, ketoconazol e itraconazol), pero aumenta la velocidad de absorción de aquellas drogas que se absorban más fácilmente en duodeno e intestino delgado (ciclosporina, tetraciclinas, 26

27 paracetamol, levodopa, etc). Las drogas que diminuyan la motilidad gástrica y duodenal, como los anticolinérgicos, producirán lo inverso a lo que genera la metoclopramida. Luego de la absorción y la entrada al enterocito, muchas drogas son parcialmente devueltas a la luz intestinal por la Glicoproteíaszna P (Gp-P) (véase item Glicoproteína P). De esta manera, en caso de estar inhibida esta bomba, la absorción de la droga sustrato de la Gp-P puede incrementarse. En la tabla 1 se describen los inductores e inhibidores de la Gp-P. En la tabla 2 figuran los substratos de la Gp-p. Una vez que la medicación llega a la circulación portal (compartimiento presistémico) y antes de llegar al compartimiento sistémico, puede sufrir el metabolismo de primer paso hepático. Las drogas con mayor metabolismo hepático tendrán por lo general mayor efecto de primer paso hepático. Todas aquellas drogas que inhiban los sistemas enzimáticos hepáticos (véase la sección metabolismo) aumentarán la biodisponibilidad de estas drogas. Tabla 1. Inductores e inhibidores de la Glicoproteína-P Inhibidores Inhibidores Inductores Amitriptilina Amprenavir Carvedilol Clorpromazina Claritromicina Cortisol Ciclosporina Diltiazem Eritromicina Felodipina Jugo de pomelo Haloperidol Nifedipina Ofloxacina Progesterona Propafenona Propranolol Quinidina Ritonavir Saquinavir Simvastatina Sirolimo Tacrolimo Tamoxifeno Amiodarona Bromocriptina Clotrimazol Colchicina Ciclosporina Dexametasona Diltiazem Eritromicina Morfina Probenecid Rifampicina 27

28 Imatinib Imipramina Indinavir Itraconazol Ketoconazol Lovastatina Mefloquina Nelfinavir Nicardipina Testosterona Terfenadina Troleandomicina Verapamilo Glicoproteína P La glicoproteína P es un transportador de membrana que se encuentra principalmente en la membrana apical de entericitos, células tubulares renales, hepatocitos y en la superficie luminal de los capilares de la barrera hematoencefálica. Es una de las proteínas de transporte de xenobióticos y esta implicada en la resistencia de células tumorales. La función de esta bomba es la de eliminar sus substratos fuera del organismo, transportando sustancias desde los entericitos a la luz enteral, desde las células epiteliales de los túbulos renales a la luz tubular, desde los hepatocitos hacia los canalículos y desde la barrera hematoencefálica hacia la sangre. Los genes que codifican para la Glicoproteína P se denominan MDR1 (Multidrug Resitant 1) y actualmente ABCB1 (ATP Binding Casette, subfamilia B, miembro 1) Este transportador es muy importante ya que se cree que media la resistencia de células tumorales a drogas antineoplásicas provocando la extrusión de las drogas fuera de las células rumorarles por la presencia de mutaciones que hacen que las células manifiesten mayor cantidad de estos transportadores. Toda sustancia que inhiba a la Glicoproteína P podrá provocar 28

29 Aumento de la biodisponibilidad oral de las drogas sustratos de la Glicoproteina P, esto debido a que habrá menor cantidad de droga absorbida que sea nuevamente extraída hacia el intestino. Disminución de la eliminación renal, ya que menor cantidad de droga podrá ser eliminada desde las células tubulares hacia la luz tubular. Aumento de drogas antineoplásicas dentro de las células tumorales. Tabla 2. Substratos relevantes de la Glicoproteína P Substrato Substrato Substrato Amitriptilina Doxorrubicina Octreotide Amprenavir Eritromicina Ondansetron Celiprolol Etopósido Paclitaxel Clorambucilo Fentanilo Fenitoína Cimetidina Fexofenadina Ranitidina Cisplatino Fluorouracilo Ritonavir Colchicina Hidroxiurea Saquinavir Ciclosporina Indinavir Sparfloxacina Citarabina Itraconazol Tacrolimus Daunorubicina Loperamida Tamoxifeno Dexametasona Losartan Topotecan Digoxina Metadona Verapamilo Diltiazem Metotrexate Vinblastina Docetaxel Nelfinavir Vincristina Domperidona Nortriptilina 29

30 Otros transportadores Existen otros transportadores cuya inhibición o estimulación puede influir en el grado de absorción de distintas drogas. o Polipéptidos de trasporte de aniones orgánicos (OATP). Este grupo de transportadores se encuentran en múltiples tejidos y órganos, especialmente en colon, riñón, hígado y plexos coroideos. Los que se hallan en los enterocitos, captan las drogas desde la luz intestinal y las transportan hacia el enterocito. La inhibición de estos transportadores lleva a la disminución de la absorción de la droga. Algunos de los substratos de estos transportadores son los AINES, pravastatina, metotrexate. Digoxina, hormonas tiroideas, esteroides conjugados y sales biliares. Tabla 3. Substratos e inhibidores de los OATP Substratos Inhibidores Aciclovir AINES Adefovir Cefalosporinas AINES Ciclosporina Beta lactámicos Probenecid Bumetanida Rifampicina Cidofovir Estatinas Ganciclovir Losartan Metotrexato Minociclina Probenecid Ranitidina Salicilato Valproato 30

31 Zidovudina III.b Distribución Las interacciones a nivel de la distribución de las drogas se puede dar en dos niveles: uno es a nivel de los trasportadores, que ya fue nombrado, y el otro es a nivel de la unión proteica. Por definición, todas las drogas con unión proteica mayor del 90% pueden provocar desplazamiento de otras drogas que tengan estas características. De todas maneras, cabe recordar que si bien la fracción libre es la que produce el efecto, es también la que se metaboliza más fácilmente. Por lo tanto, si bien en un primer momento, aumenta la fracción libre, al ser metabolizada más rápidamente, termina disminuyendo la concentración total de la droga y la concentración de droga libre se mantiene constante. Las chances de desarrollar una reacción adversa por el desplazamiento son, por ende, mayores en las primeras horas/días de la interacción ya que luego de varios días de esta interacción las chances disminuyen. El aumento de la fracción libre es potencialmente más peligroso para las drogas con bajo índice terapéutico y cuyos volúmenes aparente de distribución son bajos, debido a que la concentración plasmática de droga libre incrementa rápidamente y en forma significativa. 31

32 Gráfico 2. Se observa que en el momento de la administración de la segunda droga que, también tiene alta unión proteica, se incrementa rápidamente la concentración plasmática de droga libre de la primera droga pero luego va cayendo hasta recuperar el valor previo. También se ve como la concentración de la droga total cae debido a que, al tener más proporción de droga libre, aumenta su metabolismo. Tabla 4. Drogas y grupos de drogas con unión proteica igual o mayor del 90% Droga / grupo de drogas Acenocumarol / warfarina AINES (a excepción de dorixina y paracetamol) Amiodarona Bloqueantes cálcicos (dihidropiridínicos y no dihidropiridínicos) Caspofungina / micafungina Ciclosporina Clindamicina Difenilhidantoína Doxiciclina Efavirenz / delavirdina Eritromicina, azitromicina Estatinas Estrógenos / andrógenos / progestágenos 32

33 Fibratos Glitazonas Imipramina Inhibidores de la bomba de protones Inhibidores de la proteasa viral IRSS Itraconazol/ketoconazol/posaconazol Oxacilina, cloxacilina, ceftriaxona Prazosina y otros anti alfa 1 adrenérgicos Propranolol/ carvedilol Sulfonilureas Teicoplanina, Telavancin Tiagabina Valproico III.c Metabolismo La interacción a nivel del metabolismo es, sin duda, la interacción más significativa desde el punto de vista de la farmacocinética y de las potenciales Reacciones adversas a medicamentos. El metabolismo de las drogas se realiza en dos fases: la fase I es mediante reacciones de oxidorreducción y las enzimas principales en esta fase son las citocromos P450, hemoenzimas microsomales; la fase II se realiza mediante conjugación de compuestos con grupos metilos, sulfatos, ácido glucurónido, hádenlos y otros. Las interacciones suelen producirse a nivel de los citocromos P450, debido a que estas enzimas son susceptibles de inducción e inhibición por múltiples xenobióticos (drogas y alimentos). 33

34 Debe recordarse que las CYP no solo se encuentran en el hígado sino que están en múltiples órganos y, entre ellos, la mucosa gastrointestinal. Las CYP de la mucosa gastrointestinal metabolizan parcialmente a drogas antes de que entren a la circulación sistémica. En caso de que se inhiban las CYP, la concentración plasmática de una droga puede incrementarse por dos situaciones: la primera y más importante es porque su metabolismo hepático esta disminuido, pero la segunda es porque se incrementa la biodisponibilidad ya que menos droga se metaboliza en la pared intestinal antes de llegar a la circulación sistémica. En este tipo de interacciones debe tenerse mucha precaución, ya que muchas drogas pueden generar reacciones adversas medicamentosas severas en caso de aumentar su concentración plasmática. Un ejemplo característico es la prolongación del QTc que pueden provocar amiodarona, macrólidos, quinidina y otros. Al tener todas estas drogas importante metabolismo hepático por las CYP, deben evitarse la coadministración con drogas que puedan inhibir estas enzimas. El mecanismo molecular por el que los xenobióticos inducen a las enzimas citocromos esta hoy en día más claro y lo hacen a traves de los denominados receptores huérfanos, que son receptores intracelulares que se activan por xenobióticos (y otros compuestos endógenos) y una vez formado el complejo xenobiótico - receptor huérfano RXR (receptor de ácido retinoico) se unen a una porción de ADN denominada elemento de respuesta a xenobióticos (XRE), que facilita la transcripción de los genes de las CYP (principalmente CYP 3A y 2B. El resultado de la interacción entre una droga que inhibe el metabolismo de una segunda droga no es siempre la posibilidad de que se incremente la concentración de la que tiene el metabolismo inhibido. En caso de ser la segunda una prodroga y no una droga, la inhibición del sistema enzimático que la activa dará como resultado final una menor activación de la prodroga a droga y posible falla Terapéutica. Un ejemplo muy característico es la 34

35 interacción omeprazol clopidogrel. El clopidogrel es una prodroga que necesita activación para ejercer su actividad antiagregante y como el omeprazol inhibe el sistema enzimático que se encarga de activar al clopidogrel, este puede fallar clínicamente. Tabla 5. CYP y sus substratos 1 A2 2 B6 2 C8 2 C19 2 C9 amitriptilina bupoprio paclitaxel Inhibidores de Diclofenac clomipramina n torasemid bomba de Celecoxib clozapina fluvoxamina haloperidol mexiletina naproxeno ondansetron paracetamol propranolol teofilina verapamilo warfarin zileuton ciclofasf amida efavirenz ifosfamid a metadon a a cerivastati na repaglinida protones diazepan amitriptilina citalopram cloramfenicol ciclofosfamida indometacina nelfinavir nilutamida propranolol teniposido warfarina ibuprofen Fluoxetina meloxicam Fluvoxamina piroxicam Gliburida tolbutamida Nateglinida glipizida Rosiglitazona losartan Tamoxifeno irbesartan Warfarina Sulfonylureas glyburide/ glibenclamide glipizide glimepiride tolbutamide amitriptilina 2 D6 2 D6 2 E1 3 A4 3 A4 35

36 carvedilol clorprom Anestésico Macrólidos Estatinas S-metoprolol azina s genrales Quinidina Quetiapina propafenone codeina etanol Benzodiacepinas alfentanilo timolol flecainid Ciclosporina salmeterol a Tacrolimo aprepitant amitriptilina fluoxetin indinavir sildenafil clomipramina a nelfinavir buspirona desipramina fluvoxam ritonavir sirolimus imipramina ina saquinavir docetaxel haloperidol lidocaina cisapride tamoxifeno risperidona metoclop Terfenadina domperidona aripiprazol ramida Bloqueantes taxol nebivolol cálcicos fentanilo ondanset vincristina ron finasteride prometa zaleplon zina haloperidol proprano Ziprasidona lol lidocaina tamoxife zolpidem no metadona tramadol nateglinida ondansetron propranolol Tabla 6. CYP y sustancias xenobióticas inhibidoras de las mismas. 36

37 1 A1 2 B6 2 C8 2 C19 2 C9 fluvoxamina ciprofloxacina cimetidina amiodarona fluoroquinolonas ticlopidina gemfibrozil trimetropri m glitazonas IBP lanzoprazol omeprazol pantoprazol rabeprazol cloramfenicol cimetidina fluoxetina fluvoxamina indometacina ketoconazol oxcarbazepin Fluconazol amiodarona fenofibrato fluvastatina fluvoxamina isoniazida lovastatina sertralina sulfametoxaz ol voriconazol zarirlukast a ticlopidina topiramato 2 D6 3 A4 bupropion fluoxetina paroxetina quinidina duloxetina terbinafina amiodarona cimetidina sertralina celecoxib clorfeniramina clorpromazina citalopram indinavir nelfinavir ritonavir claritromicin a itraconazol ketoconazol nefazodone saquinavir telitromicina aprepitant eritromicina fluconazol difenhidramina jugo de doxepina pomelo doxorrubicina verapamilo 37

38 escitalopram hidroxicina levomepromazin a metadona metoclopramida ranitidina ritonavir ticlopidina diltiazem cimetidina amiodarona cloramfenic ol delavirdina fluvoxamina imatinib norfloxacina voriconazol Tabla 7. CYP y sustancias xenobióticas inductoras de las mismas. 1 A2 2 B 6 2 C8 2 C19 2 C9 broccoli Insulina nafcilina Rifampicina Fenobarbita l Rifampicina Carbamazepin a prednisona rifampicina secobarbita l omeprazol tabaco rifampicina 2 D6 2 E1 3 A4 dexametason a rifampicina etanol isoniazida efavirenz nevirapina barbitúricos carbamazepina glucocorticoide s oxcarbazepina fenobarbital fenitoína pioglitazona rifabutina rifampicina troglitazona 38

39 Las interacciones a nivel del metabolismo también pueden generarse porque una droga induce el metabolismo de la otra. Esto lleva indefectiblemente a que el nivel plasmático de la droga cuyo metabolismo se ha inducido caiga y pueda aparecer falla terapéutica. Esta falla terapéutica puede tener diferentes expresiones clínicas según la severidad de la patología que se esta tratando. En algunas situaciones más puntuales puede pasar que una droga induzca un sistema enzimático que se encarga de activar una prodroga. En esta situación, al contrario que lo comentado en el párrafo anterior, la concentración plasmática de la droga activa puede incrementarse. Un ejemplo claro de esto puede ser la administración de un inductro enzimático (rifampicina o fenitoína) y codeína. La codeína es una prodroga de la morfina y ante la presencia de un inductor enzimático, se convierte más rapidamente a morfina, pudiendo dar un cuadro de intoxicación por por opioides. Una tercer posibilidad de interacción al inducir el metabolismo de una segunda droga es que esta droga tenga metabolitos tóxicos pero inactivos y la inducción del metabolismo puede generar una concentración aumentada de los metabolitos dando toxicidad por los mismos. Un ejemplo podría ser el dextropropoxifeno que tiene un metabolito (nor dextropropoxifeno) que puede ser cardiotoxico. Si el dextropropoxifeno se administra conjuntamente con un potente inductor enzimático, las chances de toxicidad por su metabolito se incrementan. Receptores huérfanos Los receptores nucleares huérfanos son una familia de receptores relacionadas con los receptores hormonales desarrollados como defensa ante sustancias exógenas. Son activados por xenobióticos y promueven la trascripción de enzimas metabolizantes de xenobióticos. Una vez que se unen a diferentes sustancias exógenas, se unen a diferentes zonas del ADN y 39

40 estimulan las regiones promotoras de los genes que codifican para las citocromos P450 3 A y 2 B. Los dos principales receptores huérfanos estudiados son el Pregnane X receptor (PXR), que es un receptor nuclear y el Constitutive androstane receptor (CAR), que se ubica en el citoplasma. El PXR se activa por un número elevado de sustancias exógenas y endógenas dentro de las cuales podemos nombrar a esteroides, antimicóticos, sales biliares. Una vez activada se dimeriza con el receptor de ácido retinoico 9-cis (RXR) y una vez dimerizado se unen al ADN en la zona de regulación del citocromo P450 3A y de otros genes involucrados en el metabolismo y eliminación de xenobióticos. Si bien la inducción es primariamente de las citocromos, también estimula la trascripción de genes que actúan en el metabolismo de fase 2 como la glucuroniltransferasa. Otras drogas que pueden inducir al PXR son dexametasona, metilprednisona, clotrimazol, fenobarbital, difenilhidantoína, omeprazol, lansoprazol, paclitaxel, tamoxifeno, etc. Otros sistemas metabólicos de fase II como actetilación, metilación y otros no son significativamente inducidos o inhibidos por xenobióticos y no son fuente relevante de interacciones. III.d Eliminación La principal fuente de interacciones medicamentosas a nivel de la eliminación se produce cuando dos drogas se eliminan a nivel renal por los mismos mecanismos activos. Las drogas de eliminación renal por filtración glomerular no generan interacciones pero si aquellas que se secretan por transportes activos. Los sistemas involucrados suelen ser los transportadores de aniones orgánicos. Por lo tanto, en la tabla 3 figuran las drogas que pueden tener potenciales interacciones entre ellas. 40

41 Por lo general la consecuencia de la administración de dos drogas que compiten por sus transportadores activos para poder eliminarse es que alguna de ellas o las dos se acumulen. La expresión clínica variará según cuan tóxica sea la droga que se acumula. Un ejemplo aquí puede ser la administración conjunta de una droga beta lactámica y metotrexate que se secretan ambas por el sistema secretor de acidos orgánicos. Al acumularse el beta lactámico no suele generar manifestaciones por ser drogas muy seguras, mientras que la acumulación del metotrexate si puede generar toxicidad medular y hepática severas. IV. Interacciones farmacodinámicas Las interacciones farmacodinámicas son más simples y son de agonismo o antagonismo. Esto será detallado con más detalle en la clase de farmacodinamia pero para dar los conceptos básicos dividiremos estas interacciones entonces en: o Agonismo. Aquí dos drogas con mismo o diferente mecanismo de acción generan una efecto farmacológico potenciado que puede llevar al la presencia de efectos adversos serios. Ejemplos sencillos son la administración de dos antihipertensivos de diferentes grupos farmacológico (en este ejemplo dos drogas de diferente mecanismo de acción pueden potenciarse en su efecto farmacológico que es la disminución de la tensión arterial). Un ejemplo de agonismo por acción en un mismo receptor son las drogas anticolinérgicas. En la farmacología hay muchas drogas que tienen efecto anticolinérgico. Muchas veces el desconocimiento de esto lleva a que un paciente este recibiendo dos o más drogas con efecto anticolinérgicos. Esto lleva a un incremento significativo que aparezca sintomatología anticolinérgica. o Antagonismo. 41

42 42

43 Capítulo 3. Farmacogenética. Principios prácticos para la actividad médica. Introducción La farmacogenética consiste en el estudio de las diferencias genéticas en las vías metabólicas que pueden afectar las respuestas de un individuo a drogas en términos tanto de los efectos terapéuticos como los adversos. Aunque muchos factores no necesariamente genéticos como la edad, la función de un órgano o la naturaleza de la enfermedad influyen en los efectos de las drogas, los factores genéticos pueden ser, para algunos medicamentos, los principales determinantes de la respuesta a fármacos. Existen abundantes ejemplos en los cuales las diferentes respuestas observadas se deben a cambios en distintas secuencias del ADN. Estas secuencias corresponden a genes que codifican para proteínas que intervienen tanto en la farmacocinética como farmacodinamia de drogas. Actualmente se conocen más de un millón de polimorfismos, muchos de los cuales determinan estas variaciones en las respuestas terapéuticas a las drogas. Al estratificar a los pacientes de acuerdo a su perfil genético, el objetivo es identificar a aquellos que se beneficiaran de los tratamientos disponibles en términos de máxima respuesta y mínima toxicidad junto con una mejor calidad de vida, mayor supervivencia y ahorro en los costos. Dentro de los polimorfismos genéticos que presentan fuerte impacto en la terapia farmacológica al provocar proteínas polimórficas se destacan: I. Variaciones enzimaticas II.Variaciones genéticas en Transportadores de drogas III.Drogas para las cuales la farmacogenética puede predecir variablilidad farmacocinética 43

44 IV.Variaciones genéticas que provocan aumento de susceptibilidad a Reacciones Adversas a Medicamentos I. Variaciones enzimáticas Tamoxifeno y otras drogas que involucran a la CYP 2D6 en su metabolismo El tamoxifeno (modulador selectivo del receptor de estrógeno) ha sido usado para el tratamiento y la prevención de la recurrencia en pacientes con cáncer de mama que expresan receptores hormonales (estrógeno y progesterona). El tamoxifeno necesita de la cyp P450 para formar metabolitos activos (4-hidroxitamoxifeno y endoxifeno) los cuales son más afines al receptor de estrógenos y tienen mayor potencia para suprimir la proliferación de células cancerosas dependientes de estrógenos. CYP2D6 es una enzima clave en la activación metabólica y es altamente polimórfico: hay más de 60 diferentes alelos del gen CYP2D6 que pueden resultar en actividad deficiente o hiperactividad en la actividad enzimática, y en consecuencia, alterar los resultados del tratamiento. Existen diferentes fenotipos en cuanto a su capacidad metabólica: a. Metabolizadores lentos. Presentan actividad muy disminuida y según las distintas poblaciones su prevalencia poblacional del 5%. b. Metabolizadores intermedios. Tienen actividad disminuida pero sin ser tan escasa como la de los metabolizadores lentos. Su prevalencia poblacional es de entre 5 y 15%. c. Metabolizadores extensos. Este fenotipo es el predominante en todas las poblaciones y considerado normal. Su prevalencia poblacional varía entre el 80% y 90%. d. Metabolizadores ultra rápidos. Este fenotipo se caracteriza por presentar mayor actividad que los metabolizadotes extensos o rápidos. Su frecuencia poblacional suele ser menor del 5%. 44

45 En pacientes con pobre o intermedia capacidad, el tamoxifeno no es efectivamente metabolizado a sus metabolitos activos resultando en un pobre efecto anti-estrogenico. En caso de tener metabolización ultra-rápida, son más susceptibles a sofocos durante la terapia con tamoxifeno. Recordemos que la enzima Citocromo P450 2D6 (CYP 2D6) puede intervenir tanto en la degradación como en la activación de una droga. Esto va a determinar dos circunstancias clínicas diferentes. a. Drogas inactivadas por la enzima CYP2D6. En este grupo podemos nombrar los antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina), antipsicóticos (halperidol, risperidona) y beta bloqueantes (carvedilol y metoprolol). En personas metabolizadores ultrarrápidos, estas drogas van a tener menor acción debido a que se van a metabolizar más rapidamente; por el contrario, en metabolizadores lentos, pueden aparecer síntomas de intoxicación debido al escaso metabolismo. b. Drogas activadas por la enzima CYP 2D6. Codeína, tramadol y tamoxifeno son ejemplos de este grupo. En pacientes metabolizadores ultrarápidos pueden aparecer síntomas de intoxicación debido a la rápida activación de la droga, lo que eleva el pico de concentración del metabolito activos. En pacientes metabolizadores lentos, estas drogas tendrán menor actividad debido a la lenta activación que, muchas veces, será superada por la tasa de eliminación. Otras cyps, UGTs y SULTs están involucrados en el metabolismo del tamoxifeno, cuyas variaciones genéticas podrían afectar la eficacia o la toxicidad de la terapia. Las isoformas más importantes de la cyp son CYP3A4 y CYP3A5, involucradas en más del 40% del metabolismo de la droga. En cuanto a las drogas transportadoras, el ABCB1 es un transportador de eflujo importante por su rol en la resistencia celular a muchos agentes anticancerígenos. El mismo está relacionado con el transporte activo de los 45

46 metabolitos activos del tamoxifeno. Cuando no funciona, hay una mayor tendencia al aumento de la concentración sérica de endoxifeno. El ABCC2 juega un rol importante en la excreción biliar de drogas conjugadas y de las no conjugadas, incluyendo pravastatin y metotrexate. Polimorfismo en un nucleótido puede afectar el resultado de la terapia sin estar asociado con la alteración de la concentración de la misma en sangre. Warfarina acenocumarol Antagonista de la vitamina K, es un anticoagulante oral comúnmente recetado para prevenir y tratar la enfermedad tromboembólica venosa (TEV) y disminuir el riesgo de paro en la fibrilación auricular. La terapia con warfarina se complica por la gran variedad interindividual de posibilidad de respuesta y dosis para una adecuada anticoagulación. El óptimo tratamiento con warfarina se logra mediante el mantenimiento de la respuesta de la anticoagulación dentro de un estrecho rango terapéutico de 2,0 a 3,0 para la mayoría de las indicaciones. Debido a la impredecible farmacocinética y farmacodinamia en respuesta a la warfarina, la iniciación de la terapia es el mayor desafio La warfarina comercial es una muestra racémica de S-enantiómero y R- enantiómero. El S-enantiómero es metabolizado por la enzima CYP 2C9 y excretado por bilis, mientras que el R-enantiómero lo es por la enzima CYP 1A1, 1A2 y 3A4 a un alcohol inactivo que se elimina por riñón. El S- enantiómero bloquea con más fuerza la regeneración de Vit K reducida, por lo que una mutación genética en la enzima que lo metaboliza tiene mayor influencia en la terapéutica a seguir para cada paciente. La CYP2C9 es la principal enzima responsable del metabolismo y su polimorfismo contribuye significativamente a la variabilidad en la respuesta a la warfarina. Por ejemplo, la edad y la co-administracion con fármacos que inhiben o inducen al CYP2C9 pueden alterar la eliminación de la S-warfarina. 46

47 El gen que codifica para la enzima CYP 2C9 es polimórfico, citamos sus principales alelos: a. CYP 2C9*1: es el alelo salvaje tomado como patrón de comparación con los otros alelos. Es el que posee la mayor parte de la población. b. CYP 2C9*2: presente en el 12% de la población caucásica con aproximadamente 70% de actividad del alelo salvaje. c. CYP 2C9*3: presente en el 8% de la población caucásica, con sólo el 5% de actividad del alelo salvaje. En población negra, los alelos CYP 2C9*2 y CYP 2C9*3 se presentan solo en el 3%.. Al tener estos alelos menor actividad metabolizante que el alelo salvaje, el tiempo en el que la droga activa permanece en sangre es mayor y esto trae como consecuencia el aumento del riesgo de que esa persona presente efectos adversos (hemorragia principalmente). Es por eso, que personas homocigotas para el alelo CYP 2C9*3, necesiten, por ejemplo, dosis tan bajas como de 1 mg/día para mantener el efecto anticoagulante. La genotipificación debe ser considerada a realizar en pacientes en que se sospeche actividad metabólica inusual de la warfarina. Pero más importante es hacerla antes de comenzar a tratar a una persona para poder ajustar la dosis con mayor rapidez La warfarina inhibe la vitamina k epóxido reductasa (VKOR), enzima que participa en el reciclaje de la vitamina K para una correcta activación de algunos factores de coagulación (II, VII, IX, X). Los anticoagulantes orales inhiben la acción de dicha enzima. Polimorfismo de un nucleotido en el gen que codifica para la VKOR resulta en una sensibilidad alterada y raramente relacionado con resistencia: menor expresión hepática lo que deriva en menor concentracion plasmática y por lo tanto menor dosis requerida. Tambien se ha comprobado que una alteracion en la CYP4F2, encargada de metabolizar la vitamina k, estaría involucrada en la determinación de la dosis requerida. 47

48 Glucosa 6 fosfato Deshidrogenasa (G6PD) La enzima Glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa (G6PD) cataliza el primer paso enzimático de la vía metabólica de las pentosas, a través de la cual los eritrocitos sintetizan NADPH, el cual le permite a una enzima con actividad reductasa pasar el glutatión oxidado a glutatión reducido (GSH), esencial para prevenir el estrés oxidativo dentro de la célula. La deficiencia de G6PD es uno de los primeros trastornos genéticos que se vincularon con una enzima. En la hemólisis inducida por drogas que se observa en este trastorno hay una asociación directa con la baja concentración intraeritrocitaria de GSH. La deficiencia mencionada afecta a más de 200 millones de personas en el mundo, y se han identificado más de 400 variantes genéticas de la enzima. En promedio 11% de los afroestadounidenses tiene la variante A de la G6PD lo que los hace vulnerables a la hemólisis causada por fármacos pro-oxidantes como la primaquina, principalmente, y otras como dapsona, sulfametazina e isoniacida; alimentos o algunos químicos. Esta variabilidad se observó cuando cerca de 10% de soldados afroestadounidenses presentaron hemólisis durante un tratamiento con primaquina, mientras que este trastorno no se observó en los estadounidenses blancos también tratados con primaquina. Estas diferencias en la frecuencia de los polimorfismos farmacogenéticos son la principal causa de las diferencias interétnicas observadas en respuesta a estas drogas. Las distintas respuestas de los eritrocitos pueden a su vez, afectar con más intensidad a grupos étnicos de raza blanca que incluyen a los habitantes de Cerdeña, judíos sefardíes, griegos e iraníes, al verse modificados residuos muy conservados a lo largo de la evolución. El grado de exposición de los eritrocitos a los tóxicos no sólo depende de las variables genéticas de la G6PD sino que un rol igual de importante juega el estado acetilador del individuo, ya que en el acetilador de tipo lento se evidenciaron mayor concentración de droga en plasma, vidas medias mas prolongadas y mayor droga bajo la curva concentración-tiempo. 48

49 Las diferencias interétnicas en cuanto al fenotipo de G6PD tiene también un correlato geográfico ya que la deficiencia de esta enzima, que si bien es la responsable de la hemólisis inducida por antipalúdicos, protege a algunos habitantes de zonas endémicas de paludismo al hacer del eritrocito un lugar hostil para que el parásito crezca. Para terminar, es importante estudiar a los enfermos en busca de deficiencia de G6PD antes de recibir primaquina (principalmente), a tal punto que en Estados Unidos los centros de control de enfermedades recomiendan usar el fármaco sólo cuando se ha corroborado que el nivel de G6PD es normal. NAT-2 La NAT tipo 2 es una enzima de ubicación hepática que cataliza la acetilación de xenobióticos (reacción de tipo II en el metabolismo de drogas). Uno de los fármacos más importantes metabolizados por esta vía es el antituberculoso isoniazida. De acuerdo con su capacidad de N-acetilación, los individuos han sido clasificados en acetiladores rápidos y acetiladores lentos. Los primeros pueden portar en su genotipo uno (acetiladores intermedios) o los dos (acetiladores rápidos) alelos de alta actividad enzimática; mientras que en los segundos ambos alelos son de baja actividad. Ha sido demostrado que en individuos acetiladores lentos, los niveles hemáticos de isoniazida son mayores y, probablemente, tienen mayor efecto terapéutico. Sin embargo, en estas personas es más frecuente la aparición de efectos adversos asociados al fármaco (hepatotoxicidad principalmente, polineuropatía). Por otra parte, los acetiladores rápidos tienen menor concentración de droga en sangre y tejidos, por lo que manifiestas menores efectos adversos y también menor actividad terapéutica. La determinación del genotipo de NAT-2 previo a la administración de la droga permitiría conocer sus variaciones farmacocinéticas y realizar, en consecuencia, un ajuste de la dosis. 49

50 A pesar de que estas asociaciones se conocen hace más de 50 años, el polimorfismo de NAT-2 aún no es considerado en la clínica. La NAT metaboliza importantes productos carcinogenos, directamente involucrados en el proceso de iniciacion del tumor prostatico. Se ha demostrado que un polmorfismo en uno de sus genes que codifica para esta enzima puede considerarse protector, mientras que otro polimorfismo es un factor de riesgo para la misma enfermedad, aumentando 3 veces el riesgo. II. Variaciones genéticas en transportadores de drogas Recién en los últimos 15 años se ha empezado a tomar conciencia del gran impacto de los trasportadores de membrana ya sea en la absorción de la droga como en el pasaje de la misma de la circulación a los órganos blanco, de metabolización o de eliminación. Esto es particularmente importante en moléculas de gran tamaño. Transportadores de aniones orgánicos Los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATPs) son proteínas plasmáticas de transporte de membrana que median el pasaje al interior de la célula una variedad de compuestos anfipáticos para su posterior metabolismo. Son expresados principalmente en el hígado y en riñones. Una serie de polimorfismos de importancia han sido descriptos para este tipo de transportadores. OATP1B1, y OATP2B1 y OATP1B3 se expresan en la membrana sinusoidal de hepatocitos y son los encargados de transportar un gran número de drogas terapéuticas, como las estatinas. Al ser el hígado el órgano blanco, dicho transporte potencialmente influye sobre la eficacia de la terapia ya que diferencias en la actividad de las OAPTs puede resultar en una variación del nivel de estatinas en sangre y consecuentemente en la respuesta a la droga. 50

51 La atorvastatina es un potente inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A reductasa (HMGCR), la enzima limitante en la ruta de biosíntesis de colesterol. La misma juega un papel importante en la reducción de la concentración plasmática de proteínas de baja densidad (LDL), colesterol y para prevenir el riesgo de enfermedad arterial coronaria. Ha sido demostrado que la captación hepática de atorvastatina esta mediada de forma dependiente por las OATPs. El OATP1 B1, de ubicación hepática, es uno de los más estudiados. Ha sido asociado con una elevación en la concentración plasmática de simvastatina, rosuvastatina, pravastatina y atorvastatina (pero no de la fluvastatina), resultando en un aumento a la exposición a la droga deviniendo en efectos adversos (miopatía). Contrariamente, si otro alelo fuese el que sufre el polimorfismo de un nucleótido, esto puede resultar en una mayor actividad del OAPT1B1 llevando a una menor biodisponibilidad oral de la pravastatina. Los aniones transportados por esta molécula son posteriormente metabolizados por la CYP 2C9, por lo tanto polimorfismos en este transportador pueden afectar la acción de drogas metabolizados por esta enzima. También han sido estudiados los polimorfismos en los transportadores de aniones orgánicos ubicados en el riñón (OAT 1, 2 y 4), su variación explicaría en parte las diferencias farmacocinéticas interindividuales en algunas drogas aniónicas. Transportadores de cationes orgánicos Muchos cationes orgánicos son transportados dentro de la célula por trasportadores de cationes orgánicos (OCT1, OCT2, OCT3). El OCT1 cumple un papel importante en el ingreso de la metformina al hepatocito, por lo que polimorfismos en el gen de este transportador parecen modular el ingreso de esta droga a sus hepatocitos blanco. 51

52 Un concepto importante que surge de esto es que no sólo son necesarias las concentraciones plasmáticas de una droga para predecir su comportamiento, sino también la concentración tisular en los órganos blanco, y dicha concentración puede variar por polimorfismos en los transportadores. III. Variaciones Geneticas en el sitio Blanco de las drogas Factor de coagulación V Es un cofactor del complejo protrombina activada. La sustitución de la arginina 560 por glutamina en la secuencia del factor V, conocida como la variante de Leiden, da como resultado una proteína de estabilidad superior y, en consecuencia, una mayor coagulación en comparación a la arginina 560 tipo salvaje. Por lo tanto el polimorfismo del factor V es un importante modulador de riesgo de trombosis en farmacoterapias. Especialmente entre los fumadores, el riesgo protrombótico de los anticonceptivos orales es significativamente mayor en los portadores de la variante de Leiden del factor V. El análisis genético de esta variante se ha convertido en parte de la rutina para el diagnóstico diferencial de trombosis venosa. La rutina de genotipificación antes del tratamiento con anticonceptivos orales, estrógenos, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos como el tamoxifeno u otras drogas que aumenten el riesgo de trombosis aún no es recomendada en la actualidad. Sin embargo, esta recomendación está sujeta a circunstancias sociales, médicas y económicas de la actualidad y, en consecuencia, puede cambiar en los próximos años. La Genotipificación para el polimorfismo del factor V ha sido introducido en la práctica habitual de desarrollo de fármacos: en la fase II de ensayos con medicamentos (ensayos en los que los beneficios de la droga aún no se han probado) con drogas con riesgo protrombótico, todos los portadores de la variante de Leiden del factor V deben excluirse por razones de seguridad. Este 52

53 es un ejemplo de cómo la genotipificación en farmacogenética puede mejorar la seguridad de los voluntarios al principio del desarrollo clínico de drogas. Receptores adrenérgicos Beta 1 y Beta 2 En los receptores β 1, una variante de Ser49Gli puede estar asociado con mayor descensibilización inducido por el agonista, mientras que se ha encontrado una variante Gli389Arg que es cuatro veces superior sobre la transducción de señales del estimulo agonista por proteína Gs en comparación con el alelo Gli. Hay muchos datos clínicos sobre estos dos polimorfismos y la hipertensión, la respuesta a tratamiento con drogas bloqueanes de receptores beta, la susceptibilidad a la insuficiencia cardíaca y la respuesta al tratamiento. Sin embargo, pocos datos son coherentes entre todos los estudios y, por lo tanto, aún no son considerados como un biomarcador válido en el tratamiento de rutina y desarrollo de fármacos. IV.Variaciones genéticas que provocan aumento de susceptibilidad a Reacciones Adversas a Medicamentos Si bien hay mucho escrito sobre este tema, es una variación genética que se ha hecho relevante para la farmacología clínica. HLA B1502: La presencia de este genotipo predispone a una tasa elevada de reacciones adversas cutáneas (Sme Steven Johnson y necrolisis epidermica toxica) severas ante la exposición a drogas como la carbamazepina. Este gen tiene mayor prevalencia en población oriental y la FDA ha establecido recientemente que ante un probable tratamiento con esta droga en población oriental, se debería hacer un screening genético para 53

54 detectar este gen. En caso de presentarlo, sería conveniente evitar la carbamazepina. A3101: Recientemente se encontro una fuente relacion entre HLA- A3101 y los efectos adversos causados por la carbamazepina en la poblacion japonesa. HLA-B *5701 y Abacavir. El abacavir es una droga antiretroviral del grupo de los analogos nucleosídicos. Los pacientes con HLA 1502 tienen más chances de desarrollar farmacodermias severas y se sugiere hacer el test genético antes de comenzar el tratamiento con dicha droga. ABCC1 y ABCC2 y doxorubicina. La variabilidad genética en los genes que codifican para estos transportadores puede incrementar la toxicidad aguda cardíaca de la doxorubicina, probablemente debido a una disminución en la eliminación de la droga. 54

55 Capítulo 4. Farmacología en el anciano. Modificaciones de repercusión clínica. Introducción En la población mundial se esta produciendo un aumento en el número de individuos mayores de 65 años y un 60 % de los medicamentos esta destinado a ellos. Esta población es la mas propensa a la aparición de efectos adversos medicamentosos debido principalmente a las variaciones cinéticas y dinámicas de las drogas en los mismos y a la prevalencia de polimedicación en los mismos (la polimedicación es el factor más importante para la aparición de RAM Modificaciones Farmacodinamicas: Recientes estudios han demostrado que en la vejez los receptores sufren modificaciones tanto en número como en sensibilidad en muchas enfermedades, modificándose la respuesta a estos medicamentos. Los pacientes geriátricos demuestran mayor sensibilidad a la acción de anticolinérgicos, anticoagulantes orales, diuréticos y antihipertensivos principalmente porque no tienen reserva fisiológica para contraarrestar los efectos farmacológicos en exceso. Modificaciones Farmacocinéticas: Absorción: 55

56 Los medicamentos se absorben por vía oral en el tracto gastrointestinal. Las alteraciones relacionadas a la absorción en pacientes ancianos pueden deberse a: 1- aumento del ph gástrico 2- disminución del vaciamiento gástrico 3- disminución del flujo sanguíneo esplácnico 4- disminución de la superficie de absorción 5- disminución de la motilidad intestinal. Con respecto a la administración de los medicamentos por vía sublingual se debe tener en cuenta una disminución de la salivación y por consiguiente una disminución de la disolución de los medicamentos que se administran por esta vía. Por otra parte en cuanto a la vía de administración intramuscular se debe tener en cuenta la menor proporción de masa muscular y flujo sanguíneo. Distribución: Con el envejecimiento se producen cambios que afectan la distribución de las drogas: disminución del peso corporal, del agua, de la albúmina sérica (por lo que disminuye la unión a proteínas de algunas drogas de alta unión proteica como los salicilatos, antidiabéticos orales, bloqueantes cálcicos, etc) de la irrigación de los órganos y del rendimiento cardiaco y el aumento de los depósitos grasos. Por este motivo, algunas drogas liposolubles tienen un volumen de distribución aumentado y se se acumulan en mayor proporción en tejido graso (incrementándose su vida media beta), en cambio los medicamentos hidrosolubles tienen menor volumen de distribución y alcanzan niveles plasmáticos mas altos que en adultos. Es importante ajustar la dosis de 56

57 los fármacos de acuerdo a las modificaciones de volumen de distribución de cada principio activo. Como vivos anteriormente como en la vejez disminuye el agua corporal total y aumenta la grasa, el volumen de distribución de las drogas hidrosolubles disminuye y aumenta la de las liposolubles. Metabolismo: Comienza en la mayoría de las drogas en el hígado, y depende del mayor o menor flujo de la sangre y de la funcionalidad de enzimas hepáticas responsables de la biotransformación de la droga entre otros. El comportamiento de las drogas también va a depender del consumo del tabaco y alcohol que también afectan el metabolismo hepático.los cambios en la edad pueden perjudicar la fase I. del metabolismo (oxidación, reducción e hidrólisis) mientras que la fase II ( glucuronidación, acetilación, sulfación) es muy poco afectada. Excreción: Los cambios farmacocinéticos más evidentes a esta edad se observan a nivel de la excreción renal, dado la disminución progresiva de esta función con la edad. El riñón elimina la mayor parte de los medicamentos, pero con la edad decrece el flujo sanguíneo del órgano, la filtración glomerular y la secreción tubular. Se puede observar una notable disminución del clearance de creatinina sérica, la que se reduce a ml / min promedio. Estas modificaciones determinan en muchos casos la acumulación de medicamentos en el organismo lo que lleva a la necesidad de disminuir la dosis de acuerdo al grado de función renal, que se determina con el clearance de creatinina. Las drogas mas frecuentemente consumidas por ancianos son los analgésicos (siendo la aspirina la que predomina en este grupo), los 57

58 antihipertensivos, los histaminérgicos, los diuréticos,hipnóticos y benzodiacepinas. Fármacos particulares en pacientes ancianos Aines Las personas de más de 60 años están especialmente predispuestas a padecer lesiones gástricas importantes. Se registra en todos los sistemas de farmacovigilancia un elevado número de pacientes con lesiones severas por el consumo de aspirina y otros analgésicos. Corticoides. En los ancianos se encontraron más casos de atrofia muscular y osteoporosis. Se debe evitar su indicación para uso prolongado. Antihipertensivos La mayoría de los pacientes con hipertensión sistólica son mayores de 60 años. En edades avanzadas ocurren disfunciones de la mayoría de los sistemas orgánicos, esto trae como consecuencia que la absorción, distribución y excreción de los medicamentos se alteren. De manera se deben de seleccionar con cuidado los medicamentos que se administran, así como ajustar con precaución las dosis de los mismos. Otro aspecto que hay que tomar en cuenta es la comorbilidad.muchas de las enfermedades que concurren en el anciano son crónicas y progresivas y frecuentemente evolucionan en un tiempo muy prolongado. En estos casos es recomendable tratar la hipertensión con medicamentos que puedan ser efectivos para varios sistemas, sin empeorar las alteraciones que ocurren en otros. 58

59 El Control de la hipertensión en los ancianos se ha propuesto para reducir la morbilidad cardiovascular. Aunque no se sabe si esto es cierto también para la hipertensión sistólica aislada, el tratamiento farmacológico debe ser considerado para presiones sistólicas por encima de 170 mm Hg que no se puede controlar con terapia no farmacológica. Los diuréticos (especialmente los tiacídicos en dosis bajas, disminuyen la sobrecarga de volumen, la congestión, el edema y reducen la presión arterial sistólica, pero a su vez los diuréticos pueden producir mayores efectos adversos en los ancianos: hipokalehipokalemia, hiperglucemia, hiponatremia, hiperuricemia), los antagonistas del calcio y los inhibidores de la ECA son muy eficaces y generalmente bien tolerados como terapia para las personas mayores (Los inhibidores de la ECA causan un descenso de la presión sistólica elevada, disminuyen la resistencia periférica, mejoran la función sistólica, al inhibir la formación de la angiotensina II y aumentar la bradiquinina) Puede que sea necesario combinar dos de estos agentes para algunos pacientes. Los beta bloqueantes son particularmente útiles para los pacientes con cardiopatía isquémica o infarto de miocardio previo. Para todos los antihipertensivos, los ancianos deben comenzar con dosis bajas, e ir aumentándolas muy lentamente si es necesario. Es común que las personas mayores respondan a dosis más bajas que los pacientes más jóvenes, y se deben vigilar mas cuidadosamente las reacciones adversas a los medicamentos en esta generación. Los antihipertensivos deben administrarse una vez o dos veces al día siempre que sea posible. Si estos principios se consideran, la mayoría de los pacientes pueden ser controlados eficazmente con un mínimo de efectos secundarios. Diuréticos. Alrededor de una quinta parte de las personas mayores de 65 toma diuréticos. No es de extrañar, por lo tanto, que los diuréticos son una de la causa más frecuentes de reacciones adversas a los medicamentos en los ancianos. Uno de los efectos 59

60 adversos más graves es la hiponatremia, la cual ocurre en aproximadamente una quinta parte de las personas de edad avanzada que toman diuréticos. En los casos graves provoca una gama de problemas que incluye debilidad, confusión, mareos, hipotensión postural, caídas, hemiparesia transitoria,etc. Las personas mayores también tienen una reserva renal disminuida por lo tanto en ellos los diuréticos son más propensos a precipitar una uremia prerenal que en personas más jóvenes. Alrededor de uno de cada 20 pacientes de edad avanzada, que toman diuréticos, tienen hipopotasemia, pero el efecto de los diuréticos sobre las concentraciones intracelulares de potasio es menos dramático. La hipopotasemia puede aumentar el riesgo de arritmias cardíacas, pero en los pacientes con hipertensión no complicada, el riesgo es mínimo. Los diuréticos también tienen algunos efectos metabólicos menos inmediatos. Estos incluyen la hiperuricemia, que en las mujeres de edad avanzada y con menos frecuencia en los hombres da lugar a un grado bajo de gota. Las concentraciones séricas de colesterol también puede aumentar, pero el efecto es transitorio. El efecto de los diuréticos sobre el metabolismo de los carbohidratos es más grave, sobre todo en los ancianos, ya que pueden dar lugar a la diabetes mellitus, con evidentes complicaciones a largo plazo. Antihistamínicos. El uso de antihistamínicos de primera generación en los ancianos está contraindicado (principalmente por su efecto anticolinérigico), ya que actúan a nivel central en el cerebro y pueden provocar visión borrosa, resequedad en boca, disminución auditiva, taquicardia y alteración de la presión arterial, aumentando el riesgo de accidentes y caídas, sedación y confusión. Definitivamente, no son recomendables en pacientes hipertensos o con problemas cardiacos. Una reacción paradójica caracterizada por la hiperexcitabilidad puede ocurrir en los pacientes geriátricos que están 60

61 ingiriendo en antihistamínicos. Los pacientes ancianos son especialmente sensibles a los efectos adversos anticolinérgicos de los antihistamínicos como la retención urinaria (especialmente en varones). Una revisión exhaustiva de la literatura sobre alergias en pacientes adultos muestra escasa investigación y publicaciones sobre el tema. Y mucho menor es el número de publicaciones sobre alergia en ancianos. Los escasos estudios disponibles en adultos, sugieren que las en este grupo etario las enfermedades por atopía podrían alcanzar una prevalencia de hasta el 4 %. Por lo tanto, es importante no omitir el diagnostico diferencial de alergia es ancianos con rinitis o conjuntivitis. Los antihistamínicos de primera generación deberían evitarse en ancianos, ya que pueden resecar la mucosa nasal. Por lo tanto, si se sospecha rinitis alérgica, se deben utilizar antihistamínicos de segunda o tercera generación, como la loratadina. Polimedicación en ancianos La polimedicación en edad avanzada conlleva a un aumento de los problemas de seguridad. Supone un mayor riesgo de utilización de medicamentos inadecuados, interacciones, y reacciones adversas a medicamentos. Por otro lado diferentes estudios indican que el 50 por ciento de los pacientes ancianos no cumplen adecuadamente los tratamientos. Para fomentar la adherencia al mismo es necesario: -reducir la complejidad al tratamiento: reducción del número de dosis, utilización de organizadores( blisters, envases con recordatorios o pastilleros) - mejora de la comunicación médico paciente. -evaluar si el paciente tiene la capacidad cognitiva suficiente como para manejar la medicación en forma autónoma y responsablemente. 61

62 -información/educación del paciente en relación a su enfermedad y tratamiento. Tablas 1 y 2. En las siguientes tablas se puede ver como estan catalogadas algunas drogas de uso habitual según la clasificación de Beers del año 97, Beers del año 2003 y la clasificación de HEDIS. La clasificación de Beers ha sido modificada este año 2012 nuevamente pero con mínimos cambios. 62

63 63

64 64

65 Capítulo 5 Farmacología en el embarazo y la lactancia Drogas y embarazo Introducción Aproximadamente entre un 3-5% de los niños nacidos por años sufren alteraciones estructurales o funcionales. De éstas, las drogas son una causa infrecuente (1%-3% de todas las causas de malformaciones). Se considera que una sustancia es teratogénica si su administración a una mujer embarazada provocara, de forma directa o indirecta, anomalías estructurales o funcionales en el feto, o en el niño después del nacimiento, que pueden tardar años en manifestarse. Según el período de desarrollo en que se exponga a la sustancia teratogénica, el feto posee más chances de sufrir malformaciones en determinados órganos, que se corresponden a los períodos de la organogénesis. Asi, por ejemplo, el corazón es más sensible entre la tercera y cuarta semana de gestación, los genitales externos entre la octava y décima semana, mientras que el cerebro y el esqueleto son sensibles en cualquier momento del desarrollo fetal y en el período neonatal. Cambios fisiológicos en la mujer embarazada que pueden alterar la farmacocinética de drogas Durante el embarazo ocurren múltiples variaciones fisiológicas, dentro de las cuales nombraremos aquellas que poseen relevancia desde el punto de poder alterar la farmacocinética de determinadas drogas. 65

66 Cardiovascular: aumenta el volumen plasmático, aumenta el volumen minuto y se modifican los flujos regionales (aumentan los flujos a placenta, útero, piel, riñón, diminuye el porcentaje del volumen minuto hacia lecho esplácnico e hígado sin embargo, el flujo total es mayor que en estado de no gravidez, por el hecho de que aumenta mucho el volumen minuto-). El aumento del flujo plasmático a riñón puede hacer que las drogas eliminadas por filtración glomerular como los aminoglucósidos, disminuyan sus vidas medias. Tabla 1. Modificaciones en mujeres embarazadas. LEC: Líquido extracelular; ACT: agua corporal total. Volumen LEC (<70 kg) ACT plasmático Embarazada 49 ml/kg 0,189 L/Kg 0,516 L/Kg No embarazada 67 ml/kg 0,257 L/Kg 0,572 L/Kg Disminución de la albúmina. La concentración de la albúmina desciende. Esto genera que aquellas drogas que poseen alta unión proteica (a la albúmina) pueden incrementar su fracción libre. Recuérdese que esta fracción es la farmacológicamente activa y también la que más fácilmente difunde a tejidos. Esto puede generar que aumente el volumen aparente de distribución de éstas drogas. Función hepática: durante el embarazo aumenta la función de las CYP 3 A4, 2C9, 2D6 (parece aumentar la función solo en los que son metabolizadotes rápidos para esta citocromo, no para los metabolizadotes lentos); la CYP1A2 disminuye su actividad. Esto puede generar que aquellas drogas metabolizadas por los sistemas enzimáticos estimulados puedan disminuir sus vidas medias, mientras que las drogas metabolizadas por la CYP1 A2 verán sus vidas medias incrementadas. Otros sistemas metabolizadotes que incrementan su función durante el embarazo son la acetilación por la N-acetil transferasa y la glucuronidación. 66

67 Tabla 2. Drogas metabolizadas por los distintos sistemas de citocromos P 450. Se nombran solo algunos ejemplos. Recuérdese que la CYP3 A4 metaboliza aproximadamente el 60% de las drogas utilizadas en la práctica médica. CYP 1 A2 CYP 2 C9 CYP 2 D6 CYP 3 A4 Cafeína Difenilhidantoína Metoprolol Macrólidos Fenacetina AINES Propranolol Nifedipina Warfarina Nortriptilina Ciclosporina Tolbutamida Desipramina Tamoxifeno Clomipramina Estrógenos Clozapina Estatinas Codeína Dapsona Fluoxetina Cortisol Metronidazol Inhibidores de la proteasa Gastrointestinal: disminuye la motilidad y las secreciones gastrointestinales. Respiratorio: aumenta el volumen corriente, que produce caída de la PCO2 y leve aumento del ph sanguíneo. Clasificación de las drogas en embarazo (FDA) A: estudios controlados adecuados no mostraron aumento del riesgo de anormalidades fetales. B: estudios animales no han demostrado efectos sobre fetos pero no hay estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas. O, estudios en 67

68 animales han demostrado toxicidad fetal pero en estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas no han podido demostrar toxicidad fetal. C: estudios en animales han demostrado toxicidad fetal pero no hay estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas. O, no hay estudios adecuados en animales y no hay estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas. D: estudios controlados adecuados u observacionales en mujeres embarazadas han demostrado fototoxicidad. Pero los beneficios del uso de dicha droga pueden superar las potenciales complicaciones. X: estudios controlados adecuados u observacionales en animales o mujeres embarazadas han demostrado fototoxicidad. Dicha droga se encuentra contraindicada durante el embarazo y en mujeres que pueden quedarlo. Algunas drogas clase X Estatinas. El colesterol es un componente fundamental en la esteroidogénesis fetal. Además, la utilización de estas drogas en mujeres embarazadas se ha visto asociada a espina bífida, defectos de reducción de extremidades y malformaciones anales. Si bien la información es contradictoria se encuentran contraindicadas, ya que la suspensión de hipolipemiantes por nueve meses no altera el resultado a largo plazo de su tratamiento. Misoprostol. Esta droga es un análogo de la PGE1 que se utiliza como protector gástrico y también como abortivo por vía vaginal. En hijos de mujeres que intentaron aborto sin lograrlo, se observaron malformaciones tales como síndrome de Moebius (parálisis congénita del sexto par craneal y compromiso variable de otros pares craneales), holoprosencefalia e hidrocefalia. 68

69 Ergotamina. Los derivados del ergot son sustancias que provocan contracciones uterinas y pueden provocar abortos. Retinoides. Los retinoides como la isotretinoina y el etretinato son drogas con muy alto potencial fototóxico (hasta un 38% de las mujeres tratadas con isotretinoina puede desarrollar algún tipo de fototoxicidad). El mecanismo que explica tal grado de toxicidad fetal parece ser que los retinoides, al unirse a su receptor y al elemento de respuesta al ácido retinoico, pueden estimular la transcripción de genes HOX (que son los encargados de dar el patrón temprano de organogénesis fetal), alterándose la normal trascripción. El momento crítico de exposición es entre la 3ra y 5ta semana y entre los trastornos que genera se describen paladar hendido, defectos de tubo neural, malformaciones cardíacas, aplasia tímica y deterioro cognitivo (hasta la mitad de los afectados poseen cociente intelectual por debajo de 85). La isotretina debería suspenderse al menos un mes antes de intentar un embarazo. No hay datos exactos de cuanto tiempo debería dejarse pasar entre la exposición a etretinato e intentar un embarazo. Hay estudios que demuestran que puede quedar acumulado en tejido adiposo hasta 52 meses. La sugerencia es esperar hasta que los valores en plasma sean indetectables. Talidomida. Es conocido el efecto teratogénico de la talidomida. Esta droga causo miles de casos de focomelia en la década del 1950, cuando se administraba como droga contra las náuseas en el embarazo. Luego fue retirada del mercado y hoy en día se encuentra aprobada por la FDA para el eritema nodoso y para el mieloma múltiple. Warfarina. Esta droga se ha asociado a teratogénesis, principalmente si se administra durante el primer y tercer trimestre. Cuando se administra entre las semanas 6 y 12 de gestación se ha visto asociación a condrodisplasia punctata (en donde hay formación anómala de hueso y cartílago) pero también de hipoplasia nasal y facial medial. Durante el tercer trimestre se ha asociado a retraso mental, microcefalia, agencia del cuerpo calloso, atrofia cerebelosa y atrofia óptica. Los riesgos de fototoxicidad varían entre un 6 y 16%, mientras 69

70 que el de hemorragias intracerebrales es de 3%. Por este motivo, esta droga y sus derivados se encuentran contraindicados en el embarazo. Danazol. Esta droga es un andrógeno con utilidad en la endometriosis, enfermedad fibroquística mamaria y angioedema hereditario. Utilizado durante el embarazo puede generar virilización de órganos genitales externos. Benzodiacepinas. Si bien muchas son de clase D, algunas como el triazolam, temazepam y flurazepam se encuentran dentro de la clase X. Metotrexate. El metotrexate es una droga de clase X en el tratamiento para psoriasis y artritis reumatoide. Algunas Drogas Clase D En este grupo están aquellas drogas que si bien se asocian a fototoxicidad, su beneficio es mayor que el potencial riesgo que producen. IECA. Los efectos teratogénicos de estas drogas se han asociados principalmente cuando se administran en el segundo o tercer trimestre. Dentro de las posibles alteraciones están oligohidroamnios, retardo del crecimiento intrauterino, hipoplasia pulmonar, ductus arterioso persistente y muerte fetal. Inhibidores de receptores de angiotensina II. Estas drogas producirían el mismo efecto en el feto que los IECA. Atenolol. Este beta bloqueante se ha visto asociado a retardo de crecimiento. Otros beta bloqueantes se encuentran en la clase C. 70

71 Aminoglucósidos. Este tipo de antibióticos pueden atravesar la barrera hematoplacentaria y producir ototoxicidad fetal. Tetraciclinas. Estas drogas se han asociado a alteraciones de los tejidos calcificados, principalmente luego de las 15 semanas. Dentro de los trastornos esta la pigmentación pardo amarillenta de los dientes y retraso de crecimiento óseo. Se han descrito casos de coloración del cristalino y cataratas congénitas. Quinolonas. Las quinolonas están normalmente contraindicadas por la posibilidad de que produzcan artropatías y trastornos de partes blandas. En estudios animales han mostrado dañar el cartílago, produciendo artropatía. Antibióticos antifólicos. El grupo de antibióticos sulfamidas, sulfonas, trimetroprima, pirimetamina son drogas antifólicas que deberían evitarse, al menos durante las primeras 4 semanas de gestación. Drogas antiepilépticas. Varía según los autores la chance de que un feto sea afectado por estas drogas. Pero queda claro que son teratogénicas. Aproximadamente las chances de teratogenicidad se triplican en pacientes tratadas con este tipo de medicación. Desglosando, aquellas con una sola droga el riesgo puede duplicarse, mientras que aquellas con cuatro drogas pueden ser diez veces mayor. Dentro de todas las drogas antiepilépticas, el valproico parece ser la más teratogénica de todas, mientras que la carbamazepina parece ser la que menos teratogenicidad posee. Entre las malformaciones observadas se encuentran hipertelorismo, depresión del puente nasal, labio leporino, paladar hendido, anencefalia, espina bífida, defectos cardíacos, hipospadias y anomalías de las extremidades. Acido valproico. Parte de las malformaciones que produce esta droga se cree debidas a su acción antifólica como espina bífida, mielomeningocele o meningocele. También pueden aparecer anomalías cardíacas, en cara y otras. 71

72 Difenilhidantoína. La teratogenicidad de esta droga esta bien determinada y existe lo que se denomina el síndrome fetal por difenilhidantoína (síndrome de Meadow) que incluye hipoplasia o aplasia de falanges distales, falanges supernumerarias, malforamaciones de extremidades, hirsutismo, implantación baja del pelo, microcefalia, braquicefalia, hipoplasia mediofacial, hipertelorismo, micrognatia, blefaroptosis, estrabismo y epicanto. En el sistema cardiovascular puede aparecer coartación de aorta, trastornos septales, válvula pulmonar y bicúscpide. Se debe tener en cuenta que dado que esta droga es un inductor enzimático, puede deplecionar de vitamina K a la madre y al feto, produciendo trastornes hemorragíparos. Se debe controlar estrechamente el coagulograma materno. Fenobarbital. Uno de los primeros anticonvulsivantes, hoy en día no es una droga ampliamente utilizada para esta indicación. Los principales trastornos que puede generar en el feto son tendencia al sangrado por déficit de vitamina K (por el mismo mecanismo que la difenilhidantoína) y depresión del sensorio en el neonato. Recuérdese que este tipo de drogas genera abstinencia, que es posible ver en los neonatos, ya que al nacer pierden rápidamente el aporte de esta droga. Carbamazepina. Si bien esta droga parece ser la que menor capacidad de teratogenicidad posee dentro del grupo de antiepilépticos tradicionales, se ha asociado a espina bífida, bajo peso al nacer y trastornos ungueales. Trimetadiona. Esta droga causa un muy alta chance de pérdida fetal. Si es viable el embarazo, se asocia a malformaciones tales como paladar hendido, malformaciones cardíacas y retraso mental. Benzodiazepinas. Estas drogas pueden provocar depresión neurológica en los neonatos y síndrome de abstinencia por el mismo mecanismo que el explicado para los barbitúricos. 72

73 Litio. Esta droga se ha asociado a anomalía de Ebstein, si bien revisiones importantes han puesto en duda esta asociación. Otro efecto descrito es el síndrome del lactante laxo, que se caracteriza por taquipnea, cianosis, hipotonía, letargo, hiporreflexia y reflejo de succión deprimido. Las concentraciones de esta droga son tan altas en el feto como en la madre. Paroxetina. Este IRSS se encuentra en esta clasificación. La fluoxetina y la sertralina son clase C. Metilmercaptoimidazol. Esta droga antitiroidea esta asociada a atresia coanal, atresia esofágica, fístula treaqueoesofágica y retraso de crecimiento intrauterino. Por eso el propiltiouracilo es la droga de elección durante el embarazo. Antineoplásicos. Muchos antineoplásicos son clase D Alquilantes. Ciclofosfamida, clorambucil, melfalan son ejemplos de este grupo de antineoplásicos que se encuentran en la clasificación D. se han visto asociados a meningocele, encefalocele, micrognatia, microftalmos, anoftalmia y hepatocele. Compuestos del platino. Los compuestos del platino como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino se encuentran en esta categoría. Antraciclinas. Han demostrado ser drogas teratogénicas y embriotóxicas en animales. Camptotecinas. Irinotecan y topotecan. Epipodofilotoxinas. Tenipósido y etopósido pueden causar trastornos del desarrollo del tubo neural, anoftalmia e hipoplasia de extremidades. 73

74 Alcaloides de la vinca. Vincristina, vinblastina, vinorelbina son drogas clase D. Derivados del Tejo. Paclitaxel, docetaxel son drogas clase D. Tabla 3. Clasificación de otras drogas importantes en la práctica médica Droga / Grupo de drogas Aciclovir Acido nicotínico AINES Albendazol Alendronato / otros bifosfonatos Amiodarona Amlodipina / Otros bloqueantes cálcicos. Amoxicilina Aprepitant Aripiprazol Atenolol Beta bloqueantes (excepto atenolol) Bifosfonatos Bromocriptina Calcitonina Caspofungin Cefalosporinas Cetirizina Carbapenemes Cinacalcet Cisapride y análogos (mosapride, Casificación FDA en embarazo B C C C C D C B B C D C C B C C B B B C C 74

75 cinitapride, alizapride) Claritromicina / otros macrólidos Clindamicina Cloroquina Clozapina Colestiramina / colestipol Desloratadina Difenhiramina Diltiazem Fenofibrato Fibratos Fluconazol Furosemida / otros diuréticos de asa Gabapentin Ganciclovir Hidroclorotiazida / tiazidas Hidroxido de aluminio Hidroxido de magnesio Hioscina Itraconazol Ketoconazol Loperamida Loratadina Manitol Mebendazol Metimazol Metoclopramida Metronidazol Monobactamos Morfina / opioides Nifedipina Octreotide Omeprazol y otros IBP C B D B B C B C C C C C C C C B B C C C C B C C D B B B C C B C 75

76 Ondansetrón y otros anti H3 (Palonosetron, granisetron, dolasetron, tropisetron) Onlazapina Opioides Penicilinas (naturales, semisintéticas) Pimozide Pramipexol Propafenona Propiltiouracilo Propranolol / beta bloqueantes exceptuado atenolol Quetiapina Quinidina Quinina Raloxifeno Ranitidina y otros anti H2 Risperidona Sucralfato Tamoxifeno Teicoplanina Terfenadina Tiazidas Vancomicina Verapamilo Ziprasidona B C C B C C C D C C C C X B C B X C C C C C C 76

77 Drogas y Lactancia Introducción Los mecanismos de excreción en la leche materna son la difusión pasiva y mediada por transportadores. La cantidad excretada depende de las características del fármaco (unión a proteínas, ionización, grado de lipofilia, peso molecular y cinética). Sin embargo, todos los fármacos en mayor o menor cantidad son excretados en la leche materna, lo cual no implica necesariamente toxicidad para el lactante, ya que depende de las concentraciones plasmáticas que el fármaco pueda alcanzar. Se consideran seguros a aquellos fármacos en los que la dosis que recibe el lactante es <10% de la que recibe la madre (en mg/kg). La exposición del lactante al fármaco está condicionada por: 1. La transferencia del fármaco desde el plasma a la leche materna. 2. La ingesta diaria de leche, esto depende de la edad y el sexo del lactante (los niños alimentados exclusivamente con leche materna recibirán mayores dosis que los que reciben un suplemento de leche artificial). 3. Biodisponibilidad del fármaco en el niño: la fracción de fármaco libre (no unido a proteínas plasmáticas) es mayor en el lactante, y el metabolismo hepático y la excreción renal son menores, hasta pasadas unas semanas de vida, en las que estos sistemas alcanzan su madurez. Conducta médica: Determinar si es realmente necesario el tratamiento farmacológico. Luego se determinara que medicamento en base a la seguridad que haya demostrado en la lactancia o en uso pediátrico. SIEMPRE utilizar la mínima dosis eficaz. 77

78 Selección del fármaco: se va a preferir aquellos con vida media corta y elevada unión a proteínas, con pobre absorción oral y con baja liposolubilidad. Idealmente, administrar fármacos de dosis única diaria, luego de la lactancia. Amamantamiento: Lo ideal sería administrar el medicamento después de cada toma; de esta forma se logra evitar la lactancia en el momento de concentración máxima del fármaco. En caso de que el medicamento que se utilizara sea potencialmente toxico para el niño, debe suspenderse la lactancia y será reemplazada por la artificial durante ese periodo de tiempo (recomendar la extracción y refrigeración de la leche materna antes de comenzar a administrar el medicamento). 78

79 Capítulo 6 Farmacología en Insuficiencia Renal Introducción El riñón tiene como función el mantenimiento de la homeostasis corporal mediante la excreción de desechos metabólicos; la eliminación de toxinas, fármacos y sus metabolitos, regulación a través de diversos sistemas endocrinos, síntesis de Eritropoyetina y vitamina D2, degradación hormonal de Insulina, glucagon y parathormona, catabolismo de proteínas de bajo peso molecular y acciones metabólicas como gluconeogénesis y lípidos. Falla renal Se denomina insuficiencia renal a la incapacidad del riñón para realizar las funciones depurativas, excretora, reguladoras del equilibrio hidroelectrolítico y ac-base y de las funciones endocrinas metabolicas; por lo tanto se define a la insuficiencia renal como la incapacidad del riñón a mantener la homeostasis corporal. Son múltiples las funciones del riiñón en el metabolismo y eliminación de diferentes drogas, citamos las más relevantes: 1. Eliminación por filtración de drogas intalteradas. Ej: aminoglucósidos. 2. Eliminación por secreción tubular de drogas intactas. Ej: penicilinas, gabapentina. 3. Eliminación por filtración y/o secreción tubular de metabolitos activos: ej glucurónido de morfina, hidroxido de claritromicina. 4. Eliminación por filtración y/o secreción tubular de metabolitos inactivos pero toxicos: nor meperidina. 5. Activación de drogas: ejemplo vitamina D 6. Degradación de drogas en el epitelio tubular. Ej, insulina. 79

80 Evaluando rápidamente los puntos anteriores, queda claro que en caso de disminuir significativamente la función renal (y no modificar la dosis de la droga) se podrán observar en los casos 1, 2, 3 y 6 aumento de la acción farmacológica y aparición de reacciones adversas de tipo A. Con respecto al punto 4 se puede observar un aumento en la toxicidad del metabolito y en el punto 5 se observaría una disminución de eficacia. Aunque los cambios más evidentes durante el deterioro de la función renal es la disminución de la excreción o su metabolismo renal, también se encuentra asociado a cambios en la absorción, metabolismo hepático, unión a proteínas, distribución y vida media de la droga en el organismo. Estos se hacen relevantes cuando el clearence de creatinina cae por debajo de 30 ml/min. Desde el punto de vista farmacodinámico podemos encontrar una hipersensibilidad a ciertos fármacos como consecuencia de un aumento de permeabilidad de las meninges, acidosis, elevación de los niveles de urea, alteraciones hidroelectroliticas, entre otras. Por ejemplo: a) Aumento del riesgo de úlceras gástricas por medicamentos potencialmente ulcerógenos. b) Los opiáceos y sedantes provocan en estos enfermos un sueño más profundo y prolongado (los barbitúricos y las benzodiacepinas). c) Los antihipertensivos producen mayores hipotensión ortostática consecuencia de los cambios en el balance de sodio o de una disfunción del sistema nervioso autónomo. d) Los hipoglucemiantes orales pueden provocar graves situaciones de hipoglucemia. e) Reducción de la eficacia de los diuréticos tiazidicos. f) Riesgo elevado de neuropatía por ejemplo de nitrofurantoína. g) Aumento del riesgo de hiperpotasemia (con los diuréticos ahorradores de potasio: amiloride, espironolactona, etc.). h) Aumento del riesgo de acidosis láctica con la fenformina. 80

81 y) Anulación de la acción uricosúrica del probenecid y la sulfinpirazona Filtración Glomerular. El Clearence de creatinina refleja la tasa de filtración glomerular, que sirve como guía para la determinación de la eliminación renal de los fármacos con amplia secreción renal tubular o reabsorción. Los pacientes con insuficiencia renal, en donde hay una disminución del VFG como consecuencia del daño en las nefronas, presentan un CL cr disminuido, con lo cual, se puede determinar que la droga persiste más tiempo en el organismo de lo que debería (en caso de ser metabolizada o eliminada en forma inmodificada por orina), aumentando así si vida ½. Unión proteica y volumen de Distribución. La afección renal se asocia a cambios importantes en la unión de las drogas a las proteínas motivo por el cual encontramos alteración en la distribución de las mismas. En las drogas acidas, la unión proteica se encuentra disminuida debido a la disminución de la albumina sérica, cambios estructurales en el sitio de unión o el desplazamiento de las drogas. Como consecuencia de esta situación, puede aumentar la fracción libre de la droga, que es la fracción activa, incrementándose la actividad farmacológica. En cambio, aquellas drogas neutras o básicas no presentan alteraciones en la unión proteica o si la tienen, existe una disminución leve siendo leve o nula Vd. Alteración en el metabolismo hepático. Los pacientes con disminución de la función renal por debajo de 30 ml/min presentan alterada la función hepática, debido a diversas causas como modificación del ph intracelular. Algunas de las reacciones que disminuyen su actividad son: 81

82 Oxidación Reducción Hidrólisis Síntesis Para concluir debemos destacar que un paciente con alteración renal debería ser tratado con mayor cautela y saber ajustar las dosis medicamentosas a su situación, ya que al no hacerlos el mismo padecerá los eventos adversos indeseables por la medicación como consecuencia de las alteraciones que conlleva la insuficiencia renal. 82

83 Capítulo 7 Farmacovigilancia en Pediatría Introducción Uno de los grupos poblacionales de riesgo más alto en la utilización de medicamentos es de los pacientes pediátricos. Durante mucho tiempo y aún hoy, al ser poco incluidos en estudios controlados clínicos se desconocen sus características de respuesta diferente frente a los medicamentos respecto de los adultos. La continua investigación que desarrolla la farmacovigilancia en los niños es una herramienta de insustituible para medir los beneficio/riesgos de la farmacoterapia en esta población. Situación de la pediatría en la farmacoterapia Los efectos de los medicamentos en los niños pueden tener características diferentes de los esperados en los adultos. Farmacológicamente los niños no se comportan como adultos en miniatura. Instituciones académicas han manifestado la naturaleza diferente de los organismos inmaduros a los medicamentos y proclaman la calidad de terapéutica huérfana, a la destinada a la pediatría. Esta aseveración se basa en la estimación de que entre el 50% y 90% de los medicamentos usados en pediatría nunca han sido estudiados en este grupo de población en los ensayos clínicos. 1 La limitada incorporación de niños en los ensayos clínicos se debe principalmente a dos factores. La población pediátrica es considerada como un grupo de riesgo o vulnerable. Asimismo, desde el punto de vista económico, la industria farmacéutica, generalmente, no ve en la pediatría un mercado suficientemente rentable. 2, Esta situación tiene como consecuencia que a menudo la prescripción en pediatría se realice fuera de los usos autorizados (off label). De ello puede resultar una falta de eficacia y/o de producción efectos adversos inesperados, incluso fatales. También se constata la baja tasa de reportes de farmacovigilancia en esta población. Estos hechos redundan en una situación de desamparo en la práctica clínica pediátrica que pueden dificultar o enlentecer el acceso a avances terapéuticos. No obstante diversas entidades como la Sociedad Argentina de Pediatría, favorecen la investigación en pediatría dado que el empleo de fármacos no probados en niños, puede ser más riesgoso que su uso en el marco de una investigación debidamente controlada. 3 La necesidad de más cálculos en las dosis pediátricas, aumenta las posibilidades de errores. 83

84 Las diferencias con los adultos se expresan en la farmacocinética, farmacodinamia, en los efectos adversos, y en el manejo general de los medicamentos. Farmacocinética en pediatría Absorción: la secreción de ácido estomacal y de sales biliares es reducida, principalmente en neonatos, por lo que puede disminuir la absorción de drogas liposolubles. En el recién nacido prematuro hay menor acidez en el estómago, que podría favorecer la biodisponibilidad de fármacos degradados a ph ácido: penicilinas, cefalexina, eritromicina. El vaciado gástrico y la motilidad intestinal es menor en la infancia, por lo que la absorción de los medicamentos pueden ser incompleta o mayor, este es el caso de la penicilina o sus derivados semisintéticos en neonatos. Los lactantes hasta 6 meses tienen una menor actividad de alfa amilasa intestinal, lo cual puede reducir la absorción de algunas drogas. 4 Los neonatos y los niños tienen el estrato córneo de la piel muy delgado y una gran superficie corporal en relación al peso comparado con adultos, como resultado de ello, pueden aparecer efectos sistémicos luego de aplicaciones tópicas, sobre todo si se aplican en zonas inflamadas, heridas, en vendajes oclusivos o a niños muy pequeños. Por esa razón y la gran hidratación que poseen los infantes prematuros pueden sufrir intoxicaciones con alcohol, hidrocortisona, hexaclorofeno, pentaclorofenol de los detergentes, desinfectantes que contienen anilina, etc. En la base de datos de farmacovigilancia del hospital Garrahan se halló un caso de un lactante con síndrome cushingoide, luego de la administración tópica prolongada de una crema con corticosteroides. 5 La vía rectal puede tener una absorción errática. La absorción de la vía intramuscular o subcutánea es principalmente dependiente de la perfusión del tejido, por lo cual varía el tiempo de absorción. Distribución: durante la infancia, el porcentaje de agua corporal es significativamente mayor que en adultos, por ello las drogas hidrosolubles son diluidas en mayor volumen y requieren dosis altas para producir una adecuada concentración plasmática La barrera hemato-encefálica está poco desarrollada en neonatos por lo que drogas y su penetración en Sistema nervioso central es mayor en comparación con otras edades. Debido a la competencia entre la bilirrubina y los fármacos por la albúmina, en neonatos puede aumentar la concentración de bilirrubina libre y causar toxicidad en SNC, Ej. sulfonamidas. A su vez la bilirrubina libre puede competir con: ampicilina, penicilina, fenobarbital y fenitoína, entre otros. Metabolismo: hay una gran variación interindividual entre niños y adultos en el metabolismo hepático. 84

85 El clearence hepático de las drogas depende de la madurez de las enzimas hepáticas y el tamaño del hígado comparado con el resto del organismo. En neonatos las enzimas son inmaduras pero se desarrollan alrededor del año de vida, por ello las drogas que típicamente tienen clereance hepático son metabolizadas muy lentamente en neonatos, Ej. fenitoína, fenobarbital por lo que deben ser monitoreadas en sangre. En los niños el hígado es más del 50% más grande en relación al resto del cuerpo que los adultos, una vez que los patrones enzimáticos maduran, puede incrementar el metabolismo en mayor forma que el adulto y requerir comparativamente dosis mayores. Excreción Los riñones son relativamente inmaduros al nacimiento, y la tasa de filtración glomerular y la secreción tubular están poco desarrolladas. Los neonatos y los lactantes por lo tanto tienen una habilidad reducida para eliminar los medicamentos y necesitan reducir las dosis. La madurez se alcanza a los 8 meses. Dosis pediátricas Las dosis en los niños deben ser calculadas por kg de peso, o superficie corporal, para adecuarlas lo más posible a la variabilidad entre pacientes. El cálculo en las dosis pediátricas agrega un importante factor de error, que ocupa el 75 % de los errores de medicación en pediatría, situación que necesita reforzar las barreras en la prevención de errores, por ej. los farmacéuticos clínicos, las enfermeras con adecuada actúan en forma complementaria interviniendo en el cuidado del paciente. Es indispensable que las guías terapéuticas pediátricas contengan toda la información necesaria para prescribir y utilizar un medicamento en pediatría, con las consideraciones adicionales especificas como medicamentos embarazo y lactancia, interacciones, ajustes por insuficiencia renal o hepática, dosis en neonatología (ajustada a edad gestacional), modos de administración, etc Los hospitales de niños Ricardo Gutiérrez y Garrahan, poseen vademécum o formularios terapéuticos propios, elaborados por comisiones de Farmacia multidisciplinarias, que otorgan herramientas de apoyo validas para el uso racional del medicamento. Farmacovigilancia en niños Los niños, han sufrido trágicamente las consecuencias de la falta de consideraciones especiales a esta población. En 1930, cuando la sulfanilamida tuvo que administrarse a niños pequeños, una compañía farmacéutica en Estados Unidos, elaboró un elixir, de la droga usando como excipiente 85

86 dietilenglicol. Trágicamente murieron 107 personas, muchas de las cuales eran niños como consecuencia de la intoxicación de dietilenglicol. 6 Otro hecho terrible fue la epidemia de focomelia en la década del 1960, asociada al uso de talidomida, que provocó numerosos cambios en leyes y regulaciones de los medicamentos en muchos países y se creó el Centro Internacional de Farmacovigilancia de la OMS (Organización Mundial de la Salud). Muchas reacciones adversas son bien conocidas como la sedación que ocurre en el 50 % de los pacientes que comienzan con terapia de fenobarbital, y otros son menos frecuentes como la pancreatitis asociada al ácido valproico. La frecuencia de Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) de algunas drogas, ha sido establecida usando métodos de farmacovigilancia de corto plazo (estudios intensivos de pequeñas poblaciones), y de largo plazo que resultan de sistemas de reporte, no obstante hay muchas diferencias en las publicaciones de acuerdo al diseño del estudio. Un análisis de eventos reportados a la FDA 7 ( Food and Drug Administration), identificó 7111 reportes correspondientes a niños menores de 2 años, con un promedio de 243 muertes anuales, 100 (41%) de los cuales ocurrieron en el primer mes de vida, y 204, (84 %) durante el primer año. Las drogas que se hallaron en esta investigación, son: palivizumab, cisapride, indometacina, óxido nítrico, azitromicina, paracetamol, fluconazol e ibuprofeno. La incidencia de RAM en unidades de cuidados intensivos neonatales es mucho mayor, se han encontrado cifras de 11 al 30 % en neonatos prematuros, cuando están presentes algunos de los siguientes factores: edad gestacional menor a 28 semanas, el uso de respiradores, alimentación parenteral, algunas enfermedades como distress respiratorio, apneas, y mal funcionamiento hépatico o renal.8 En Francia, Pouyanne 9 halló que la incidencia de RAM al ingreso hospitalario en menores de 15 años fue de 1.91 % (IC ) y era la menor con respecto a otras edades, Sánchez Cuervo y col 10 encontraron que el porcentaje de RAM en menores de 15 años fue de 2.7%, y en ese grupo la mayoría de las RAM fueron moderadas. Una revisión sistemática de 102 estudios publicada en mostró que la incidencia de RAM que causan hospitalización van desde 0.4% a 10.3%. Los antiinfecciosos y antiepilépticos fueron los grupos terapéuticos más frecuentes asociados en pacientes pediátricos hospitalizados, mientras que antiinfecciosos y antiinflamatorios no esteroides fueron los más asociados en el ámbito ambulatorio. A través de las cifras citadas se intenta demostrar la importancia que los efectos adversos tienen en la pediatría, y la necesidad del estudio continuo que implica la farmacovigilancia en esta población de riesgo. 86

87 Factores de riesgo en pediatría Los factores de riesgo asociados a la infancia, que explican la especificidad y sensibilidad distintas en pediatría referida a los efectos adversos, se basan en: o o o o o o o o o o o o o o o Diferencia cuali-cuantitativa con las enfermedades de adultos. Una población extremadamente heterogénea (variaciones en el peso, la edad, etc.). Dificultades para predecir la farmacocinética y farmacodinamia en neonatos y prematuros. Falta de experiencia en el uso de determinadas drogas y escasez de datos acerca de la incidencia y naturaleza de las RAM en niños Susceptibilidad de padecer desórdenes de desarrollo así como RAM a largo plazo RAM solo observadas en niños Mayor susceptibilidad a excipientes específicos Inmadurez de sistemas de metabolismo Factores genéticos Factores relacionados con el crecimiento Distinta sensibilidad de los receptores Formas farmacéuticas diferentes o no disponibles Diferencias cuali-cuantitativa con las enfermedades de adultos. Una población extremadamente heterogénea (variaciones en el peso, la edad, etc.). Falta de experiencia en el uso de determinadas drogas y escasez de datos acerca de la incidencia y naturaleza de las RAM en niños La importancia de cada uno de los factores disminuye progresivamente hacia la adolescencia, y son críticos en prematuros y neonatos. Particularidades de los efectos adversos en los niños La exposición de los medicamentos en organismos en desarrollo, puede conducir a tres tipos de efectos indeseables: 1. Los correspondientes a los efectos farmacológicos usuales, pero cuya intensidad puede ser mayor ser en razón de la inmadurez o de la patología en particular de las enfermedades. Ej. : Reacciones cutáneas de la ampicilina en mononucleosis o infecciones con citomegalovirus, son más frecuentes que en otras patologías. Lupus Eritematoso Sistémico: Si bien no es bien conocida la etiología de esta patología, esta a veces puede ser desencadenada por un 87

88 medicamento como clorpromazina, hidralacina, isoniacida, procainamida, quinidina, penicilamina, fenitoina 12 Esta RAM se observó en acetiladores lentos. La enfermedad de comienzo es a partir de los 15 años pero se han descrito casos desde neonatos, 2. Las que implican una interferencia en el proceso de maduración: Por ej. Hiperbilirrubinemia neonatal, importante por las interacciones con ampicilina, penicilina, fenobarbital y fenitoína. Metahemoglobinemia neonatal, en el tratamiento con oxido nítrico en hipoxemia refractaria condicionada a vasoconstricción pulmonar, como consecuencia de la inmadurez de sus sistemas enzimáticos,aunque es poco probable a dosis terapéuticas, 15 Hipertensión pulmonar permanente debido al cierre prematuro del ductus arteriovenoso por indometacina a altas dosis en el embarazo. A su vez el uso de fármacos hizo ahora posible la supervivencia de neonatos con graves anormalidades, ej en el neonato la indometacina si utiliza para el cierre del ductus arterioso permeable y la prostaglandina E1, permite mantener el ductus abierto, en lactantes con trasposición de los grandes vasos o tetralogía de Fallot. Síndrome del niño gris: originado por toxicidad del cloranfenicol con niveles plasmáticos mayores a 40 mcg/ ml. 16, en este caso se inhibe el transporte mitocondrial de electrones en hígado, miocardio y músculo esquelético. Generalmente se manifiesta a los dos a nueve días después del tratamiento y se caracteriza por: vómitos, taquipnea, distensión abdominal, cianosis. Es más común en neonatos por deficiencia de glucoroniltransferasa y menor excreción renal. En ellos se ha llamado el "SINDROME DEL NIÑO GRIS"; porque en el primer día presentan vómitos, inapetencia, respiración irregular y rápida, distensión abdominal, períodos de cianosis y expulsión de heces laxas y verdosas; y en las siguientes 24 horas se tornan flácidos, su color es gris ceniciento y presentan hipotermia. En 40% de los enfermos se produce muerte y entre quienes se recuperan, por lo general no quedan secuelas. Si bien el cloranfenicol está indicado en pediatría solo para infecciones graves en las cuales los otros antibióticos fueran inefectivos o contraindicados 17 en algunos lugares sigue usándose para meningitis u otras infecciones severas. Raquitismo a los anticonvulsivantes y alteraciones óseas en periodos de uso prolongados,,(fenitoina, carbamazepina, lamotrigina, valproico) 18 Infertilidad debido a citotóxicos. 3. Las que implican una interferencia relacionada con el crecimiento: 88

89 Corticosteroides, en uso prolongado disminuyen el crecimiento, sobre todo a altas dosis, utilizado por ej en enfermedades autoinmunes. Tetraciclinas, éstas se unen a los huesos o a los dientes por quelación del calcio, causando disminución del crecimiento y descoloración permanente de los dientes, por lo que están contraindicadas desde el segundo trimestre de gestación hasta los 8 años de edad, la frecuencia es de 50% de los expuestos a tetraciclina y 12,5% de expuestos a oxitetraciclina. Fluorquinolonas,: el efecto visto en etapas preclínicas de erosión del cartílago articular de crecimiento 19, motivó su contraindicación a menores de 18 años, actualmente varios estudios de cohorte, muestran que existe un riesgo aumentado de artropatía 20. Este riesgo es relativamente bajo y manejable con adecuado monitoreo, este evento debe considerarse en relación con los beneficios (alta efectividad frente a pseudomona y estafilococo y factibilidad de la vía oral) de utilizar estos antibióticos en niños con infecciones agudas. 21 La administración de captopril, lisinopril, o enalapril en etapas tardías del embarazo se asocia con anomalía en la osificación craneana del feto y produce: retraso crecimiento intrauterino, hipoplasia huesos craneales, otros efectos son oligohidramnios (por fallo renal fetal), hipotensión, anuria u oliguria y ductus arterioso persistente. 4- Los que implican efectos retardados: aparecen largo tiempo después de la exposición del feto a los medicamentos, ya sea en el período neonatal o mucho más tarde en el desarrollo. La interferencia inicial con el proceso de maduración se produce a nivel bioquímico pero no es detectado y se revela luego del crecimiento. Algunos ejemplos son: Opiáceos, alcohol, benzodiazepinas, drogas de abuso producen el síndrome de abstinencia neonatal. El dietilestilbestrol en el embarazo causa en la niñas virilización, cambios en el epitelio vaginal, carcinoma de cervix y de vagina a célula claras pospuberal (<1,4/100), en los niños produce anormalidades del tracto urinario, alteraciones en espermatozoides. 22. Las últimas revisiones de 2010, además indican que el uso de soporte hormonal en el embarazo para prevenir nacidos preterminos o abortos es inefectiva. El consumo materno de psicofármacos (neurolépticos, antidepresivos, ansiolíticos), provoca lo que se conoce como teratogenicidad del comportamiento, con trastornos motivacionales, emocionales, déficit en el aprendizaje y memoria. El efecto retardado de la exposición fetal de hidantoínas es el retraso mental, además de distintas malformaciones específicas. Métodos de farmacovigilancia aplicables a niños Ensayos clínicos 89

90 Los ensayos clínicos efectuados en pediatría son muy escasos, debido a esto Estados Unidos y Europa, la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA (European Medicine Agency), desde hace mas de una década, han elaborado directivas instando la realización de ensayos clínicos en poblaciones pediátricas. Para ello, los comités de expertos establecieron normativas como la ICH E11 23, que establece los estándares para la investigación en pediatría, se creó el DEC-net, (Development of the European Register of Clinical Trials on Medicines for Children) 24,25 con financiación de la Unión Europea, con el objetivo de crear y nutrir un registro "on-line" de acceso público, con información esencial sobre ensayos clínicos que se estuvieran realizando en los países participantes con población pediátrica. En EEUU, el Pediatric Advisory Comitee, entidad de la FDA, identifica prioridades de investigación en medicamentos, y se ocupa de aspectos éticos, diseños, relacionados a esta población. Algunas modificaciones en seguridad de medicamentos en niños, gracias a las nuevas iniciativas de seguridad, se han conocido y difundido, por Ej. se concluyó que la betametasona no está recomendado para menores de 12 años por supresión adrenal y efectos locales; no se aprobó el propofol para sedación en unidades de cuidados intensivos pediátricos dado que se asoció a un aumento de la mortalidad; se recomendó el aumento de la dosis de gabapentin para niños menores de 5 años, y se identificaron nuevos efectos adversos: agresión en niños menores de 12 años. También se aprobó la levofloxacina para el tratamiento y profilaxis a Yersinia pestis en pacientes de 6 meses o más Datos de seguridad y eficacia se actualizan constantemente, en la página de FDA, en el sitio New Pediatric Labeling Information Database, 26 El conocimiento generado en la seguridad de medicamentos en pediatría a través de los ensayos clínicos tiene las mismas limitaciones que en adultos, es decir es muy difícil de estudiar los efectos de tratamientos prolongados, los muy poco frecuentes, las debido a interacciones, etc, por lo que el conocimiento de los eventos adversos necesita métodos de estudio adicionales Reportes espontáneos El reporte espontáneo de casos, es un método que sigue siendo irremplazable dentro de un plan metodológico para obtener información cuali-cuantitativa, junto con los ensayos controlados. La observación del acontecimiento adverso, necesita que el clínico posea curiosidad e interés en el problema, y las posibilidades de que continúe la investigación es mayor si el riego relativo de ver aparecer el 90

91 efecto es elevado, si el efecto es severo, y si los síntomas difieran de la enfermedad para la cual es utilizado. El reporte espontáneo necesita quién observe el efecto, lo califique como reacción adversa y que sea reportado, esta tarea, a veces queda detenida en la segunda etapa, debido a algunos temores, la falta de tiempo, o el desconocimiento del sistema de reporte nacional (ANMAT), por eso es muy valorable que se desarrollen grupos de trabajo en instituciones, universidades, etc que centralicen esta actividad y difundan los hallazgos para facilitar el reporte. Registros Representan un intento de centralizar y formalizar los reportes espontáneos de reacciones adversas. Una forma puede ser extrapolando registros relativos a los medicamentos utilizados en pediatría, es muy interesante sobre todo los susceptibles de causar malformaciones. Ej anomalía de Ebstein por litio, retinoides (malformaciones en SNC, craneofaciales, cardíacas y cognitivas), Inversamente los registros de malformaciones y cáncer en la infancia, pueden ser útiles para examinar los cambios de incidencia de estos eventos e investigan si el uso de algunos fármacos o el contacto con sustancias tóxicas son o no la causa. Ej. el uso de valproico y aumento de espina bífida, se sospechó por estudios de registros y se estableció que el riesgo es del 1% de defectos en el tubo neural por el consumo de ácido valproico durante el embarazo. Estudios específicos Estos estudios están más específicamente orientados particularmente a un medicamento, se caracterizan por tener un grupo control al que no se expuso el medicamento en cuestión. Son principalmente estudios de cohortes o estudios caso-control. En los estudios de cohorte, los chicos expuestos a un medicamento, son seguidos para observar acontecimientos, accidentes que son registrados a lo largo de su vida. Dado que es un método prospectivo es posible detectar efectos secundarios desconocidos, positivos o negativos. Un ejemplo de esto es el caso de hijas expuestos in útero a dosis importantes de dietilestilbestrol. Otro ejemplo es el tratamiento a largo plazo de betametasona al término del embarazo para evitar el distress respiratorio en neonatos. Los métodos de caso-control, se basan en el estudio retrospectivo de eventos y se relacionan luego con los posibles medicamentos causantes, también estudia los factores de riesgo en relación con el evento. El Síndrome de Reye por aspirina, es un ejemplo detectado a través de estudios caso-control. 91

92 ALGUNAS PATOLOGIAS MEDICAMENTOSAS EN PEDIATRIA 1. Síndrome de Reye El síndrome de Reye, es una enfermedad grave, que casi siempre afecta a niños y adolescentes y que se caracteriza por una encefalopatía aguda acompañada de infiltración grasa de las vísceras, en especial el hígado, de muy baja frecuencia. Se considera que esta enfermedad, posse una relación conocida como factor de riesgo que constituye la ingesta de salicilatos en virosis (generalmente varicela), 27 en niños y adolescentes hospital 28 y es de extrema gravedad Características epidemiológicas del síndrome de Reye: Ocurre en niños y adolescentes de todas las edades, con una incidencia máxima entre los 5 y 15 años, también fueron descriptos casos en adultos. Incidencia: 1 a 2 casos por cada niños menores de 18 años. 90% de los pacientes han tenido un antecedente de infección respiratoria alta 5 al 7% de los casos están asociados con varicela. La ingesta de ácido acetil salicilíco en estos cuadros se considera un importante factor de riesgo Desde hace mas de 20 años se ha ido restringiendo el uso en niños y en la actualidad la mayoría de las agencias reguladoras no recomiendan su utilización en menores de 15 años durante episodios de fiebre. 2. Síndrome de hipersensibilidad a fármacos con eosinofilia y afectación sistémica (DRESS) El síndrome de hipersensibilidad a drogas o DRESS (Drug reaction /rash with eosinofilia and systemic symptoms) es una reacción idiosincrática grave a medicamentos, caracterizada por por un exantema morbiliforme confluente que puede desarrollar una dermatitis exfoliativa, fiebre, linfadenopatias y distintos grados de afectación visceral. La linfomonocitosis y una eosinofilia franca son datos hematológicos frecuentes 33. La afectación visceral puede ser hepática, renal, pulmonar, intestinal y también de médula ósea. Los síntomas aparecen usualmente antes de las 8 semanas desde el inicio del tratamiento. Su incidencia es 1 caso por cada expuestos Los principales fármacos asociados con DRESS son anticonvulsivantes (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) y las sulfonamidas. 34 Los síntomas aparecen durante los primeros 2 meses. Es posible que se manifieste a las pocas horas de la reexposición al fármaco. 3. El caso especial de las vacunas 92

93 Las vacunas son medicamentos aplicados por millones, la mayoría a menores de 1 año, usualmente entre 2 a 6 meses. En este estadío de edades se desarrollan muchas patologías graves como convulsiones, fiebre, síndrome de muerte súbita del lactante, cáncer, enfermedades cardíacas congénitas, asma, etc. Algunos de estos acontecimientos coinciden en tiempo con la vacunación, los vacunadores, pediatras, y el público en general deben notificarlo crean o no en la relación causal, Por este motivo, se justifica la existencia de programas especiales de vigilancia. Muchos países tienen sistemas especiales de reportes de vacunas. El programa de notificación de efectos adversos de vacunas, es una herramienta para asegurar la vigilancia postmarketing. En Estados Unidos se denomina VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) y está conformado por la FDA y CDC (Centers for Disease Control and Prevention) y funciona desde Como todos los medicamentos, esta vigilancia es necesaria para identificar acontecimientos que solo se detectan a largo plazo, de baja incidencia o raros. La mayoría de las notificaciones que reciben, 85%, son leves, el resto describe severos efectos adversos, que incluyen hospitalización, muerte, o secuelas permanentes. La FDA analiza también los patrones de los efectos adversos con los lotes de las vacunas, es esperable recibir más reportes de lotes grandes o que hace tiempo se están distribuyendo que de lotes pequeños. Si aparecen reacciones severas a un lote, se investiga si continua siendo seguro, si no es así puede retirarse. En nuestro país se denominan ESAVI, Eventos Adversos Supuestamente Atribuibles A Vacunas e Inmunizaciones, que se notifican especialmente a ANMAT, quien estudia la relación entre estos eventos y la vacunación y pueden requerir un estudio más exhaustivo. Los programas oficiales están a cargo del Programa Nacional de control de Enfermedades inmunoprevenibles 36, del Ministerio de Salud de la Nación cuyo objetivo es lograr coberturas nacionales de inmunización iguales o superiores al 95%, con el fin de sostener el nivel inmunitario de la población susceptible y eliminar o erradicar aquellas patológicamente inmunoprevenibles, de reservorio únicamente humano. En su página WEB se detallan calendario, normas de cada vacuna, con información importante para evitar eventos adversos, contraindicaciones, etc En cuanto a las RAM graves, son las que se podrán observar serán las derivadas a un centro hospitalario. Una recopilación de eventos adversos que produjeron secuelas permanentes 11 (daño cerebral, ceguera y disquinesia), desde , publicados en Clinic Alert se registraron 227 casos, de los cuales corresponden a las vacunas el 59 %. El 29 % correspondieron a menores de 10 años, de los cuales el 36 % era previamente sano. La vacuna más frecuente fue la triple bacteriana: difteria, tétanos y pertusis, y en menor medida la triple viral: paperas, rubéola y sarampión y la polio. 93

94 En general, la gran mayoría de las reacciones adversas vacunas, las moderadas o severas a vacunas son excepcionales, si se siguen las contraindicaciones que tienen cada una, por ello es esperable el ingreso de pacientes con RAM graves o moderadas por vacunas como muy excepcional, es en la atención primaria donde se concentran la mayor parte de los casos, En los hospitales con servicios de vacunación, es importante establecer tareas de educación y docencia para ayudar a la notificación de vacunas y comunicación con los padres, para los cuales es fundamental explicarles pautas de alarma de RAM en vacunas. PROGRAMA DE FARMACOVIGILANCIA EN EL HOSPITAL GARRAHAN La detección, registro y notificación de RAM (reacciones adversas a medicamentos) y su estudio en hospitales pediátricos es de fundamental importancia, por la particular vulnerabilidad de este grupo etáreo como por las necesidad de contar con programas de prevención. El aporte del conocimiento de las RAM halladas son de gran interés para futuras investigaciones, donde el futuro de la prevención de las RAM estará ligado a la Farmacogenética, sobre todo para reacciones graves idiosincráticas. El programa de Farmacovigilancia Hospitalaria del Hospital Garraahan comprende los siguientes componentes: I. DETECCION de RAM (Reacciones adversas a medicamentos), Esta detección, implica la incorporación de las RAM dentro de las etiologías a considerar en el proceso diagnóstico. Trontel 37 ha manifestado la importancia de que los médicos tengan las mentes preparadas, para esperar sucesos clínicos inesperados durante el uso de un fármaco, que contribuyan al proceso diagnóstico y al hallazgo de nuevas RAM. Los factores que parecen influir más en la detección de nuevos casos de RAM son la improbabilidad de que el suceso sea explicado por la patología del paciente, los resultados inesperados y los antecedentes sobre las tasas sobre el tipo de evento. Por Ej. Bennet 38 pudo establecer el poder de la detección de aplasia pura a células rojas con el uso de eritropoyetina recombinante beta, mediante la agudeza de sus observaciones. Las preguntas que pueden hacerse ante una sospecha de RAM son: Cuál fue la razón inicial de la terapia? Cómo fue el curso de los eventos en relación al tiempo y progresión de la RAM? 94

95 Qué fármaco fue usado y a que dosis? Que otros terapias recientes o conjuntas ha recibido? Que más está sucediendo con el paciente? ( enfermedades crónicas, alimentación, alergias ) Cuáles son los signos del evento? En el caso de signos cutáneos, como es su distribución y naturaleza? Diagnostico diferencial: La clave en la diferenciación de una RAM y un evento no farmacológico, es la búsqueda de información adicional, es recomendable la consulta con los farmacéuticos acerca de la información actualizada sobre los fármacos sospechosos. Existen pocos test diagnósticos útiles para confirmar las RAM, pero en el futuro las determinaciones farmacogenéticas serán necesarias para evaluar antes de comenzar tratamientos de fármacos de alto riesgo de reacciones tipo B. 19 En el equipo de Farmacovigilancia, que detecta las RAM ya diagnosticadas, la detección comprende mediante distintas estrategias incluyendo el trabajo en sala de internación con especial énfasis en atención farmacéutica pediátrica en forma prospectiva con resolución diaria de problemas relacionados al medicamento. Métodos de reporte Notificación Voluntaria: se facilita a los profesionales sanitarios la comunicación de un acontecimiento clínico que en su opinión, podría deberse a un efecto adverso causado por un medicamento. Este método es irremplazable para registrar las RAM de baja frecuencia, de lento desarrollo, y tiene un costo relativamente bajo. Farmacovigilancia Intensiva: Se recolectan simultánea y detallada de información sobre un determinado número de individuos, de medicamentos por ellos recibidos (representa el denominador), y las RAM por ellos presentadas (representa el numerador). Puede centrarse en el medicamento, la reacción adversa o el paciente, y puede realizarse en forma prospectiva o retrospectiva. Permite calcular incidencias, descubrir RAM no descriptas, es un método caro, insume tiempo, se utilizan para poblaciones pequeñas, y no sirve para estudiar RAM de baja incidencia. 22. Mediante el código del ICD 9, se detectaron casos de Síndrome de Stevens Johnson (SEJ) y Necrólisis Epidérmica 95

96 Tóxica (NET) causadas por medicamentos. Los casos fatales correspondieron a Síndrome de Lyell por fenobarbital, fenitoina y carbamazepina. 39 Seguimiento de pacientes por los profesionales farmacéuticos: en la tarea cotidiana los farmacéuticos clínicos asisten diariamente a todas las salas de internación, emergencia y hospitales de día, e interpretan la prescripción de médica y realizan la validación de la misma, cargando en el sistema informático la medicación prescrita, con su dosis y frecuencia. La presencia de los farmacéuticos en este ámbito ha permitido una interacción positiva en el equipo de salud que posibilita la resolución de consultas relacionadas con los medicamentos. Observando las indicaciones de medicamentos y analizando otros datos del paciente, es posible la detección de RAM a través de herramientas como: suspensiones abruptas (Ej. inmunosupresores, puede deberse a toxicidad) medicamentos trazadores, (Ej. antihistamínicos, corticoides, antídotos, es decir los que se utilizan para tratar RAM) diagnósticos marcadores (susceptibles de ser causados por medicamentos, (Ej. Síndrome de Reye) resultados de laboratorio (dosis elevadas de medicamentos, trastornos de la función hepática, renal, hemática, etc.) De esta manera, los farmacéuticos notifican a los miembros del subcomité las sospechas de RAM, quienes luego, investigan y recopilan la información para completar el formulario de reporte y su caracterización completa. Información sobre medicamentos: La información actualizada sobre medicamentos constituye una herramienta fundamental para desarrollar un programa de farmacovigilancia, por Ej.: en la devolución de información a los notificadores, en la adjudicación de causalidad, (en la búsqueda de antecedentes de RAM), en la necesidad de conocer parámetros farmacocinéticos para favorecer la eliminación de fármacos cuando estos son causas de RAM graves, en la presencia de interacciones medicamentosas o con alimentos que puedan resultar en una RAM, etc. La detección de efectos adversos también se produce, a través de consultas recibidas en el CIME 18 (Centro de Información de Medicamentos). El equipo de Farmacovigilancia cuenta con la base de datos electrónica: MICROMEDEX de Thompson Ltda, que permite búsquedas de información completa y actualizada, además de otras fuentes bibliográficas fundamentales para la resolución de problemas relacionados el medicamento. 96

97 II. Procesamiento de las RAM Asignación de causalidad: Clasificación: las RAM se clasifican según: Informatización de datos III. Difusión Grupo de medicamentos: y clasificación ATC Órgano o sistema afectado, se utiliza la clasificación WHO ART de la OMS. Severidad, de acuerdo a la clasificación de la OMS Resultado en el paciente, según clasificación de ANMAT Diagnostico de base y código de Reacción adversa de acuerdo a la ICD 10. Origen del reporte, de acuerdo a los métodos utilizados anteriormente Evitabilidad La principal fuente de comunicación y difusión de todas las actividades de Farmacovigilancia es la página WEB. Portada página WEB Intranet: Farmacovigilancia Hospital Garrahan IV- ACCIONES PREVENTIVAS DE RAM La prevención de RAM desde el equipo de Farmacovigilancia se lleva a cabo a partir de diferentes estrategias: Difusión de alertas Propender a realizar monitoreos en sangre de drogas con estrecho margen terapéutico (inmunosupresores, anticonvulsivantes, vancomicina, amikacina, etc) Ajustar las diluciones de los medicamentos preparados en dosis unitarias de forma que no produzcan eventos adversos como flebitis y recomendar velocidades de infusión adecuadas para evitar RAM ( principalmente renales) Monitoreo de parámetros relacionados a la toxicidad de los medicamentos. Prevención de interacciones medicamentosas y otras. 97

98 98

99 Capítulo 8 Interacciones de relevancia en la práctica médica diaria Introducción La polimedicación es frecuente en la práctica médica, especialmente en personas mayores y en pacientes graves. La probabilidad de interacciones farmacológicas aumenta de forma exponencial con el número de fármacos administrados. Una quinta parte de los ingresos hospitalarios por reacciones adversas se debería a interacciones farmacológicas. Muchas de estas reacciones adversas son en general conocidas, lo que los hace en gran parte evitables; y son explicables por el mecanismo de acción de los fármacos relacionados (interacciones farmacodinámicas directas o indirectas) o por las características farmacocinéticas, Además de los estudios hospitalarios, son numerosas las publicaciones de casos clínicos de efectos adversos graves causados por interacciones farmacológicas. Desarrollo de interacciones En este capítulo reseñamos algunos de los efectos adversos que con más frecuencia causan o prolongan la hospitalización; y los fármacos e interacciones farmacológicas más frecuentemente asociados. I. Hemorragias agudas y crónicas II. Trastornos cardiovasculares a) Hipotensión b) Hipertensión: falta de efectividad; síndrome serotoninérgico c) Trastornos del ritmo: bradicardia, torsades de pointes III. Hipoglucemia IV. Trastornos electrolíticos: Hiponatremia, hiperpotasemia e hipopotasemia 99

100 V. Depresión del sensorio y síndrome confusional. La mayoría de estos efectos adversos pueden producir además caídas, que en las personas mayores son frecuente causa de fracturas, especialmente de caderas, lo que apareja una importante morbilidad y incapacidad residual. I. Hemorragias agudas y crónicas Los sangrados, principalmente los gastrointestinales, son una de las principales causas de hospitalizaciones por efectos adversos medicamentosos. Muchos de estos efectos adversos pueden ser prevenidos. La prolongación del tiempo de coagulación y la antiagregación por uno o dos fármacos es una estrategia farmacoterapéutica utilizada en patología cardiovascular, con el objetivo de prevenir la formación de trombos y los accidentes isquémicos. La población que cumple los criterios generales de indicación para las estrategias preventivas está constituida por pacientes de 100

101 Cuadro 3 Interacciones farmacológicas que pueden producir hemorragias Dicumarínicos (warfarina y acenocumarol) Ácido acetil-salicílico (AAS) Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) Antiagregantes (tienopiridinas) Antimicóticos azoles Amiodarona Antiinfecciosos Antibióticos betalactámicos Macrólidos Quinolonas Inhibidores de la bomba de protones (IBP) Inhibidores de la proteasa viral Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) Fibratos Andrógenos Corticoides Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) Ácido acetil-salicílico (AAS) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) Corticoides Antiagregantes plaquetarios (tienopiridinas y AAS) Antiagregantes plaquetarios (tienopiridinas y AAS) Dicumarínicos Corticoides Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) Antiagregantes plaquetarios (tienopiridinas y AAS) mayor edad y frecuentemente con comorbilidades. El sangrado agudo y crónico es una complicación del tratamiento antiagregante y anticoagulante. Sumado a esto, los AINEs, ya sea administrados dentro del esquema prescriptivo o como automedicación pueden producir efectos adversos tales como lesiones gastrointestinales y el sangrado gastrointestinal agudo y crónico. 101

102 El sangrado crónico es causa de anemias microcíticas por pérdida de hierro. La anemia es un factor contribuyente y agravante de enfermedades cardiovasculares, como la insuficiencia cardiaca, la cardiopatía isquémica y la isquemia cerebral, además de complicar la evolución los cuadros infecciosos La anemia crónica inducida por fármacos, incluso si en condiciones habituales es bien tolerada por los pacientes mayores, está frecuentemente producida por los mismos medicamentos que causan las hemorragias agudas, y contribuye de forma importante a la descompensación del paciente en presencia de cualquier otra enfermedad intercurrente. El sangrado agudo está relacionado con el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), anticoagulantes y antiagregantes (AAS, clopidogrel, etc. además de corticoides). La warfarina y otros antagonistas de la vitamina K como el acenocumarol son ampliamente utilizados para el tratamiento y la prevención primaria y secundaria del tromboembolismo. El uso de los fármacos antitrombóticos es un factor de riesgo para las hemorragias gastrointestinales agudas. Algunas terapias combinadas, que han demostrado mayor efecto que la monoterapia en la prevención de la trombosis, también pueden causar más sangrados gastrointestinales. Los resultados de un estudio de casos y controles de base poblacional mostraron que las terapias antitrombóticas combinadas aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal con respecto a la monoterapia. Un estudio publicado en 1999 estimó la incidencia de hemorragia importante en los pacientes tratados con warfarina en un 7% y 8% por año, por lo que se concluye que cualquier estrategia destinada a disminuir su incidencia tendrá una importante repercusión a nivel de salud pública. Los polimorfismos farmacogenéticos están relacionados con las hemorragias que se producen en el inicio de la anticoagulación oral, mientras que los factores ambientales (entre los que se encuentran las interacciones farmacocinéticas) están relacionados 102

103 con las hemorragias que se producen cuando la dosis de warfarina o cumarínicos ya está establecida para cada paciente. I. 1. Dicumarínicos (acenocumarol warfarina) Los fármacos dicumarínicos reúnen tres características farmacocinéticas desfavorables que hacen que puedan presentar numerosas interacciones farmacológicas farmacocinéticas las que pueden aumentar su efecto anticoagulante y producir hemorragias: alta unión a proteínas plasmáticas; metabolismo dependiente del citocromo P450; estrecho rango terapéutico. Además, pueden presentar interacciones farmacodinámicas, que aunque se aprovechan para aumentar su efecto farmacológico, también aumentan la posibilidad de producir efectos tóxicos. Muchos fármacos cardiovasculares aumentan el efecto de los cumarínicos, como amiodarona, propafenona y fibratos. No hay pruebas de que presenten interacciones con los cumarínicos otros fármacos cardiovasculares, tales como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los antagonistas de los canales del calcio, los bloqueadores beta y los glicósidos cardiacos. Los pacientes tratados con anticoagulantes dicumarínicos están frecuentemente medicados con otros fármacos. Un estudio realizado entre más de 6,700 pacientes tratados con warfarina observó que el 48% estaban expuestos a medicación concomitante, y que el riesgo más alto de sangrado se presentó con fármacos inhibidores del citocromo P450 2C9. 103

104 Más de 250 medicamentos interaccionan con los cumarínicos, mencionaremos aquí las interacciones más relevantes desde el punto de vista de la potenciación de su efecto. Dicumarínicos Ácido acetilsalicílico (AAS) De todos los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), el AAS es el que genera la interacción más perjudicial con dicumarínicos. La coadministración de AAS junto con dicumarínicos aumenta la incidencia de sangrados, principalmente los gastrointestinales. La aspirina puede generar lesión en la mucosa gastroduodenal por diversos mecanismos, principalmente por irritación directa debido a que es una sustancia ácida, y además porque disminuye el flujo sanguíneo hacia la mucosa. Esta lesión a la mucosa favorece el sangrado en pacientes anticoagulados con dicumarínicos. El sangrado (gastrointestinal o no) puede potenciarse además por el efecto antiagregante del AAS. Dicumarínicos - AINEs Los AINEs pueden interaccionar en dos maneras con los dicumarínicos. En primer lugar existe una interacción farmacocinética, debido a que, en general, los AINEs son fármacos con muy alta unión proteica y pueden desplazar a los dicumarínicos de su unión y aumentar la fracción libre (y activa) de dicumarínicos, incrementando los riesgos de sangrados. La segunda interacción favorece principalmente el sangrado gastrointestinal y se debe a que los AINEs son, en mayor o menor medida, lesivos de la mucosa gastroduodenal, lo que puede generar un sangrado en paciente bajo anticoagulación. Fenilbutazona, sulindac y ketorolac son los que más interaccionan a este nivel. Dicumarínicos-antimicóticos azoles Los antimicóticos azoles (fluconazol, itraconazol, miconazol, ketoconazol, voriconazol) son fármacos con capacidad de inhibir a las citocromos CYP3A4 y CYP2C9 entre otros, lo que genera que el metabolismo de warfarina y acenocumarol disminuya considerablemente, incrementando su concentración. Hay numerosas notificaciones de sangrados severos luego de coadministración de estas medicaciones. 104

105 Dicumarínicos-amiodarona La amiodarona presenta una absorción oral variable, pero la dosis absorbida es metabolizada casi por completo por la isoenzima CYP3A4. Amiodarona y su metabolito desetilamiodarona ejercen un efecto inhibitorio sobre diversas isoenzimas, entre las que se encuentra CYP2C9, que metaboliza S-warfarina y acenocumarol. Diversos trabajos han documentado la potenciación del efecto anticoagulante de warfarina por amiodarona. Un estudio observó que los pacientes que recibían amiodarona necesitaban una reducción de la dosis de warfarina del 35%-65% y que los niveles de amiodarona se correlacionaron significativamente con los niveles de warfarina, que prolongó su tiempo de eliminación. Debe administrarse la mitad de la dosis de warfarina en pacientes tratados con amiodarona. Amiodarona tiene la capacidad de inhibir la isoenzima CYP1A2 y la isoenzima CYP3A4, pero su metabolito activo, desetilamiodarona, es un inhibidor de CYP2C9, que metaboliza warfarina. Un estudio realizado en 25 pacientes en tratamiento anticoagulante encontró correlación entre las concentraciones de desetilamiodarona y la relación RIN/dosis de warfarina, pero esta relación no se encontró con amiodarona. (R)Acenocumarol, el enantiómero responsable de la acción farmacológica, es metabolizado principalmente por CYP2C9 y en menor medida por CYP1A2 y CYP2C19. Esto puede provocar que en los pacientes tratados con amiodarona el área bajo la curva de los dicumarinicos se incremente y lo mismo su efecto farmacológico. Debido a la prolongada vida media de la amiodarona, una vez suspendida, la interacción puede persistir por varias semanas. El papel de los metabolitos en las interacciones necesita ser estudiado para definir mejor esta interacción. Dicumarínicos Antiinfecciosos 105

106 Antibióticos beta lactámicos. Algunos antibióticos de tipo beta lactámicos tienen un núcleo metiltiotetrazol, que les confiere la capacidad de antagonizar la vitamina K. Este efecto es aditivo al de los fármacos dicumarínicos y puede producir mayor alteración de la coagulación. Los antibióticos beta lactámicos asociados a este efecto son cefamandol, cefotetán, cefoxitina, cefoperazona y cefixima. Hay algunas notificaciones aisladas alertando sobre la capacidad antiagregante de la ceftriaxona, pero no se ha demostrado con seguridad que esto incremente los riesgos de sangrado coadministrado con dicumarínicos. Macrólidos Los macrólidos son fármacos con capacidad de inhibir las isoenzimas CYP 3 A4 y CYP 2 C9, principalmente eritromicina y telitromicina (ketolido). El resto de las quinolonas tienen menor potencia para inhibir dichas isoenzimas. Por lo tanto, todas estos fármacos pueden incrementar la actividad de los dicumarínicos. Quinolonas Por una explicación semejante a la de los macrólidos (inhibición de metabolismo), las quinolonas pueden incrementar el área bajo la curva de los dicumarínicos e incrementar la acción. Dicumarínicos fibratos Los fibratos (ciprofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, benzafibrato) son fármacos con muy extensa unión proteica y han demostrado incrementar la actividad de dicumarinicos, por aumento de la fracción libre al generar desplazamiento de la unión proteica. Según estudios más del 20% de los pacientes que reciben uno de ambos grupos de fármacos presentan incremento de la acción anticoagulante. Dicumarínicos Inhibidores de la bomba de protones (IBP) Los inhibidores de la bomba de protones como omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol y esomeprazol pueden incrementar la acción de los dicumarínicos. El mecanismo está mejor estudiado con omeprazol, y se debe a la inhibición enzimática de los citocromos que metabolizan a los dicumarínicos. 106

107 El omeprazol afecta la farmacocinética de la R-warfarina mediada por la isoenzima CYP2C19 solamente en los metabolizadores rápidos. Dicumarínicos Inhibidores de la Proteasa Viral Estas fármacos, principalmente el ritonavir son potentes inhibidores enzimáticos de las isoenzimas de la citocromo P450 CYP3A4 y en menor medida de la CYP2C9. Esto, al igual que lo mencionado para otros fármacos anteriormente incrementa el área bajo la curva de las fármacos dicumarínicos y potencia su acción. Si bien hay algunos reportes aislados de que raras veces pueden disminuir la acción de dicumarínicos, lo más frecuente es que su actividad se potencie. Dicumarínicos ISRS Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) producen alteraciones en el funcionamiento serotoninérgico periférico, entre ellos el de las plaquetas, y en el tono vascular, y por esto producirían una disminución en la agregación plaquetaria. Aunque en general se observa un moderado aumento del riesgo de hemorragias con el uso de ISRS muy dependiente de los factores de riesgo, entre los cuales la medicación concomitante, no está claro en qué medida el uso de ISRS podría afectar el riesgo de sangrado, dado que diversos estudios han mostrado resultados diferentes, fundamentalmente de acuerdo a su diseño. Se ha señalado un incremento en la actividad de los dicumarínicos cuando se comienza la coadministración con IRSS, principalmente fluoxetina, fluvoxamina y paroxetina pero de significancia clínica discutida. Un estudio de casos y controles anidado en una cohorte de casi 100,000 pacientes tratados con warfarina no encontró una asociación estadísticamente significativa con fluoxetina/fluvoxamina u otros antidepresivos ISRS en los casos de hemorragia gastrointestinal. Sin embargo, otros estudios han encontrado una asociación significativa entre warfarina y ISRS. Un estudio casos y controles realizado en Holanda, que 107

108 analizó 1848 casos entre unos 2 millones de pacientes tratados con dicumarínicos, encontró una asociación significativa entre el uso de dicumarínicos e ISRS para hemorragias no gastrointestinales (Odds Ratio: 1,7, similar al riesgo para dicumarínicos y AINEs) mientras que no encontró esta asociación para hemorragias gastrointestinales. Otro estudio de casos y controles anidado realizado con los datos de registros médicos de 5 años y 430,455 pacientes tratados con warfarina observó que los pacientes tratados con warfarina y que iniciaron terapia con citalopram, fluoxetina, paroxetina, amitriptilina y mirtazapina presentaron un riesgo aumentado de hosptalización por hemorragia gastrointestinal. Otro estudio que investigó los casos de sangrado en 117 pacientes tratados con ISRS y correlacionados 1:1 con no expuestos observó que los pacientes con warfarina y ISRS presentaban más hospitalizaciones por hemorragias que los con wafarina solamente, y que el RIN no estaba aumentado, por lo que deducen que la hemorragia se produce por un mecanismo no relacionado con la actividad anticoagulante de la warfarina. Dicumarínicos andrógenos Los fármacos androgénicos generan un incremento en la acción de los fármacos dicumarínicos. Danazol, oximetolona, estanozolol, testosterona son fármacos presentan interacción posiblemente de tipo farmacocinético como el desplazamiento de la unión proteica o inhibición de metabolismo, aunque no están totalmente aclarados. Dicumarínicos corticoides Como interacción farmacodinámica indirecta, los corticoides pueden producir lesión gastrointestinal y de esta manera facilitan el sangrado gastrointestinal debido a alteraciones producidas por los anticoagulantes orales, Como interacción farmacocinética, los corticoides aumentan el AUC de los dicumarínicos. En un estudio, en más del 50% de los casos en los que se coadministraron corticoides y dicumarínicos, debió disminuirse la dosis del dicumarínico. 108

109 I. 2. Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son causa de hemorragias gastrointestinales y de hecho es, junto con la toxicidad cutánea, el efecto adverso serio más frecuente. La toxicidad sobre la mucosa gastrointestinal y colónica de estos fármacos se potencia con el uso concomitante de diversos otros fármacos que facilitan el sangrado asi como también en pacientes mayores y de sexo masculino. Para dar cuenta de la magnitud de este efecto adverso, los AINEs generan anualmente hasta 3500 hospitalizaciones y 400 muertes por ulcera gastrica en personas mayores de 60 años. AINEs ácido acetilsalicílico (AAS) Esta combinación puede ser muy perjudicial. Desde el punto de vista farmacodinámico, todos los AINEs, inclusive el AAS, compiten por el mismo sitio de acción y si bien la acción de AAS es una inhibición irreversible, si otro AINE está presente en dosis altas, este último puede lograr una mayor unión a la ciclooxigenasa (COX), impidiendo la unión de la aspirina. Esto genera resistencia al mecanismo antiagregante de la aspirina. Otro problema de la coadministración es que el aumento de la incidencia de sangrado digestivo y en menor magnitud la toxicidad renal. Posiblemente los fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 no antagonicen el efecto antiagregante de la aspirina. AINEs ISRS Entre el 7% al 10% de los pacientes bajo tratamiento antiagregante pueden estar medicados también con antidepresivos ISRS. Los fármacos pertenecientes a estos dos grupos farmacológicos pueden interactuar en forma perjudicial de dos formas principales. La primera ya se mencionó en la sección de trastornos hemorragíparos, debido a que esta combinación incrementa significativamente la posibilidad de una hemorragia digestiva. La segunda interacción y más recientemente detectada es que los AINEs pueden disminuir la eficacia de los ISRS. Un estudio de cohortes que estudió de forma retrospectiva los datos de 27,000 pacientes durante unos 9 años observó que, 109

110 en comparación con el tratamiento antiagregante de AAS solamente, el uso combinado de ISRS con terapia antiagregante se asoció a un aumento en el riesgo de sangrado (HR 1.42), y la terapia antiagregante dual (AAS-clopidogrel) combinados con ISRS aumentó aún más este riesgo (HR 2.35), por lo que estiman que la adición de ISRS a la terapia antiagregante aumenta el riesgo de hemorragia en un 50% con respecto a AAS solamente. AINEs- corticoides Los corticoides utilizados en dosis altas incrementan significativamente la posibilidad de sangrado gastrointestinal provocadas por AINEs, por su efecto sobre la mucosa gástrica. Hay numerosos artículos que evidencian esta interacción y los pacientes tratados simultáneamente con estos dos grupos farmacológicos deben utilizar fármacos antisecretoras para prevenir y disminuir la aparición de hemorragias gastrointestinales. I. 3. Antiagregantes plaquetarios Los principales de fármacos antiagregantes utilizados en la actualidad son la aspirina y las tienopiridinas, como clopidogrel. Estas medicaciones, si bien han aportado un aumento en la supervivencia de pacientes con patología con cardiovascular, también producen un importante aumento en la aparición de sangrados de diversa gravedad, principalmente cuando se utilizan en combinación con otros fármacos que pueden pérdidas sanguíneas. Tienopiridinas - ISRS Los resultados de una revisión señalan que los pacientes tratados con medicación antiagregante, ya sea AAS o tienopiridinas, presentan mayor incidencia de sangrados cuando están tratados de forma concomitante con un IRSS debido a la diminución de la capacidad de agregación plaquetaria que generar este último grupo. Otra revisión anterior también evidencia que el riesgo de sangrado de los ISRS se potencia en pacientes con tratamiento antiagregante. Tienopiridinas - dicumarínicos. 110

111 La combinación de medicación antiagregante y anticoagulante favorece los sangrados y debe evitarse. Diversos estudios demuestran que las posibilidades de sangrados en pacientes medicados con esta combinación aumentan claramente, entre ellos los graves, como los gastrointestinales y cerebrales. Tienopiridinas - AAS Diversos estudios han demostrado que el uso combinado de doble terapia antiagregante aumenta significativamente el riesgo de sangrados, muchos de ellos graves (gastrointestinales, cerebrales). En contrapartida, los beneficios parecen ser solo en algunos casos muy puntuales. Tienopiridinas - corticoides La interacción entre corticoides y tienopiridinas puede favorecer el sangrado gastrointestinal debido a la gastropatía que inducen los corticoides y que en pacientes antiagregados puede generar sangrados graves. Tienopiridinas AINEs Al igual que la interacción descripta entre acido acetilsalicílico y otros AINEs, la combinación de tienopiridinas con AINEs aumenta las posibilidades de provocar un sangrado gastrointestinal. I.4 Antidepresivos inhibidores selectivos de la captación de serotonina (véase interacciones ya detalladas con AINEs y anticoagulantes orales) Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina disminuyen la capacidad de agregación de las plaquetas y favorecen los trastornos hemorragíparos. Generalmente cuando son utilizados como único fármaco no incrementan significativamente el riesgo de sangrado pero la administración conjunta con AINEs, antiagregantes o anticoagulantes puede potenciar las posibilidades de sangrado. 111

112 II. Trastornos cardiovasculares II. a Hipotensión arterial Con el tratamiento farmacológico intensivo de la insuficiencia cardíaca, diabetes, HTA, establecido por las guías clínicas, con frecuencia se utiliza más de un fármaco antihipertensivo. La hipotensión arterial, sintomática o no, ha pasado a ser una de las complicaciones clínicas más frecuentes de las interacciones medicamentosas. En muchos pacientes, sobre todo en los ancianos, es imperativo evitar cuidadosamente la hipotensión arterial para evitar complicaciones irreversibles. En pacientes con patología carotídea con flujo cerebral límite, la hipotensión puede provocar isquemia cerebral extensa. Las caídas son otra de las posibles complicaciones de la hipotensión arterial. II. a.1. Adición de fármacos antihipertensivos Fármacos antihipertensivos bloqueantes de los receptores alfa adrenérgicos Cuando por efecto farmacológico se disminuye de manera importante la presión arterial, el organismo responde con reflejo vasopresor que impide que el descenso sea extremo. Este reflejo vasopresor simpático está mediado finalmente por receptores alfa adrenérgicos en arteriolas. Cuando el paciente está medicado además con un fármaco bloqueante de los receptores alfa adrenérgicos, esta respuesta está abolida y la hipotensión puede ser severa y muy riesgosa. Fármacos antihipertensivos diuréticos Los diuréticos pueden potenciar la hipotensión generada por otros fármacos antihipertensivos, cuando provocan depleción de volumen 112

113 intravascular efectivo. Esto se debe a que el organismo al disparar el reflejo vasopresor, no hay volumen circulante efectivo suficiente para dotar al corazón de una precarga adecuada. II. a.2. Fármacos antihipertensivos otros fármacos Fármacos antihipertensivos inhibidores de la fosfodiesterasa V Los inhibidores de la fosfodiesterasa V (sildenafil, vardenafil, tadalafil) son utilizados también en la hipertensión pulmonar y también, con o sin prescripción médica, en la disfunción eréctil. Si bien utilizados a dosis habituales no suelen producir hipotensión arterial, la combinación con fármacos antihipertensivos puede causar hipotensión arterial como efecto adverso. Los pacientes más propensos son los que tienen poca reserva de respuesta, como los pacientes con insuficiencia cardíacas (generalmente tratados con IECA o ARA y beta bloqueantes) o insuficiencia hepática por hipertensión portal (medicados con propranolol). 113

114 Cuadro 4 Fármacos asociados a hipotensión arterial Bloqueantes de los receptores beta adrenérgicos Bloqueantes de los receptores alfa adrenérgicos Bloqueantes de los receptores de canales de calcio Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina Antagonistas de los receptores de angiotensina Diuréticos Antihipertensivos centrales (alfa metil dopa, clonidina) Inhibidores de la fosfodiesterasa V Dadores de oxido nítrico (hidralazina, nitroprusiato) Inodilatadores (inotr{ópicos positivos y vasodilatadores periféricos) Nitratos (Nitroglicerina, mononitrato de isosorbide, dinitrato de isosorbide) Fármacos antihipertensivos inhibidores de receptores de endotelinas Los fármacos inhibidores de los receptores de endotelinas como bosentan o sixtasentan actúan principalmente en el sistema pulmonar y se utilizan en la actualidad como tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria o secundaria a malformaciones cardíacas. Si bien a dosis habituales no generan hipotensión arterial, la combinación con fármacos antihipertensivos en pacientes con baja reserva miocárdica (pacientes con insuficiencia cardíaca medicados con IECA o ARA y beta bloqueantes) puede provocar hipotensión sintomática. Nitratos inhibidores de fosfodiesterasa V De los nitratos, el único fármaco utilizado como antihipertensivo es la nitroglicerina, mientas que el mononitrato de isosorbide y el dinitrato de isosorbide se utilizan fundamentalmente en la patología coronaria. La administración conjunta de nitratos e inhibidores de la fosfodiesterasa 114

115 (sildenafil, vardenafil, tadalafil) está contraindicada por el riesgo de hipotensión extrema. Fármacos antihipertensivos antihistamínicos Los antihistamínicos de primera generación como la difenhidramina tienen la capacidad de bloquear los receptores alfa adrenérgicos y potenciar la disminución de tensión arterial que generan las fármacos antihipertensivos. Se debe ser muy cauto con la administración conjunta de estos fármacos. Fármacos antihipertensivos antipsicóticos Algunos fármacos antipsicóticos, principalmente los denominados típicos y sedativos como la clorpromazina o levomepromazina, pueden potenciar el efecto de los antihipertensivos e inducir hipotensión ortostática o hipotensión arterial. Esto se debe a que estos fármacos tienen la capacidad de bloquear los receptores alfa adrenérgicos. Fármacos antihipertensivos antidepresivos tricíclicos De forma similar a lo que sucede con algunos antipsicóticos y algunos antihistamínicos, los antidepresivos tricíclicos (imipramina, clomipramina, desipramina) pueden bloquear los receptores alfa adrenérgicos y provocar hipotensión arterial al ser administrados conjuntamente con fármacos antihipertensivos. II.b. Hipertensión arterial Las interacciones pueden producir fracaso del efecto antihipertensivo de un fármaco o bien hipertensión por otros mecanismos. La hipertensión arterial severa como cuadro aislado no es la complicación más frecuente causada por 115

116 interacciones medicamentosas pero cuando se presenta puede tener consecuencias muy graves Es más frecuente que la hipertensión complique o desencadene otro cuadro cardiovascular, como síndromes coronarios. II. b.1. Interacciones que disminuyen el efecto de fármacos antihipertensivos AINEs Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina IECA) La interacción de fármacos de estos dos grupos puede producirse en distintos puntos. La primera interacción es la disminución del efecto antihipertensivo de los IECA por parte de los AINEs, principalmente la indometacina 8. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I a angiotensina II también también inhiben el catabolismo de la bradiquinina, lo que tiene como resultado un aumento en la síntesis de sustancias vasodilatadoras, como prostaglandinas y óxido nítrico, mientras que el ácido acetilsalicílico inhibe la síntesis de prostaglandinas. Por lo tanto, una interacción potencial de ambos grupos afectaría el metabolismo de la bradiquinina. Sin embargo, una revisión sistemática. observó que el efecto negativo de aspirina sobre la eficacia de los IECA tiene escasa relevancia clínica. La segunda y más problemática interacción es el incremento de posibilidades de desarrollar algún grado de insuficiencia renal debido a que ambos grupos de fármacos disminuyen la filtración glomerular al provocar vasocostricción de la arteriola aferente (AINEs) y vasodilatación de la eferente (IECA) provocando lo que se denomina isquemia renal no hipotensiva. Por último estos dos grupos de fármacos pueden generar hiperkalemia, independientemente de la potencial insuficiencia renal. 116

117 La co-administración de AINEs entre personas tratadas con fármacos antihipertensivos es frecuente, ya sea por automedicación o por prescripción, y se debe tener precaución o al coadministar estos dos grupos farmacológicos, así como comunicar al paciente los riesgos de la administración conjunta para evitar la automedicación o el aumento de las dosis prescriptas. AINEs Antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) La interacción es similar a la que ocurre entre AINEs e IECA. Los primeros disminuyen la eficacia antihipertensiva de los ARA, si bien no esta tan claramente demostrado como con los IECA. El fármaco más demostrado es la indometacina 8. La interacción puede generar mayor toxicidad renal que sus fármacos por separado y también hiperkalemia. AINEs diuréticos Los AINEs disminuyen la acción de los diuréticos, disminuyendo su capacidad natriurética y también su efecto como fármacos antihipertensivos. Esto se debe posiblemente a que parte de la acción diurética del los diuréticos de asa necesita la síntesis de prostaglandinas para efectuarse. Esta interacción también es perjudicial porque la combinación de estas fármacos potencia la capacidad nefrotóxica de fármacos de ambos grupos por separado, principalmente en pacientes mayores, con insuficiencia cardíaca, cirrosis o insuficiencia renal de base. Diclofenac, sulindac y diflunisal son algunos de los AINEs que más interaccionan con los diuréticos La repercusión clínica es más marcada con los diuréticos de asa que con los diuréticos tiazídicos. II. b.2. Interacciones farmacológicas como causa de hipertensión 117

118 Antagonistas de los receptores beta adrenérgicos - simpaticomiméticos directos El uso de dobutamina puede generar una respuesta hipertensiva severa en pacientes tratados con antagonistas de los receptores beta adrenérgicos. Esta respuesta se debe a que la dobutamina puede actuar sólo sobre los receptores alfa y se comporta como noradrenalina. Antagonistas de receptores beta adrenérgicos derivados ergóticos La administración conjunta de fármacos de estos dos grupos puede desencadenar hipertensión severa además de incrementar las chances de desarrollar vasoespasmos Triptanos derivados ergóticos La administración conjunta de estos fármacos está contraindicada debido al incremento desproporcionado de generar vasoespasmo e incremento en la presión arterial hasta valores de difícil manejo. Inhibidores de la Mono-amino oxidasas (IMAO) fenilefrina Esta interacción puede generar hipertensión arterial muy severa y debe tenerse en cuenta siempre debido a que la fenilefrina se encuentra en múltiples preparados para el tratamiento sintomático de gripe. IMAO simpaticomiméticos de acción indirecta Los simpaticomiméticos de acción indirecta provocan liberación de catecolaminas que luego no podrán ser metabolizadas debido a que la MAO se ecuentra inhibida por IMAO. La coadministración puede desencadenar crisis 118

119 hipertensivas. Ejemplo de estos simpaticomiméticos son las anfetaminas, efedrina y fenilpropanolamina. Cuadro 5 Fármacos asociados a síndrome serotoninérgico ISRS sertralina, paroxetina, fluvoxamina, fluoxetina, citalopram Inhibidores duales duloxetina, venlafaxina Otros antidepresivos IMAO mirtazapina, trazodona, nefazodona, buspirona tranilcipromina, fenelzina, iproniazida, moclobemida, corgilina Antidepresivos tricíclicos imipramina, desipramina, clomipramina, amitriptilina, nortriptilina Antiepilépticos Opioides valproato, carbamazepina meperidina, fentanilo, tramadol, pentazocina, dexmetorfan, metadona Antimigrañosos triptanos sumatriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, zolmitriptan Antieméticos ondansetron, granisetron, metoclopramida Antiparkinsonianos levo-dopa Antiinfecciosos Otros linezolida, ritonavir lítio, buspirona Drogas de abuso Éxtasis, ácido lisérgico (LSD), foxi-metoxi, harmal Hierbas y suplementos dietarios Hierba de San Juan, ginseng, triptofano Síndrome serotoninérgico como causa de hipertensión arterial El síndrome serotoninérgico es un complejo de síntomas y signos generado por un aumento de serotonina en la hendidura sináptica así como también en sangre periférica. Se describe con la tríada clínica de cambios en el estado mental, hiperactividad autonómica y anormalidades neuromusculares, 119

120 pero puede presentarse sin alguno de estos rasgos. Los signos varían desde el temblor y la diarrea en casos leves, hasta el delirio, rigidez neuromuscular e hipertermia en los casos graves. Se puede presentar de diversas maneras pero los síntomas más frecuentes son hipertermia, temblor, sudoración profusa, taquicardia, hipertensión arterial, confusión, agitación, mioclonía, hiperreflexia, rigidez muscular; en los casos severos puede haber delirio, convulsiones y coma. Muchos de los cuadros provocados por fármacos son solapados y con síntomas no tan marcados, por lo que es muy frecuentemente subdiagnosticado. Los fármacos asociados a síndrome serotoninérgico son numerosos (ver cuadro). Si bien hay muchos casos descritos que un fármaco puede generar este síndrome, es más frecuente cuando se presentan interacciones medicamentosas. Interacción farmacodinámica directa: Asociación de dos o más fármacos serotoninérgicos La mayoría de los casos de síndrome serotoninérgico descritos en la bibliografía suelen ser provocados por el uso concomitante de dos fármacos con potencial de aumentar el tono serotoninérgico. Es muy importante recordar que muchas de las fármacos nombradas en el cuadro tienen semividas beta prolongadas (la semivida de la fármaco que se libera lentamente desde el tejido en que se acumula) por lo que la interacción puede presentarse incluso días luego de haber suspendido uno de los fármacos. Interacción farmacocinética: Fármacos serotoninérgicos inhibidores enzimáticos. La interacción de todos los fármacos mencionados en el cuadro con fármacos que inhiben su metabolismo hepático puede favorecer la aparición de síndrome serotoninérgico. Fármacos como inhibidores de la proteasa 120

121 (principalmente ritonavir) o antimicóticos azoles que pueden inhibir múltiples isoenzimas de citocromo P450 pueden interaccionar con la mayoría de ls fármacos serotoninérgicos. Duloxetina - fluvoxamina La fluvoxamina es potente inhibidor de la isoenzima CYP1A2 y puede generar un aumento muy significativo de la concentración de duloxetina. Además, como ISRS, la fluvoxamina puede producir sindrome serotoninérgico. Duloxetina Ciprofloxacina La ciprofloxacina también inhibe en forma potente CYP1A2, pudiendo provocar aumentos significativos de concentración de duloxetina. ISRS Antidepresivos tricíclicos Esta interacción es doble, con incremento considerable en las probabilidades de desarrollar sindrome serotoninérgico. En primer lugar tienen interacción farmacodinámica ya que ambos grupos pueden incrementar el tono serotoninérgico. En segundo lugar algunos ISRS como paroxetina, sertralina y fluoxetina son inhibidores de la isoenzima CYP2D6, isoenzima de citocromo P450 que es fundamental para el metabolismo de los IMAO, generando un aumento en el área bajo la curva y concentración máxima de los IMAO. Debido a que todos estos fármacos pueden acumularse en tejidos y liberarse lentamente, si se quiere rotar de un fármaco de uno de estos grupos a otro, lo ideal es poder esperar entre dos y tres semanas sin medicación para iniciar la nueva alternativa. ISRS Opioides Esta interacción es doble, de tipo farmacodinámica y farmacocinética. Como se menciona en el cuadro superior, todos los ISRS y algunos opoides 121

122 pueden generar aumento del tono serotoninérgico. Además paroxetina, sertralina y fluoxetina son inhibidores de la isoenzima CYP 2D6, que es la enzima encargada del metabolismo y degradación de dextrometorfano. ISRS Quinidina La quinidina es inhibidor potente de la CYP 2D6, enzima que metaboliza muchos de los ISRS, generando aumento en el área bajo la curva y concentración máxima de los ISRS. Mirtazapina ISRS Al igual que lo mencionado para algunos opioides y antidepresivos triciclos, los ISRS pueden inhibir las isoenzimas de citocromo P450 que metabolizan mirtazapina (paroxetina, fluoxetina y sertralina la CYP 2D6 y fluvoxamina la CYP1A2), incrementando las concentraciones de mirtazapina. Además ambos grupos aumentan el tono serotoninérgico. Cuando se quiere rotar de un fármaco ISRS a mirtazapina o a la inversa lo prudencial es esperar al menos dos semanas sin medicación por la prolongada vida media beta generada por la acumulación de fármacos en tejidos. II.c Trastornos del ritmo II.c.1. Bradicardia El tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fármacos beta bloqueantes puede producir bradicardia sintomática en estos pacientes. Mencionamos también las interacciones de bloqueantes cálcicos y digoxina que son los fármacos cuya interacción puede desencadenar bradicardia sintomática con mayor frecuencia. Además, se deben tener en cuenta los efectos 122

123 bradicardizantes de algunos antiarrítmicos ampliamente utilizados, como la amiodarona. Interacciones con Beta bloqueantes Beta bloqueantes bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos El uso concomitante de beta bloqueantes y bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos (diltiazem, verapamilo) puede generar sinergismo de potenciación y provocar bradicardias severas. Beta bloqueantes IRSS La fluvoxamina, fluoxetina y el citalopram pueden incrementar el área bajo la curva de algunos fármacos beta bloqueantes, principalmente los que dependen del metabolismo hepático para su eliminación (propranolol, metoprolol, sotalol, carvedilol) por inhibición de la isoenzima CYP2D6. La coadministración de IRSS puede generar bradicardias severas. La interacción sería cinética debido a que los IRSS pueden enlentecer el metabolismo hepático de algunos beta bloqueantes. Beta bloqueantes metoclopramida La metoclopramida puede incrementar la velocidad de absorción, principalmente de propranolol y generar un C max mayor, pudiendo descender la frecuencia cardíaca más de lo buscado. Beta bloqueantes digitálicos Ambos fármacos pueden potenciar sus efectos y originar bradicardias clínicas serias. 123

124 Interacciones con Bloqueantes cálcicos no dihidropirimidínicos Bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos antimicóticos azólicos Los antimicóticos azólicos como itraconazol, fluconazol, voriconazol y ketoconazol son potentes inhibidores enzimáticos de diversas citocromos P 450, principalmente la isoenzima CYP3A, clave en el metabolismo de verapamilo y diltiazem. En esta situación la concentración de estos bloqueantes cálcicos puede incrementarse y aparecer bradicardias extremas. Bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos inhibidores de proteasa viral Los fármacos antiretrovirales del grupo inhibidores de proteasa (como ritonavir, atazanavir, indinavir y nelfinavir) son también potentes inhibidores de CYP3A4, Un estudio farmacocinético con voluntarios sanos mostró un aumento de la concentración máxima y del área bajo la curva de estos bloqueantes cálcicos. Bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos - aprepitant El aprepitant, antagonista de los receptores NK, es un inhibidor enzimático y puede disminuir el metabolismo de verapamilo y diltiazem. Puede presentarse bradicardia sintomática durante la coadministración. Bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos clonidina La clonidina puede potenciar la inhibición sobre el nodo auriculoventricular que generan estos bloqueantes cálcicos y producir bradicardia. Bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos macrólidos 124

125 Principalmente la eritromicina, pero también claritromicina, pueden inhibir el metabolismo de estos bloqueantes cálcicos e aumentar el área bajo la curva (ABC) y concentraciones. Bloqueantes cálcicos digitálicos Esta interacción es potencialmente más severa que la que se producen entre digitálicos y bloqueantes adrenérgicos debido a que existe interacción cinética y dinámica. La interacción cinética no se ha aclarado del todo, pero los bloqueantes cálcicos como diltiazem o verapamilo incrementan el área bajo la curva de los digitálicos. Además el efecto bradicardizante de ambos fármacos puede potenciarse con la administración simultánea. Interacciones con digitálicos Los efectos tóxicos de la digoxina son potenciados por la insuficiencia renal, ya sea como enfermedad preexistente o provocada por fármacos nefrotóxicos como AINEs, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y ciclosporina. Los efectos tóxicos cardiacos de la digoxina son potenciados sin que aumente la concentración plasmática de digoxina cuando se administran fármacos que producen hipercalcenia e hipopotasemia, o que prolongan el intervalo Q-T, o fármacos bradicardizantes, como la amiodarona. Algunos fármacos como los macrólidos y fármacos cardiovasculares (en especial la amiodarona) pueden producir sobredosis de digoxina mediante interacciones farmacocinéticas. Otros fármacos, incluyendo sucralfato, acarbosa, agentes citotóxicos e inductores enzimáticos puede reducir las concentraciones plasmáticas de digoxina y disminuir así su efecto. 125

126 Digitálicos amiodarona La amiodarona es metabolizada principalmente por el citocromo P450, CYP3A4, y es un potente inhibidor de CYP1A2, 2C9, 2D6 y 3A4. Además interactúa con la proteína transportadora glicoproteína P. La amiodarona puede disminuir el metabolismo de la digoxina o digitoxina aumentando las posibilidades de intoxicación. El mecanismo más frecuentemente implicado es la inhibición de la glicoproteína P, de la que digoxina es sustrato. Se sugiere disminuir la dosis de digoxina cuando el paciente empieza tratamiento con amiodarona, al menos transitoriamente por 1 a 4 semanas. Además, ambos fármacos tienen efecto bradicardizante. Diuréticos digitálicos Los diuréticos que generan pérdida de potasio e hipopotasemia, principalmente los diuréticos de techo alto (furosemida, bumetanida, acido etacrínico) y las tiazidas (hidroclorotiazida, indapamida) pueden potenciar significativamente la toxicidad de los digitálicos. Los digitálicos inhiben la bomba sodio potasio ATPasa, uniéndose a la misma en el sitio del potasio y producen pérdida de potasio e hipopotasemia, lo que incrementa las posibilidades de unión del fármaco a su receptor por caída de la concentración del competidor fisiológico. La hipopotasemia puede provocar síntomas y signos de intoxicación con concentración plasmática normal de los digitálicos. Digitálicos macrólidos Los macrólidos como la eritromicina, claritromicina azitromicina y telitromicina pueden generar incrementos de concentración de este fármaco debido a que aumenta la absorción desde el tracto gastrointestinal (inhibe la flora bacteriana que normalmente impide la absorción de una porción de la digoxina ingerida). Además, los macrólidos interaccionan con la glicoproteína P, lo que también aumenta la concentración plasmática de digoxina. En un estudio de casos y controles anidado, se observó que entre los más de 1,

127 pacientes hospitalizados por toxicidad digitálica, los tratados con claritromicina durante la semana previa tenían casi 12 veces más posibilidades de ser hospitalizados que los demás. Amiodarona - otros medicamentos Farmacodinámicamente, amiodarona es un fármaco con capacidad de bloquear múltiples receptores, entre ellos los adrenérgicos beta y alfa, así como también los canales de calcio. Debido al bloqueo de estos receptores, y a su capacidad para bloquear corrientes de potasio y de homogeneizar las capas miocárdicas, puede generar bradicardia, algunas veces marcadas. Lógicamente cuando este fármaco es administrado en conjunto con otros con efecto bradicardizante como beta bloqueantes, bloqueantes cálcicos o digitálicos, dicho efecto adverso puede potenciarse y ser sintomático 88, 89. Farmacocinéticamente, amiodarona es un inhibidor irreversible moderado de 2C9, 2D6 y principalmente 3A4, pero las interacciones entre amiodarona y otros fármacos pueden ocurrir a través de su metabolito desetilamiodarona, que causa inhibición irreversible de la isoenzima CYP2D6 e inhibición no competitiva de otras isoenzimas. Los beta bloqueantes, además de su efecto cronotrópico negativo, son metabolizados por la isoenzima CYP2D6. Si un bloqueador beta metabolizado por el CYP2D6 es administrado a un metabolizador lento, se producirá un aumento de la concentración plasmática y posiblemente un aumento del efecto; si el paciente además esté o haya sido tratado con amiodarona, los efectos bradicardizantes pueden ser graves. II. d Prolongación del intervalo QTc y torsión de puntas inducidos por fármacos e interacciones La torsión de puntas es un tipo de fibrilación ventricular que se produce como manifestación final de la prolongación del intervalo QT. Numerosos fármacos han sido asociados a la prolongación del intervalo QT y por lo tanto tienen potencial torsadogénico. Si bien no es el único factor que determina el potencial torsadogénico (la capacidad de generar heterogeneidad en la 127

128 repolarización transmural parece ser más relevante aún), la prolongación del QTc es el indicador aceptado. La administración concomitante de sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina con antifúngicos azoles como voriconazol, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y casos poco frecuentes de torsades de pointes. III. Hipoglucemia La hipoglucemia es una complicación frecuente en los pacientes diabéticos medicados con hipoglucemiantes orales. Esto se debe tanto al efecto aislado de estos fármacos como a múltiples interacciones potenciales, que pueden ser clínicamente significativas. Se debe ser muy cuidadoso en la introducción de nuevos agentes terapéuticos y en la administración conjunta de fármacos en pacientes tratados con hipoglucemiantes orales, debido a que una pequeña variación en la concentración de los hipoglucemiantes puede tener como consecuencia una gran modificación en el efecto farmacológico. Los fármacos más importantes que pueden producir potenciales interacciones son: Los administrados de forma concomitante con mayor frecuencia en pacientes diabéticos (hipolipemiantes, antihipertensivos); Los que tienen un índice terapéutico estrecho (digoxina, warfarina); o Los que alteran el metabolismo de los hipoglucemiantes por su acción sobre el citocromo P450, tanto inductores (rifampicina) como inhibidores (fluconazol, ketoconazol). Las sulfonilureas, las tiazolidinedionas y meglitinidas son ampliamente metabolizadas en el hígado por el sistema CYP y por lo tanto pueden presentarse interacciones metabólicas. Por ejemplo, muchas estatinas son metabolizadas a través del sistema CYP, y pueden producirse interacciones 128

129 que en algunos casos pueden ser sintomáticas. Por el contrario, existen marcadas interacciones farmacocinéticas (vía CYP2C8) entre repaglinida y gemfibrozil, y en menor medida, entre gemfibrozil y rosiglitazona, lo que produce un marcado aumento en la concentración del hipoglucemiante, y un riesgo aumentado de efectos adversos. Al no ser metabolizada ni inhibir el metabolismo de otros fármacos, la biguanida metformina no presenta interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes. Además, deben tenerse en cuenta las interacciones de los hipoglucemiantes orales con diversos antiinfecciosos agentes (antibacterianos, antifúngicos y antiparasitarios). Hipoglucemiantes orales Antiinfecciosos La administración concomitante de claritromicina, cotrimoxazol, fluconazol y levofloxacina puede aumentar el riesgo de hipoglucemia en los pacientes tratados con glipizida y glibenclamida. La administración de ciprofloxacina puede aumentar el riesgo de hipoglucemia por mecanismos desconocidos. En un estudio observacional realizado con más de pacientes diabéticos, y en el que se investigaron las interacciones de las sulfonilureas glibenclamida, glimepirida y glipizida con inhibidores del CYP2C9, la mayoría de las interacciones se produjeron con trimetropina, metronidazol y fluconazol. Hipoglucemiantes orales macrólidos Hay casos notificados de hipoglucemia al coadministrar macrólidos (eritromicina y claritromicina) junto con sulfonilureas, lo que puede deberse a la capacidad de eritromicina y claritromicina de inhibir el metabolismo de las sulfonilureas, aumentando su área bajo la curva y su efecto farmacológico. La glibenclamida se une en un 99% a las proteínas plasmáticas y es metabolizada principalmente por el CYP2C9. También ha sido identificada como sustrato de un transportador de captación celular, el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OAPT) OATP2B1, presente en el intestino y en el hígado. Además, 129

130 es un sustrato del transportador de eflujo glicoproteína P (PgP). OAPT y PgP están expresados ambos en la membrana apical (luminal) de las células epiteliales intestinales, pero tienen funciones opuestas: OAPT facilita y PgP limita la absorción de los fármacos sustratos. La claritromicina aumenta las concentraciones plasmáticas de glibenclamida, probablemente por inhibición de la glicoproteína P, lo que explica los casos de hipoglucemia notificados. La principal vía metabolizadora de glibenclamida es la isoenzima CYP3A4. Los macrólidos inhibidores de esta isoenzima, como claritromicina, se han encontrado asociados a hipoglucemia severa en pacientes tratados con glipizida y glibenclamida. Hipoglucemiantes orales quinolonas Se han publicados numerosos casos y estudios que muestran alteraciones en la homeostasis glucémica durante el uso de fluoroquinolonas. Las fluoroquinolonas pueden producir tanto hipoglucemia como hiperglucemia, en pacientes diabéticos y no diabéticos; la hipoglucemia puede potenciarse con la de los hipoglucemiantes orales. La fluoroquinolona gatifloxacina fue retirada del mercado por producir severos trastornos glucémicos. La hipoglucemia parece estar relacionada con la liberación de insulina y es un evento temprano. Sin embargo, la hiperglucemia tiende a presentarse varios días tras el inicio de la terapia, y su mecanismo no está dilucidado 103. Algunos estudios sugieren que las alteraciones glucémicas son un efecto relacionado con la dosis de todas las fluoroquinolonas, pero algunos fármacos tendrían más tendencia a presentar este efecto adverso. Las alteraciones glucémicas podrían estar relacionadas por características farmacológicas (afinidad de las fluoroquinolonas por los canales de K sensibles a ATP) o bien a mayores concentraciones plasmáticas de los fármacos. Hipoglucemiantes orales tetraciclinas 130

131 Las tetraciclinas oxitetraciclina y doxiciclina pueden interaccionar con hipoglucemiantes orales potenciando su efecto farmacológico. Hipoglucemiantes orales antimicóticos azoles Los antimicóticos azoles como fluconazol, ketoconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol son en mayor o menor medida fármacos con capacidad para inhibir multiples isoenzimas de citocromos P 450, incluidas las que metabolizan las principales fármaco antidiabéticos hipoglucemiantes como sulfonilureas o meglitinidas (CYP2C9, CYP2C8, CYP3A4). Por lo tanto la administración concomitante de estos fármacos hipoglucemiantes junto con estos antimicóticos azoles puede producir hipoglucemia. Hipoglucemiantes orales Pentamidina El antiprotozoario pentamidina, que se utiliza también para tratar las infecciones por pneumocystis carinii puede generar hipoglucemia, principalmente cuando se utiliza por vía endovenosa, y potenciar el efecto de los hipoglucemiantes orales. Hipoglucemiantes orales quinina La quinina, fármaco antipalúdico, puede generar bloqueo de canales de potasio ATP dependientes en las células beta pancreáticas y estimular la liberación de insulina. De este modo puede potenciar la acción de fármacos antidiabéticos y llevar a la hipoglucemia sintomática. Hay reportes de casos de hipoglucemia severa al combinar quinina con fármacos antidiabéticos hipoglucemiantes. Otros fármacos antipalúdicos no parecen generar este efecto. Hipoglucemiantes orales AINEs 131

132 Los AINEs, salvo contadas excepciones (paracetamol, dorixina) son fármacos de muy alta unión proteica y al administrarlas pueden desplazar los fármacos hipoglucemiantes con alta unión a proteínas, principalmente sulfonilureas y meglitinidas. Si bien el efecto suele ser transitorio, porque luego la fracción libre es la que puede metabolizarse o eliminarse más fácilmente del organismo, el aumento transitorio de concentración libre puede llevar a episodios de hipoglucemia sintomática. La fenilbutazona, por su parte, puede impedir la eliminación renal de metabolitos activos de sulfonilureas y potenciar su efecto farmacológico. Hipoglucemiantes orales AAS La aspirina tiene efecto hipoglucemiante pero generalmente a dosis antiinflamatorias (500 mg 2000 mg), que actualmente no se prescriben, pero que pueden presentarse en casos de automedicación. Utilizadas a esta dosis puede potencial la capacidad hipoglucemiante de los antidiabéticos orales. A dosis antiagregante, el uso principal que se da en la actualidad, no se ha demostrado potencial hipoglucemiante. Hipoglucemiantes orales antagonistas de los receptores beta adrenérgicos Los fármacos antagonistas de los receptores beta adrenérgicos no generan hipoglucemia, pero en pacientes tratados con hipoglucemiantes pueden prolongar y agravar el cuadro hipoglucémico. Como factor metabólico, una vez establecida la hipoglucemia, impiden el fenómeno contrarreglulatorio al bloquear los receptores beta dos adrenérgicos, bloqueando así la gluconeogénesis, glucogenólisis y la liberación de glucagon. A nivel sintomático inhibe las manifestaciones clínicas de la hipoglucemia como sudoración, taquicardia o temblor, debido al bloqueo del sistema simpático. El riesgo es mayor con beta bloqueantes no selectivos como propranolol. 132

133 Hipoglucemiantes orales quinidina La quinidina, al igual que la quinina, puede bloquear canales de potasio ATP dependientes y estimular la liberación de insulina. Al coadministrar quinidina con fármacos antidiabéticos hipoglucemiantes se puede presentar eventos de hipoglucemia severa. Hipoglucemiantes orales fibratos Los fibratos presentan una alta unión a proteínas plasmáticas, generalmente del orden del 98% o incluso superior, como así también los fármacos hipoglucemiantes. El uso concomitante puede producir desplazamiento del sitio de unión, aumento de la fracción libre y aumento transitorio del efecto hipoglucemiante. Además, el clofibrato ha demostrado tener efecto hipoglucemiante y el gemfibrozilo puede inhibir el metabolismo de repaglinida, aumentado su área bajo la curva y su efecto farmacológico. Hipoglucemiantes orales IMAO Los fármacos IMAO (Inhibidores de Mono Amino Oxidasa, fenelzina, tranilcipromina, iproniazida) pueden potenciar el efecto hipoglucémico de los hipoglucemiantes orales. El mecanismo al parecer es el aumento de secreción de insulina pancreática. 133

134 IV. Trastornos electrolíticos inducidos por fármacos: hiponatremia, hipopotasemia e hiperpotasemia IV. a. Hiponatremia inducida por fármacos La hiponatremia es el trastorno hidroelectrolítico más frecuente, principalmente en pacientes hospitalizados. Produce depresión del sensorio, síndrome confusional, y puede contribuir a producir caídas, por lo que es causa de hospitalizaciones, principalmente en pacientes mayores. Hasta el 30% de los pacientes hospitalizados en unidades de cuidados intensivos pueden sufrir este efecto adverso. Una de las causas más frecuentes es la hiponatremia secundaria al uso de medicamentos. Los fármacos o grupos de fármacos más frecuentemente asociados a hiponatremia se indican en el cuadro 6. Interacciones por adición de fármacos inductores de hiponatremia Diuréticos otros fármacos En el tratamiento de la hipertensión arterial idiopática, los diuréticos tiazídicos son fármacos de primera elección y se utilizan muy frecuentemente siempre que se utilice tratamiento combinado. Los diuréticos tiazídicos generan hiponatremia por estimular la natriuresis, que ocasionalmente puede ser severa y sintomática. Cuando el segundo fármacos antihipertensivo también tiene capacidad de generar hiponatremia (como los IECA, o ARA II) por disminuir el eje renina angiotensina aldosterona puede potenciar la toxicidad a este respecto y provocar hiponatremia sintomática. El uso concomitante de diuréticos y otros fármacos que producen síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SSIADH), como antiepilépticos, antidepresivos, etc., puede producir hiponatremia sintomática. 134

135 Cuadro 6 Fámacos asociados a hiponatremia Diuréticos Antidepresivos Antiepilépticos Antipsicóticos Tiazidas, diuréticos de asa, acetazolamida. IRSS, mirtazapina, venlafaxina. Carbamazepina, oxcarbazepina, levetiracetam Aripiprazol, quetiapina, pimozide Antineoplásicos Vincristina, ciclofosfamida, derivados del platino Antibióticos Amfotericina B Aines Diclofenac, ketorolac, ibuprofeno, indometacina. Antihipertensivos Antidiabéticos Antagonistas de receptores de angiotensina, antagonistas de renina, bloqueantes cálcicos dihidropiridínicos Sulfonilureas Agonistas de los receptores de vasopresina Laxantes Desmopresina Antiepilépticos antidepresivos Algunos antiepilépticos como la carbamazepina se utilizan en la actualidad como fármacos estabilizadores del ánimo y se administra conjuntamente con fármacos antidepresivos como los IRSS. Ambos grupos de fármacos pueden generar hiponatremia. El mecanismo de ambos grupos parecería ser el mismo dado que provocan síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SSIADH), puede ser por aumento efectivo de 135

136 secreción de dicha hormona o por sensibilización del receptor de ADH a nivel de los túbulos renales. Antiepilépticos antipsicóticos Similar a lo que ocurre con la interacción antes nombrada, la carbamazepina utilizada como fármaco estabilizante del ánimo se utiliza frecuentemente en conjunto con fármacos antipsicóticos que pueden provocar hiponatremia. Ambos grupos de fármacos parecen generar SSIADH, tanto por aumento de secreción de ADH como por sensibilización de los receptores. AINEs antidepresivos Estos fármacos se utilizan frecuentemente asociados para el tratamiento de trastornos dolorosos crónicos como la fibromialgia (uso fuera de indicación de antidepresivos). La asociación de estos dos grupos aumenta las probabilidades de sangrado digestivo por AINEs y también de hiponatremias. El mecanismo por el cual generan hiponatremia es diferente, los AINEsdisminuyen la función renal e incrementan la retención hidrosalina a nivel de los túmulos renales, mientras que los fármacos antidepresivos y principalmente los IRSS provocan síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. Se han realizado estudios sobre todo en deportistas con altas exigencias. Diuréticos laxantes La combinación de estos grupos de fármacos se utiliza muchas veces de forma no responsable con el fin de disminuir de peso. Los laxantes generan una pérdida de sodio por el tubo digestivo, mientras que los diuréticos (frecuentemente los utilizados son los de asa como furosemida) estimulan la natriuresis. 136

137 Amfotericina B AINEs. Los pacientes en tratamiento con amfotericina B reciben tratamiento con antiinflamatorios no esteroides como antitérmicos, muchas veces para disminuir la incidencia de efectos adversos como la fiebre o pirogenemia inducida por amfotericina B. Ambos fármacos pueden provocar hiponatremia por diferentes mecanismos, los AINEs inducen retención hidrosalina a nivel tubular con mayor proporción de agua libre que de sodio mientras que la amfotericina B induce toxicidad tubular y natriuresis. IV. b. Hiperpotasemia inducida por fármacos El potasio es el catión intracelular más abundante y el factor más importante en el potencial de reposo de membrana. La hiperpotasemia es un trastorno electrolítico potencialmente grave, causante de parálisis y arritmias que pueden ser mortales. El 8% de los pacientes hospitalizados en EE.UU. pueden presentar hiperpotasemia. Cuando es de causa medicamentosa, la hiperpotasemia por una parte puede estar relacionada con fármacos que por su propia acción farmacológica causan disminución de la secreción de potasio o insuficiencia renal; o por otra parte, fármacos o drogas que producen liberación masiva del potasio intracelular, como ocurre en la rabdomiólisis causada por estatinas u otros fármacos o por síndrome neuroléptico maligno por neurolépticos, por síndrome serotoninérgico, la agitación extrema por éxtasis o puede estar relacionada con alcohol. Para otros fármacos el mecanismo no está aclarado. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) y los diuréticos 137

138 ahorradores de potasio como triamtirene, amilorida, los Cuadro 7 Fármacos asociados a hiperpotasemia Fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) inhibidores de la renina (aliskiren) Antagonistas de la aldosterona (espironolactona, epleronona) Diuréticos ahorradores de potasio amilorida, triamtirene Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) Inmunosupresores ciclosporina, tacrolimus Bloqueadores de los receptores beta adrenérgicos Heparina Digoxina Trimetroprim Antifúngicos imidazólicos ketoconazol Rabdomiólisis inducida por fármacos estatinas neurolépticos (síndrome neuroléptico maligno) antidepresivos (síndrome serotoninérgico) Drogas alcohol, éxtasis antagonistas de la aldosterona, como la espironolactona y epleronona, son los fármacos cardiovasculares relacionados con notificaciones de casos de hiperpotasemia, al igual que el inhibidor directo de la renina aliskiren administrado a pacientes diabéticos o con insuficiencia renal. 138

139 Otros fármacos relacionados con hiperpotasemia son los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), bloqueadores beta, inmunosupresores, trimetroprim y la heparina. Los resultados de un metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados 130 sobre el tratamiento combinado de IECA y ARA en la insuficiencia ventricular izquierda sintomática, indican una mayor frecuencia de efectos adversos cardiovasculares con la terapia combinada con respecto al tratamiento con IECA. Se observó un aumento del riesgo significativo de insuficiencia renal, hiperpotasemia e hipotensión con la terapia combinada. Una revisión sistemática y metanálisis observó que la asociación de aliskiren e IECA o ARA aumentó de forma significativa el riesgo de hiperpotasemia en comparación con la monoterapia de IECA o ARA, pero el riesgo de daño renal fue similar para la terapia combinada que para la monoterapia. Un estudio de casos y controles anidado en una cohorte de pacientes mayores de 66 años, observó que de las 4,150 hospitalizaciones por hiperpotasemia durante 14 años, en el 9% de los pacientes tratados con IECA existía el antecedente de exposición a antibióticos en la semana previa, y que solamente existía una asociación significativa con el uso de trimetroprimasulfametoxazol (7 veces más frecuente). En otro estudio de diseño similar, se observó que en el 4.4% de los casos de hospitalización por hiperpotasemia existía el antecedente de prescripción de antibióticos y que el 10% de los pacientes en tratamiento crónico con espironolactona habían sido tratados con trimetroprim-sulfametoxazol. Comparado con amoxicilina, el uso de trimetroprim-sulfametoxazol mostró una marcada asociación con la hospitalización por hiperpotasemia. La adición de 139

140 dos o más fármacos que pueden causar hiperpotasemia potencia sus efectos y debe evitarse. IV. c. Hipopotasemia inducida por fármacos La hipopotasemia es una de las complicaciones más frecuentes del tratamiento conjunto de fármacos, principalmente en pacientes hospitalizados, polimedicados y con dosis altas y endovenosas de fármacos. Las complicaciones de la hipopotasemia pueden ser múltiples, siendo las más peligrosas los trastornos del ritmo cardíaco. Mencionamos en el cuadro 8 los fármacos asociadas a hipopotasemia. Cuadro 8 Fármacos asociados a hipopotasemia Diuréticos perdedores de potasio (diuréticos de asa, tiazidas) Mineralocorticoides Amfotericina B Antivirales (tenofovir, cidofovir, entecavir, foscarnet) Agonistas de los receptores beta adrenérgicos (salbutamol) Insulinas Bisfosfonatos Aminoglucósidos Laxantes Fármacos que causan hipopotasemia IBP Existen publicaciones de casos en donde los IBP (omeprazol, pantoprazol, otros) pueden potenciar la hipopotasemia inducida por otras fármacos. Esto se puede deber a la inhibición de bombas proton potasio en la luz tubular de los túbulos renales. Por si solo, esto no sería suficiente para 140

141 ocasionar hipopotasemia, pero la administración conjunta con otros fármacos hipopotasemiantes pueden potenciarlo. Fármacos que causan hipopotasemia ibuprofeno Se han publicado numerosos casos de hipopotasemia por AINEs, de los cuales el ibuprofeno es el más notificado. Estos fármacos disminuirían la capacidad de reabsorción de potasio en los túbulos renales al inhibir un mecanismo dependiente de prostaglandinas. Los casos ocasionados sólo por AINEs son raros, pero la administración conjunta con fármacos que generan hipopotasemia puede potenciar este efecto y generar hipopotasemias severas. Fármacos que causan hipopotasemia penicilinas Las penicilinas son fármacos aniônicos que al ser eliminados por los túbulos renales tienen la capacidad de unirse a cationes como el potasio y forzar su eliminación. Con las nuevas penicilinas como las aminopenicilinas esto es raro debido a que las dosis no son tan elevadas, pero en pacientes que están medicados con otros fármacos que causan pérdida de potasio, las penicilinas pueden generar hipopotasemia. V. Depresión del sensorio Síndrome confusional Una gran cantidad de fármacos que pueden generar alteración del sensorio de diferente intensidad por múltiples mecanismos fisiopatológicos. Hasta el 39% de los casos de delirium en pacientes añosos son causados por medicamentos. Además de las fármacos que alteran directamente la transmisión neuronal como los opioides, los anticolinérgicos o los antiepilépticos, múltiples mecanismos pueden desencadenar confusión y causar deterioro del sensorio, como la hipoglucemia, la hiponatremia y otros trastornos del medio interno. Particularmente grave es el síndrome serotoninérgico inducido por fármacos, ya mencionado. 141

142 Cuadro 9 Fármacos que pueden generar deterioro del sensorio Opioides Morfina, metadona, dextropropoxifeno, fentanilo, otros Antihistamínicos Anticolinérgicos Benzodiacepinas Barbitúricos Antiepilépticos Antipsicóticos difenhidramina oxibutinina, trimebutina, escopolamina gabapentina, pregabalina, vigabatrina, topiramato, fenobarbital, fenitoína, otros. levomepromazina, clorpromazina Antidepresivos Tricíclicos Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina Metoclopramida Metoclopramida - otros fármacos La metoclopramida es una fármaco con muy alto consumo en pacientes hospitalizados y nunca se tiene en cuenta la capacidad que tiene esta medicación de generar alteraciones neuropsiquiátricas. Una revisión demuestra que las combinaciones que incluyen a este fármaco tienen capacidad de alterar el sensorio en diferentes manifestaciones clínicas. Anticolinérgicos otros fármacos Muchas veces se combinan fármacos anticolinérgicos con otros fármacos que, sin ser de este grupo farmacológico, tienen la capacidad de bloquear los receptores muscarínicos, tales como antihistamínicos, antipsicóticos sedativos. 142

143 Los fármacos que bloquean los receptores muscarínicos pueden generar alteración del sensorio de diferente magnitud, principalmente síndrome confusional. Los pacientes más vulnerables a sufrir estas alteraciones neuropsiquiátricas son los añosos o pacientes con patología neurológica de base 143. Un estudio observacional controlado realizado observó que las personas ancianas tratadas por algún motivo con medicamentos anticolinèrgicos sufren más internaciones que las no tratadas. Un metaanálisis muestra que los fármacos con acción anticolinérgica disminuyen la capacidad intelectual en forma aguda y crónica en pacientes adultos y ancianos. Interacciones de Opioides Opioides otros fármacos Los opioides son uno de los grupos que más frecuentemente causan alteración del sensorio, principalmente en pacientes hospitalizados. Diversos estudios demuestran que múltiples opioides pueden generar síndrome confusional deterioro del sensorio, principalmente aquellos con polifarmacia como tratamiento paliativo, en donde las dosis pueden ser muy altas y combinarse con medicación ansiolítica o sedativa que potencia sus efectos. Antiepilépticos otros fármacos Los fármacos antiepilépticos pueden generar deterioro del sensorio y otros trastornos neuropsiquiátricos como confusión, o delirium. En la actualidad, algunos fármacos antiepilépticos tienen indicaciones en el campo de la psiquiatría y se administran conjuntamente con antipsicóticos y antidepresivos. Estas combinaciones facilitan la aparición de trastornos del sensorio y efectos adversos de tipo neuropsiquiátricos como lo ha demostrado la combinación valproico y quetiapina. Otra interacción que ha sido demostrada es la amiodarona con levetiracetam, generando síndrome confusional. 143

144 Benzodiacepinas otros fármacos Las benzodiacepinas son fármacos seguros, pero cuando son utilizados en pacientes mayores o son administrados conjuntamente con otros fármacos que puedan generar depresión del sensorio, pueden desencadenar confusión, delirio o sedación excesiva, principalmente aquellas con semivida prolongada como el diazepam. En los pacientes con deterioro de la función hepática pueden acumularse debido a que muchas de las benzodiacepinas requieren múltiples pasos metabólicos en hígado. Lo mismo sucede si se administran con fármacos que inhiben el metabolismo hepático. Interacciones de antihistamínicos de primera generación (difenhidramina, clorfeniramina) Antihistamínicos opioides Los antihistamínicos de primera generación tienen afinidad por los receptores muscarínicos y los bloquean con diferente grado de intensidad. Los fármacos opioides por su parte también disminuyen la motilidad gastrointestinal y genitourinaria. La combinación de estos fármacos puede provocar ileo adinámico, retención aguda de orina y también sedación excesiva, principalmente en pacientes ancianos. Antihistamínicos benzodiacepinas Esta combinación de fármacos puede generar sedación excesiva, más que nada en personas mayores de 65 años. Además las benzodiacepinas pueden potenciar la sequedad de boca que genera este grupo de antihistamínicos. Antihistamínicos anticolinérgicos 144

145 El grupo farmacológico de fármacos anticolinérgicos como hioscina, homatropina, oxibutinina, trihexifenidilo y otras pueden potenciarse con la capacidad de bloqueo muscarínico de los antihistamínicos de primera generación. Aquellos anticolinérgicos con estructura de amonio terciario como trihexifenidilo o oxibutinina atraviesan la barrera hematoencefálica y pueden dar un sindrome atropínico completo mientras que los anticolinérgicos que tienen estructura de amonio cuaternario no atraviesan la barrera hematoencefálica y no dan clínica atropínica del sistema nervioso central. Antihistamínicos antipsicóticos típicos Los antipsicóticos típicos del tipo sedativos como levomepromazina y clorpromazina tienen capacidad de bloquear los receptores muscarínicos e incrementar las posibilidades de desarrollar un sindrome atropínico al ser coadministradas con antihistamínicos. VI. Caídas Las caídas se producen por la combinación de diversos factores y son más frecuentes y más graves en las personas mayores. Las caídas en las personas mayores representan un creciente problema de salud pública en las sociedades de todo el mundo, ya que la expectativa de vida de las poblaciones se prolonga, con diferencias, en todas las regiones, y especialmente en las sociedades occidentales. Las caídas se asocian a fracturas y a mal pronóstico. Un factor importante en la incidencia de caídas es el uso de determinados grupos farmacológicos. Diversas revisiones sistemáticas y metanálisis investigaron la frecuencia de caídas asociadas a determinados grupos farmacológicos, contando con estudios predominantemente observacionales. Los adultos mayores tratados con más de tres o cuatro medicamentos cardiológicos tienen riesgo aumentado de caídas recurrentes. 145

146 La relación de la frecuencia de caídas y los fármacos psicotrópicos ha sido establecida en diversos trabajos. Un estudio encontró una relación coherente entre caídas y cualquier fármaco psicoprópico, neurolépticos, sedativos e hipnóticos, antidepresivos y benzodiacepinas; pero esta relación no se observó para pacientes hospitalizados en psiquiátricos. Otra revisión y metanálisis 161 encontró que aparte de los antipsicóticos, antidepresivos, y benzodiacepinas, la incidencia de caídas también se relacionaba con agentes antihipertensivos, aunque en menor medida. Un estudio indica que las caídas con resultado de fractura se asocian más a benzodiacepinas que a hipnóticos. Si bien la relación de fármacos cardiológicos y AINEs con caídas no se ha demostrado de forma contundente, y por la naturaleza observacional de los datos de los estudios, los autores reconocen los potenciales factores de confusión 163, se ha sugerido una relación entre el uso de digoxina, antiarrímicos de tipo IA y diuréticos y las caídas en personas mayores. Otro estudio sugiere que los AINEs también podrían estar relacionados. Interacciones con hierbas El 30 de abril de 2011 entró en vigencia la Directiva 2004/24 CE del Parlamento Europeo que impide la comercialización de los fito-medicamentos que no tengan licencia otorgada por las agencias de salud de la Comunidad Europea. A menudo se recomienda el uso de medicamentos herbales como seguro e inocuo Las hierbas contienen numerosas sustancias con actividad biológica capaces de producir efectos indeseables e interacciones. El uso concurrente de estos productos con otros medicamentos puede potenciar, disminuir o modificar el efecto deseado. 146

147 Si bien la incidencia de estas reacciones no está muy documentada podemos mencionar algunos ejemplos de hierbas cuyo uso es bastante difundido en nuestro país e interactúan con medicamentos: sangrado cuando acenocumarol es combinado con ginkgo (Ginkgo biloba) o ajo (Allium sativum); síndrome serotoninergico leve en pacientes que mezclan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) con inhibidores de la recaptación de serotonina (ej. fluoxetina); disminución de la biodisponibilidad de digoxina, teofilina y ciclosporina cuando estas drogas son combinadas con hierba de San Juan; inducción de manía en pacientes depresivos quienes mezclan antidepresivos con Panax ginseng; incremento del riego de hipertensión cuando antidepresivos triciclitos son combinados con yohimbina (Pausinystalia yohimbe); potenciación del efecto de corticosteroides orales y tópicos con regaliz (Glycyrryza glabra). Plantas que contienen antraquinonas como sen [ Cassia sp] y Cascara sagrada (Rhamnus purshiana) o fibras solubles (como el psyllium) puede disminuir la absorción de muchos fármacos. Los fito-medicamentos deberían ser observados mediante estudios de farmacovigilancia. Se sugiere que los profesionales de la salud deberían ser más conscientes de las posibles interacciones entre medicamentos e hierbas y transmitirlo a los pacientes. Capítulo 9 147

148 Toxicidad Nefrourológica inducida por drogas Introducción El deterioro de la función renal por causa farmacológica es un evento frecuente en pacientes hospitalizados. Se estima que hasta un 30% de todos los episodios de insuficiencia renal aguda se deben a medicamentos y productos químicos y entre 2% y 5% de los pacientes hospitalizados sufren algún grado de insuficiencia renal por medicamentos. Desarrollo Los riñones son desproporcionadamente vulnerables a la toxicidad por drogas por diferentes situaciones: I. alto flujo sanguíneo, muy elevado comparado al volumen tisular de los mismos; II. al concentrar la orina, también se concentran drogas que en esta situación de alta concentración se vuelven tóxicas y; III. al tener múltiples sistemas de transporte activo para secretar y reabsorber, muchas drogas son captadas y, como paso intermedio hacia la reabsorción o secreción tubular, se acumulan en las células epiteliales tubulares, generando toxicidad por provocar disfunción enzimática o formación de radicales libres de oxígeno. La polimedicación, el uso concomitante de drogas nefrotóxicas, la edad avanzada, deshidratación, deterioro renal basal y sepsis son los factores predisponentes más importantes para el desarrollo de nefrotoxicidad por drogas en pacientes hospitalizados. 148

149 A continuación exponemos las drogas más frecuentemente asociadas a nefrotoxicidad. o Antibióticos o Aminoglucósidos. La nefrotoxicidad inducida por aminoglucósidos es de tipo no oligúrica y la desarrollan ente el 10 y 30% de los pacientes tratados con estas drogas. La elevación de la creatitina suele ser entre el tercer y quinto día de tratamiento. No todos los aminoglucósidos tienen la misma potencia nefrogénica y en orden decreciente son: gentabmicina, tobramicina, amikacina y netimicina. Se debe a toxicidad tubular y suele ser reversible al suspender la medicación. Existen múltiples estudios a favor y otros en contra de usar una monodosis diaria en vez de repartir la dosis diaria. Los que justifican la monodosis de aminoglucósidos se basan en que el transporte de las moléculas de aminoglucósidos al interior de las células tubulares (en donde causan la lesión) renales se satura. Por lo tanto, al utilizar monodosis, se lograría una concentración plasmática mayor sin causar mayor nefrotoxicidad. o Foscarnet. Este antibiótico es un potente nefrotóxico y esta RAM ha limitado su utilización. Se presenta como nefrotoxicidad oligúrica y suele ser reversible ante la suspensión de la droga. o Cidofovir, adefovir, tenofovir, entecavir. Todas estas moléculas son muy similares estructuralemente y son análogos nucleotídicos. Provocan tubulopatías, principalmente síndrome simil Fanconi. o Beta lactámicos. Los beta lactámicos pueden provocar raramente nefritis intersticial. Las cefalosporinas de primera generación son las más fuertemente asociadas con esta patología. 149

150 o Vancomicina. Tanto la vancomicina como la teicoplanina son reconocidos nefrotóxicos. Dan deterioro de la función renal de tipo oligúrica y la probabilidad de provocar dicho efecto adverso aumenta ante la coadministración con otra droga nefrotóxica. o Macrólidos. Al igual que las drogas beta lactámicos, las drogas de este grupo pueden provocar nefritis intersticial. La incidencia de este RAM es baja (menor al 1%). o Polimixinas. Las polimixinas son un grupo altamente nefrotóxico y más del 10% de los tratados pueden presentar algún dato clínico o de laboratorio de deterioro de la función renal. Provocan principalmente tubulopatías y deterioro de la función renal no oligúrica. Suele manifestarse por acidosis tubular renal distal con poliuria e hipokalemia. o Anfotericina B. Provoca tubulopatías, principalmente acidosis tubular renal (proximal o distal). Se manifiesta con acidosis metabólica hiperclorémica, hipokalemia y poliuria. El cuadro suele ser reversible al suspender la medicación pero debido a la semivida plasmática de dicha droga, la RAM puede permanecer por hasta dos meses. o Rifampicina. Esta droga esta claramente asociada a nefritis intersticial y hay múltiples reportes en la bibliografía. En gran parte de los mismos se presenta con cuadro florido de hipertensión, fiebre, dolor abdominal y vómitos. o Medicación antiretroviral. Tenofovir. Ya nombramos que puede generar síndrome de Fanconi. Indinavir. Ocasiona cristaluria y nefrolitiasis. Este efecto adverso es más frecuente en pacientes pediátricos (hasta el 150

151 29% de los tratados puede desarrollar) que en adultos (hasta 14%). Se han reportado casos de insuficiencia renal aguda por causa de la litiasis renal múltiple ocasionada por esta droga. Esta droga también se asocia a nefritis intersticial. Atazanavir. Esta asociado a nefritis intersticial. o Quimioterápicos o Derivados del platino. Son las drogas quimioterápicas más nefrotóxicas. De ellos, el cisplatino es la principal ya que tanto carboplatino como oxaliplatino tienen menor incidencia de nefrotoxicidad. La toxicidad renal de estas drogas se manifiesta en forma no oligúrica. o Ciclofosfamida. Esta droga alquilante puede provocar acidosis tubular renal, principalmente proximal. o Antihipertensivos o IECA. Las drogas inhibidoras de la ECA provocan deterioro de la función renal al disminuir la presión de perfusión renal (provocan vasodilatación de arteriola eferente). Véase aclaración más adelante. o Analgésicos. o AINES. Todos los AINES pueden generar nefritis tubulointersticial. La nefropatía por estas drogas suele aparecer ante el consumo crónico de los mismos. Los Aines también generan déficit en la perfusión renal y en la tasa de filtración glomerular (véase luego). o Inmunosupresores o Anticalcineurínicos. Tanto la ciclosporina como el tacrolimus provocan nefrotoxicidad y este es un efecto dosis dependiente. o Sirolimus. Esta droga inhibidora de la mtor puede provocar proteinuria en el tratamiento crónico. 151

152 o Sustancias de contraste. Se define nefrotoxicidad por cotraste cuando luego de la exposición a un contraste, se deteriora la función renal en más de 0,5 mg% la creatinina o se eleva más del 25%. La incidencia es variable según los estudios y según la población que se tome, pero oscila entre el 1% y el 20% aproximadamente. Los factores de riesgo para sufrir este efecto adverso es mayor en pacientes tratados con otras drogas nefrotóxicas, mayores de 75 años, insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática, deterioro de la función renal previa y diabetes. Se han descrito múltiples formas de disminuir la incidencia de nefropatía por contraste, pero las más aceptadas son: o Hidratación con solución salina isotónica por 24 horas, iniciando entre dos y doce horas antes de la infusión del contraste. La velocidad de infusión es de 1ml/kg/hora. o N-acetilcisteina. Esta sustancia tiene acciones de scavenger de radicales libres y disminuye la toxicidad tubular del contraste. Hay diferentes protocolos de uso, los más utilizados son dos: o N-acetilcisteína 600 mg por vía hora, una dosis antes del procedimiento y luego 600 mg vía oral cada 12 horas por 48 horas. La dosis total es de 3000 mg por vía oral. o N-acetilcisteína mg endovenosos una vez antes del procedimiento y luego 1200 mg cada 12 horas por vía oral por 48 horas. Dosis total de 600 mg. o Medios de cotraste de baja osmolaridad. Los contrastes de baja osmolaridad han demostrado ser menos nefrotóxicos. o IBP. Hay múltiples casos descritos de nefritis intersticial por omeprazol con manifestación clínica como síndrome nefríticos. Recientemente, y con el 152

153 aumento de la utilización de otros IBP, han aparecido reportes de otros IBP como lansoprazol. o Vasoconstrictores o Noradrenalina, dopamina pueden provocar deterioro de la función renal por vasoconstricción renal e hipoperfusión. o Otros o Estatinas. Estas drogas, ampliamente utilizadas en pacientes renales, se han asociado recientemente con la aparición de proteinuria o empeoramiento de la misma. o Penicilamina. o Diuréticos. los diuréticos de asa como furosemida pueden provocar nefrotoxicidad por lesión renal. El resto de los diuréticos se asocian a deterioro de la función renal secundario a hipoperfusión por deshidratación. Alteración aguda de la tasa de filtración glomerular por AINES e IECA. Isquemia renal normotensiva. Tanto los AINES como los IECA pueden generar alteración en la perfusion renal en pacientes con presión arterial media conservada. Esto se denomina deterioro isquémico normotensivo de la función renal. Los aines, al inhibir la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras en la arteriola aferente, impiden la normal autorregulación y ante la caída de la 153

154 presión sistémica aun dentro de valores normales, provocan caida de la TFG a valores patológicos. Por su parte, los IECA y los ARA-1, al inhibir la síntesis de ECA y bloquear los receptores de angiotensina respectivamente, disminuyen la vasoconstricción de la arteriola eferente glomerular. Esto puede generar caida en la TFG a valores patológicos con oscilaciones normales de la TAM. Estos grupos de drogas pueden generar, durante administración crónica, alteración en la perfusión tubulointersticial que puede llevar a la nefritis tubulointersticial crónica. Tanto los inhibidores no selectivos de la COX como los selectivos de COX-2 estan asociados a deterioro de la función renal. Gráfico 1. En este gráfico se observa como se altera la autorregulación ante la exposición a ciertos fármacos como AINES e IECA. La autorregulación normal del riñon mantiene la TFG con TAM hasta 80 mm Hg. En los pacientes bajo 154

155 tratamiento con las drogas mencionadas esta autorregulación esta suspendida y l TFG cae ante disminuciones normales de la TAM. Drogas asociadas con patología tubular Anfotericina B Adefovir Aminoglucosidos Cidofovir Entecavir Polimixinas Tenofovir Drogas asociadas con nefritis intersticial AINES Antiretrovirales (atazanavir, indinavir) Beta lactamicos IBP (Lansoprazol, omeprazol) IECA Macrólidos Rifampicina Vancomicina Foscarnet 155

156 Drogas asociadas a caída en la perfusión tubular AINES Antihipertensivos IECA Diuréticos Drogas asociadas a microangiopatía trombótica Ciclosporina Tacrolimus Ticlopidina Clopidogrel Gemcitabina RECUERDE!!!! Evite, en caso de ser posible, combinar drogas nefrotóxicas. Intensifique controles de laboratorio para detectar tempranamente este efecto adverso en pacientes expuestos a drogas nefrotóxicas. Principalmente en aquellos pacientes expuestos a drogas que causen tubulopatías, controle el medio interno para detectar alteraciones acido-base y del ionograma. El ritmo diurético puede disminuir, mantenerse e incluso aumentar según sea el tipo de nefropatía por lo que no es útil como único parámetro a controlar. 156

157 Muchas drogas nefrotóxicas generan al mismo tiempo ototoxicidad por lo que no se deben subestimar síntomas de probable ototoxicidad. TRASTORNOS UROLÓGICOS Retención Aguda de Orina Drogas anticolinérgicas. Todas las drogas con acción anticolinérgica pueden provocar retención aguda de orina. Los pacientes añosos y los que tiene antecedentes de hiperplasia prostática benigna son más propensos que los jóvenes a desarrollar este efecto adverso y deben utilizarse con mucha precaución. Dentro de las medicaciones que tienen acción anticolinérgica podemos citar: o Antidepresivos tricíclicos. Imipramina, desipramina, amitriptilina, nortriptilina. o Antihistamínicos de primera generación. Difenhidramina. o Antipsicóticos. Clorpromazina, levomepromazina. o Anticolinérgicos. Oxibutinina, trimebutina, butilescopolamina, hioscina, ipratropio. o Opioides. Las drogas agonistas opioides, principalmente del receptor mu (MOR) disminuyen la contractilidad del detrusor y pueden llevar a la retención aguda de orina. Este ram es más propenso de presentarse en pacientes con patologías de base que favorezcan la RAO como hiperplasia prostática o vejiga hipoactiva. 157

158 Cistitis hemorrágica Ciclofosfamida e ifosfamida. Estas dos drogas estan asociadas, cuando se las utiliza en dosis altas, a cistitis hemorrágica. La toxicicidad es en verdad de un metabolito, la acroleína. El principal factor de riesgo para esta toxicidad es la dosis utilizada. Existe una droga que disminuye las chances de desarrollar este ram que es el MESNA (Mercaptosulfonato de sodio) Gemtuzumab. Se ha descrito recientemente este efecto adverso con esta medicación. 158

159 159

160 Capítulo 10 Hepatotoxicidad Inducida por drogas La hepatotoxicidad inducida por fármacos es la lesión hepática que se produce como consecuencia de la exposición a los mismos, pudiendo estar o no asociada a trastornos de la funcionalidad. Su frecuencia es baja, ocurre en 1 de cada 1000 a 1 de cada pacientes con las dosis terapéuticas y se observa con mayor frecuencia en el sexo femenino. I. Tipos de toxicidad por fármacos Existen diversos mecanismos involucrados en patogenia de la lesión hepárica inducida por fármacos; entre ellos, se encuentra la toxicidad medicamentosa relacionada al mecanismo farmacológico principal de la droga; en la cual la lesión se produce como consecuencia de su acción terapeútica. Un ejemplo de este mecanismo de lesión lo constituyen las estatinas, en las cuales el desarrollo de lesión hepática y muscular se encuentra relacionado con la inhibición de la HMG-CoA reductasa. Otro mecanismo es aquél en el cual la toxicidad no se relaciona con el mecanismo farmacológico principal. Por ejemplo, la hipotensión ortostática observada con antipsicóticos sedativos (prometazina) es ocasionada por el bloqueo de receptores alfa 1 en el sistema nervioso central distintos de los dopaminérgicos tipo 2 que son el verdadero blanco terapéutico en la enfermedad psiquiátrica. Una tercera forma de reacción a los fármacos es la denominada reacción idiosincrática que se caracteriza por ser generalmente esporádica y aparentemente dosis independiente. En este grupo se engloba frecuentemente aquellas situaciones en las cuales no existe suficiente información acerca del mecanismo de lesión hepática generada por el fármaco. II. Patogenia Los efectos adversos a nivel hepático causados por fármacos pueden ser considerados de alta predicción (alta incidencia) o baja predicción (baja incidencia). Los que presentan alta predicción de lesión hepática como el paracetamol, generalmente producen el daño en pocos días y el mismo es el resultado resulta del efecto del propio fármaco o de sus metabolitos. La mayor parte de los eventos adversos a los fármacos son imprevisibles y son mediados por reacciones de hipersensibilidad inmunomediadas o idiosincráticas. La patogénesis de la lesión hepática inducida por fármacos involucra la participación de un fármaco tóxico o un metabolito que desencadenan la respuesta inmunológica o directamente afectan la bioquímica celular. Los metabolitos de los fármacos pueden ser elementos electrofílicos o radicales libres que promueven una variedad de reacciones químicas como ser; 160

161 la depleción del glutatión, la unión covalente a proteínas, lípidos o ácidos nucleicos o producción de peroxidación lipídica. Todas estas reacciones producen consecuencias en las organelas intracelulares como las mitocondrias, microtúbulos, reticulo endoplasmático, citoesqueleto y núcleo. También pueden producir influencias sobre otras organelas a través de la activación o inhibición de la cascada de quinasas, factores de transcripción o expresión de ciertos genes. El resultado es el estrés celular y con él la muerte (apoptosis o necrosis). Los metabolitos reactivos pueden unirse covalentemente a proteínas hepáticas como ser el citocromo P450 y desencadenar la respuesta inmune y el daño hepático inmunomediado. III. Manifestaciones clínicas Determinados fármacos que producen enfermedad hepática tienden a presentar características propias que incluyen el cuadro clínico, el periodo de latencia y la patogenia; sin embargo, la mayoría de las reacciones adversas presentan cuadros clínicos similares, como ser hepatitis aguda, colestasis o cuadros mixtos. Hepatitis Hepatitis Citotóxica o Necrosis/apoptosis o Aumento GPT o Ictericia y aumento del RIN: pronóstico Colestasis o Aumento de la fosfatasa alcalina (FAL) o Ictericia: prolongada Mixto o GPT/FAL >2 y <5 161

162 Para poder evaluar la relación existente entre la elevación de las diferentes enzimas hepáticas se utiliza el coeficiente R. AST VSN R = FAL VSN Así, se establecen distintas las categorías: AST FAL AST=GOT VSN: valor superior normal Hepatocelular: R > 5 Colestásica: R < 2 Mixta: 2 < R < 5 El periodo de latencia puede ser corto (horas a días), intermedio (1-8 semanas) o prolongado (1-12 meses). En algunos casos el daño hepático se presenta luego de la suspensión del fármaco. El cuadro clínico mas frecuentemente observado en las reacciones inducidas por fármacos consiste en una moderada a severa lesión de los hepatocitos con un cuadro clínico que semeja una hepatitis viral, caracterizada por un rápido comienzo de malestar e ictericia en asociación con elevación de los niveles de transaminasas. Se debe tener en cuenta que la presencia de ictericia implica siempre la presencia de una lesión hepática seria, aumentando la mortalidad entre el 10-50%. Los signos de reacciones alérgicas se encuentran ausentes en la mayoría de los pacientes. Formas clínicas de presentación: Ejemplos Elevaciones asintomáticas de las transaminasas Elevaciones de las transaminasas asociado a lesión hepatocelular aguda: Mecanismo Generalmente retrogradan luego de la suspensión del fármaco. Elevaciones de las transaminasas 2 veces por encima del límite superior normal con valores de FAL en el límite normal o ligeramente elevados. Se observa en 25-50% de los pacientes en tratamiento con metildopa, difenilhidantoína e isoniacida. Pueden ocasionar elevaciones de la GOT: acetaminofeno, AINES, IECA, ácido nicotínico, isoniacida, sulfonamida, eritromicina, griseofulvina 162

163 Elevaciones de los niveles plasmáticos de transaminasas y bilirrubina que sugieren necrosis subfulminante o fulminante hepática: Elevación de los niveles de FAL (lesión colestásica aguda): Reacciones idiosincráticas Reacciones alérgicas Lesión de los conductos biliares Con el incremento de la lesión hepatocelular los niveles de bilirrubina se incrementan sugiriendo un peor pronóstico. Se clasifica en dos categorías: la colestasis sin lesión hepatocelular y la colestasis con lesión hepatocelular variable. Es frecuente de observar aumento de los niveles de FAL sin hiperbilirrubinemia. Los síntomas aparecen entre las 4 y 8 semanas. El 30% de los pacientes presentan La presencia de fiebre, rash y eosinofilia. Los síntomas de hepatitis se presentan a las semanas luego de la exposición inicial y pueden continuar desarrollándose una vez suspendido el fármaco. Algunas reacciones a fármacos tienen un componente alérgico. La lenta resolución de las reacciones inmunoalérgicas sugiere que los alérgenos permanecen en la superficie de los hepatocitos por semanas o meses. Se caracteriza por presentar colestasis, prurito e ictericia severos. y fluconazol Se observa falla hepática subfulminante con: acetaminofeno, halotano, metoxifluorano, enfluorano, troglitazona, ketoconazol. La necrosis hepática masiva se observa con: propiltiouracilo, isoniacida, difenilhidantoína, naproxeno y diclofenac. Drogas asociadas a lesión colestásica: clorpromacina, ciprofloxacina, ofloxacina, cimetidina, naproxeno, difenilhidantoína, azitromicina, eritromicina. Amoxicilina clavulánico constituye la principal causa de ictericia colestásica. Las sulfas pueden producir fiebre, rash e eosinofilia; la difenilhidantoína se asocia a fiebre, linfoadenopatias, rash y severa lesión hepática. IV. Factores de riesgo Entre los factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad hepática inducida por fármacos se encuentran: Etnia: algunas drogas presentan diferente toxicidad en función de la raza del individuo. Por ejemplo, los negros e hispanos presentan mayor riesgo de toxicidad por isoniacida. Edad: es poco frecuente en niños y en las personas añosas. El riesgo se incrementa como consecuencia de la disminución del clearence, reducción del flujo sanguíneo hepático, variaciones en la fracción de droga unida, las interacciones con otros fármacos y la reducción del volumen hepático. Sexo: se observa con mayor frecuencia en el sexo femenino. Ingesta de alcohol: los alcohólicos presentan mayor riesgo de toxicidad por fármacos como consecuencia de la lesión provocada por el alcohol, lo que 163

164 altera el metabolismo de los fármacos y adicionalmente por la depleción de los depósitos de glutatión. Enfermedades hepáticas: los pacientes HIV coinfectados con hepatitis B y/o C presentan mayor riesgo de toxicidad por fármacos lo cual podría deberse a un disbalance de citokinas. Factores genéticos: incluye las alteraciones de los genes que controlan el metabolismo, detoxificación y transporte de fármacos. El polimorfismo genético con efectos funcionales ocurre con algunos genes que codifican enzimas que intervienen en el metabolismo y transporte de fármacos. Otros: el SIDA enfermedad y la desnutrición aumentan el riesgo de toxicidad hepática inducida por fármacos como consecuencia de la depleción de los depósitos de glutatión. Formulación del fármaco: los fármacos de acción prolongada generan mayor daño hepático que los de acción corta. V. Diagnóstico y Tratamiento Es difícil identificar las reacciones a los fármacos con certeza, sin embargo la posibilidad de una reacción a los mismos debe ser sospechada en todo paciente con disfunción hepática. La valoración de la causalidad puede ser dificultosa dado que algunos agentes pueden ser utilizados simultáneamente. Entre los factores que deben ser considerados se encuentran: La relación temporal (inicio de los síntomas entre 5 y 90 días desde la exposición inicial) El curso luego que el paciente discontinuo la ingesta del fármaco. Factores de riesgo, como ser; uso de alcohol, embarazo o edad avanzada, enfermedades co-existentes como HIV. Exclusión de otras causas. Historia del paciente de efectos tóxicos previos a un fármaco en particular. 164

165 Para evaluar la causalidad se utilizan distintos algoritmos, entre ellos el Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) y el Clinical Diagnostic Scale (CDS). El RUCAM evalúa la relación temporal, el curso clínico, los factores de riesgo, la presencia de drogas concomitantes, la causa no tóxica, la presencia de reportes previos y la re-exposición; de la sumatoria del puntaje obtenido en cada ítem se establece la probabilidad de que la lesión presentada sea secundaria a la expsocición a un fármaco. El CDS establece como lesión definitiva cuando la sumatoria es > 17; probable entre 14-17; posible entre 10-13; improbable entre 6-9 y excluida cuando es < 6. Relación temporal CDS Tiempo desde el inicio del fármaco al inicio de la toxicidad Tiempor entre la suspención del fármaco y la mejora de los síntomas Tiempor entre la suspención del fármaco y la normalización del laboratorio 4 días a 8 semanas 3 < 4 días o > 8 semanas días días 0 > 15 días -3 < 6 meses (colestática / mixta) < 2 meses (hepatocelular) > 6 meses (colestática /

166 Exclusión de otras causas Manifestacion es Extrahepática s Hepatitis viral (A, B, C, CMV, EBV) Enfermedad por Alcohol Obstrucción bliar Enfermedad pre-existente hepática Otras (Embarazo, hipotensión) Rash Fiebre Artralgia Eosinofilia > 6% Citopenias mixta) > 2 meses (hepatocelular) Completamente excluídas 3 Parcialmente excluídas 0 Otra Causa posible detectada Otra Causa probable detectada 4 o más 3 2 o Ninguna Reexpo-sición Reportes previos Rechallenge positivo 3 Rechallenge negativo o ausente 0 Si 2 No (drogas comercializadas < 5 años) 0 No (drogas comercializadas > 5 años) -3 Una vez sospechada la etiología medicamentosa de la lesión hepática, debe suspenderse inmediatamente el posible fármaco responsable del cuadro. Si el cuadro se presenta asociado a una reacción alérgica severa los corticoides pueden ser utilizados; sin embargo, no existen trabajos clínicos controlados que sustenten su eficacia. A excepción del uso de N-acetil-cisteina para el tratamiento de la intoxicación por paracetamol no existen antídotos específicos. El trasplante hepático está indicado si existe coagulopatía o encefalopatía VI. TOXICIDAD POR TERAPIA ANTIRRETROVIRAL Inhibidores de la transcriptasa reversa La hepatotoxicidad está frecuentemente asociada al uso de los inhibidores no nucleosídicos, entre los cuales se encuentran la nevirapina y el efavirenz. La forma de presentación clínica varía desde elevaciones asintomáticas de las transaminasas hasta cuadros de insuficiencia hepática aguda. Esta última forma de presentación es rara, se presenta con ictericia, coagulopatía y marcada elevación de la GPT; pudiendo ocasionar la muerte. Los casos menos severos de toxicidad hepática inducida por dichas drogas son típicamente reversibles y caracterizados por elevaciones de la GPT y/o GOT en presencia o ausencia de síntomas. A pesar de la severidad de la hepatotoxicidad existe un interjuego entre el efecto de dichos fármacos con otros factores de riesgo como son, el uso de alcohol, enfermedades subyacentes, uso concomitante de otras drogas y la susceptibilidad del paciente al desarrollo de la hepatotoxicidad. La hepatotoxicidad asociada a los inhibidores nucleosídicos de la transcripatasa reversa especialmente con la zidovudina, stavudina y 166

167 didanosina; es excepcional, y se asocia a severa microestaeatosis y acidosis láctica. Inhibidores de la proteasa Dicho grupo de fármacos son metabolizados por el citocromo P450 3A4. La hepatotoxicidad inducida por dichas drogas se observa en el 2-8,5 % de los pacientes. Los pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C presentan un mayor riesgo de hepatotoxicidad. Los regímenes de tratamiento con altas dosis de ritonavir se asocian a un aumento del riesgo de hepatotoxicidad, mostrando una incidencia del 3-9% de hepatitis severa. El indinavir ha sido asociado a hiperbilirrubinemia a predominio indirecto asintomática producida por la inhibición competitiva de la UDPglucuroniltransferasa. VII. TOXICIDAD POR AINES Diclofenac Las mujeres añosas presentan mayor susceptibilidad a la lesión hepática inducida por dicho fármaco. Las anormalidades en los niveles de transaminasas pueden ser observadas durante el tratamiento con diclofenac en aproximadamente el 15% de los pacientes. Las elevaciones mayores a 3 veces el límite superior normal de las enzimas, se observa sólo en el 2% de los pacientes durante los dos primeros meses del tratamiento. En pacientes que requieren tratamiento prolongado por dicho fármaco se sugiere el monitoreo de los niveles plasmáticos de transaminasas a las 4-8 semanas de iniciado el mismo. Nimesulida Es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas de eficacia intermedia con acción selectiva sobre la COX-2. La fisiopatogenia de la hepatotoxicidad se relaciona con mecanismos inmunológicos e idiosincrásicos. Las formas de presentación clínicas varían desde elevaciones asintomáticas de las transaminasas hasta cuadros de insuficiencia hepática aguda. Se ha observado que el riesgo de desarrollo de hepatotoxicidad es mayor en mujeres añosas y se encuentra asociado al tratamiento prolongado. La aparición de los síntomas varía entre 1 y 15 semanas, aunque pueden presentarse luego de 8 meses. La histología revela necrosis centrolobulillar y ocasionalmente colestasis. Fue suspendida en nuestro país en el VIII. TOXICIDAD POR TUBERCULOSTÁTICOS: 167

168 Los efectos adversos incluyen los incrementos asintomáticos de las enzimas hepáticas, la hepatitis aguda y la insuficiencia hepática aguda. Dichos cuadros generalmente están asociados a la isoniacida, pirazinamida y rifampicina y se observan con mayor frecuencia durante las primeras semanas del tratamiento. Isoniacida Alrededor del 20% de los pacientes que reciben isoniacida como tratamiento para la tuberculosis presentan elevación de las transaminasas, sin embargo sólo el 1% desarrolla necrosis hepática que requiere suspensión del fármaco. En el caso de la isoniacida y otras drogas que causan reacciones idiosincráticas intervienen tanto factores genéticos como ambientales en el desarrollo de la toxicidad. Factores que explican la toxicidad observada con dicho fármaco son: Primero, la ingesta concomitante de alcohol o rifampicina, que aumenta la toxicidad de la isoniacida; Segundo, las personas añosas presentan mayor probabilidad de toxicidad hepática que las personas jóvenes; Tercero, las diferencias genéticas: En humanos existen tres locus de N-acetilransferasa (NAT) dos de ellos expresan genes NAT 1 y NAT2 y el tercero un pseudogen. Las dos isoenzimas utilizan Acetil-Coa como cofactor e intervienen en la fase II de conjugación, realizando procesos de N-acetilación, constituyendo una ruta de detoxificación. Las distintas isoenzimas presentan distintos sustratos. La isoniacida constituye el sustrato específico de la NAT2, cuya expresión se presenta principalmente a nivel hepático. La NAT 2 es la principal responsable del metabolismo de la isoniacida y exhibe un polimorfismo determinado hereditariamente. Los fenotipos individuales se pueden clasificar en acetiladores rápidos, intermedios y lentos según la capacidad de actividad acetiladora. Los acetiladores lentos presentan mayor riesgo de hepatotoxicidad en comparación con los acetiladores rápidos. Los acetiladores rápidos deben tomar una dosis superior de isoniacida para garantizar el efecto terapéutico, ya que los niveles plasmáticos disminuidos en esta población son una causa de falla en el tratamiento antituberculoso. 168

169 Los acetiladores lentos tienen mayor riesgo de presentar eventos adversos con mayor riesgo de hepatotoxicidad, dado que presentan una menor acetilación del fármaco. Este polimorfismo se encuentra determinado genéticamente y muestra diferencias en los distintos grupos étnicos. Se ha demostrado que la hepatotoxicidad por isoniacida se correlaciona con las concentraciones plasmáticas de hidracina, la cual se metaboliza por el citocromo P450 generando un reactivo químico hepatotóxico. Manejo Se debe realizar monitoreo de los niveles plasmáticos de transaminasas durante el tratamiento. Cuando los niveles de transaminasas aumentan más de cinco veces el valor superior normal asociado o no a síntomas; o más de tres veces el valor superior normal con presencia de síntomas debe suspenderse el tratamiento con isoniacida. Etambutol La hepatotoxicidad asociada a etambutol es rara. Pirazinamida Se observa incremento de los niveles plasmáticos de transaminasas y desarrollo de hepatitis sintomática en 10-20% de los pacientes. Cuando se asocia a rifampicina e isoniacida se incrementa el riesgo de hepatotoxicidad. Rifampicina Comparada con la isoniacida y la pirazinamida, la rifampicina presenta baja probabilidad de desarrollar hepatotoxicidad. La incidencia de hepatotoxicidad con dicho fármaco es del 1,5% y en general se observa con la administración concomitante de isoniacida y pirazinamida. 169