DEFINICIONES Y TÉRMINOS DE USO FRECUENTE EN FARMACOCINÉTICA

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1 DEFINICIONES Y TÉRMINOS DE USO FRECUENTE EN FARMACOCINÉTICA INTRODUCCIÓN. Profesora Mélida Bermúdez La farmacocinética se ocupa del estudio de todo lo referente al movimiento de las drogas a través del organismo, desde su administración hasta su eliminación, sin dedicar mayor atención a los efectos farmacológicos, cuyo análisis corresponde más bien al campo de la farmacodinamia. La farmacocinética nos hace comprender mediante términos, símbolos y ecuaciones, los diferentes procesos biológicos a que están sometidos los fármacos en su tránsito por el organismo. Estos movimientos hacia dentro, dentro y hacia fuera del cuerpo y la velocidad con que ocurren, están condicionados por las características físico-químicas del fármaco, por las barreras, flujos y macromoléculas que encontrará a su paso, así como por los procesos de biotransformación y excreción a que están sometidos, todos los cuales condicionan a su vez la estrategia de aplicación del fármaco en el paciente. La frecuencia de administración, la obtención de concentraciones estables, el control de la toxicidad y por tanto la eficacia y seguridad del tratamiento reposan sobre bases farmacocinéticas. Droga unida a proteínas plasmáticas Droga unida a sitios inactivos Droga administrada Absorción Droga libre en el plasma Distribución Droga libre en tejidos Eliminación Droga unida a sitios activos FIGURA 1. Movimiento de las drogas hacia dentro, adentro y hacia fuera del organismo. Los avances tecnológicos permiten modernamente cuantificar los fármacos en los diferentes líquidos biológicos, de tal manera que es posible calcular constantes de velocidad, elaborar modelos matemáticos y confeccionar con los datos obtenidos las llamadas tablas de parámetros farmacocinéticos, que proporcionan índices característicos para cada fármaco, mediante las cuales se puede predecir el curso temporal del movimiento del fármaco en un paciente y aún las variaciones introducidas por la enfermedad. Así, el conocimiento de los planteamientos de la farmacocinética, permite al médico en su práctica diaria, maximizar la eficacia de la farmacoterapia y reducir las posibilidad de reacciones adversas. Aunque parcialmente simultáneas, se distinguen tres fases en el tránsito de una droga por el organismo: 1. la administración (o entrada), 2. la distribución (o movimiento dentro del organismo) y 3. la eliminación (o salida). La eliminación ocurre por biotransformación y por excreción de la droga intacta y de la droga biotransformada. A estas fases corresponden parámetros o entidades medibles que aparecen indicadas en la siguiente tabla:

2 Administración Distribución Eliminación PARÁMETROS FARMACICINÉTICOS Biodisponibilidad oral, fracción biodisponible (f) Cmax Tmax Volumen de distribución aparente, Vd Unión a proteínas plasmáticas Area bajo la curva (ABC) de concentraciones plasmáticas Constante de eliminación, K el Depuración sistémica, clearance sistémico Tiempo medio de eliminación (vida media, T 1/2 ) Excreción urinaria TABLA 1. Parámetros farmacocinéticos relacionados con la administración, distribución y eliminación de los fármacos. En los estudios de farmacología clínica se cuantifican estos parámetros en voluntarios sanos y en grupos de pacientes. Estos valores pueden ser aplicables paciente teniendo presente la variabilidad individual, sin embargo hoy en día es posible, mediante cálculos sencillos o con la ayuda de programas computarizados, precisar los valores particulares de un paciente, así como las variaciones introducidas por la enfermedad. Esto permite ajustar las dosis y los intervalos a las necesidades de cada paciente, lo cual es particularmente útil en neonatos, ancianos, obesos y en pacientes sometidos a diálisis, o en estado de shock, insuficiencia renal o hepática, etc. A manera de ejemplo se transcriben los parámetros farmacocinéticos de medicamentos rutinariamente monitorizados en el laboratorio: Fármaco Biodisponibilidad oral (%) Excreción urinaria. (%) Unión a prot. plasmáicas (%) Vd (L/ Kg) Depuración sistémica (ml/kg/min) Vida media (horas) Amikacina _ 98 4±8 0,27± 0,06 1,3± 0,6 2,3±0,4 Ac. Valproico 100±10 1.8±2,4 95±1 0,22±0,07 0,11±0,02 14±3 Carbamazepina > 70 <1 74±3 1,4±0,4 1,3± 15±5 Ciclosporina 28±18 <1 93±2 4,5 5,7 10,7 Digoxina 70±13 60±11 25±5 3,12 0,88 39±13 Fenitoína 90±3 2±8 89±23 0,64±0,04 Dependiente concentrac Dependiente concentrac Fenobarbital 100±11 24±5 51±3 0,54±0,03 0,062±0,013 99±18 Litio ±15 0 0,66±0,16 0,35±0,11 22±8 Teofilina 96±8 18±3 56±4 0,50±0,16 0,65±0,20 9,0±2,1 Vancomicina _ 79±11 30±11 0,39±0,06 0,790,22 5,6±1,8 TABLA 2. Parámetros farmacocinéticos de algunos fármacos monitoreados frecuentemente.

3 DEFINICIONES Y TERMINOS RELACIONADOS CON LA FARMACOCINÉTICA. I. Referentes a la administración. ABSORCION: Proceso por el cual un fármaco pasa del sitio de aplicación a la circulación general. El término se aplica cuando el medicamento ha sido administrado por una vía extravascular (en la administración intravenosa no hay absorción). Tanto la cantidad absorbida como la velocidad de la absorción condicionan la magnitud de las concentraciones plasmáticas alcanzadas por el fármaco. BIODISPONIBILIDAD ORAL: Parámetro farmacocinético que expresa el % de la dosis administrada por vía oral, que alcanza la circulación sistémica. FRACCIÓN BIODISPONIBLE (f): Es la fracción de la dosis administrada que alcanza la circulación general. La f de una droga administrada por vía intravenosa es 1. En la administración oral f varía entre 0 y 1. Cmax: Es la máxima concentración sanguínea alcanzada luego de la administración de una dosis del medicamento. A menos que se indique otra cosa, se refiere a la vía oral. Mientras mayor sea la biodisponibilidad oral mayor es la Cmax. Tmax: Es el tiempo en el cual se alcanza la Cmax luego de la administración de una dosis de un medicamento. Es una medida de la velocidad del proceso de absorción y se refiere principalmente a la vía oral. LIPOSOLUBILIDAD: Las drogas liposolubles se solubilizan en los lípidos de las membranas biológicas atravesándolas pasivamente movidas por el gradiente de concentración, por tanto, en comparación con las hidrosolubles, se absorben mejor, se distribuyen más ampliamente, y pueden acceder al interior de las células, por ejemplo, al hepatocito y ponerse en contacto con enzimas metabolizantes del sistema microsomal, para su biotransformación. Las drogas liposolubles tienden a ser reabsorbidas en los túbulos renales, retardándose así su eliminación. La potencia de los anestésicos generales está altamente relacionada a su liposolubilidad que les permite traspasar la membrana alveolar y acceder rápidamente al SNC. HIDROSOLUBILIDAD:

4 La hidrosolubilidad es importante para la disolución del principio activo en los líquidos biológicos. El medicamento disuelto en la fase acuosa se pone en contacto con las mucosas o superficies de absorción. Los inyectables se preparan en agua cuando se dispone de sales hidrosolubles, de lo contrario es necesario utilizar ciertas mezclas de solventes, que pueden ocasionar efectos adversos. Fármacos poco hidrosolubles pueden disolverse en aceite para administración intramuscular o pueden aplicarse en forma de parches para absorción transdérmica. Sin embargo, las drogas hidrosolubles ionizan en los líquidos biológicos, de acuerdo al ph del medio y a su pka, originando formas cargadas que tienen poca capacidad de atravesar membranas, debido a que forman puentes H con los grupos ionizados de las proteínas constitutivas de las membranas celulares, dificultándose la transferencia a través de ellas. Así, los aminoglicósidos y los derivados de amonio cuaternario, son compuestos polarizados que tienen una pobre absorción oral, por lo que deben ser administrados parenteralmente; su volumen de distribución es bajo porque no tienen capacidad para penetrar al interior de las células, ni para acceder al SNC; se metabolizan muy poco en el hígado y se eliminan con facilidad por el riñón porque no se reabsorben en los túbulos renales. TAMAÑO Y FORMA MOLECULAR: Las drogas de bajo peso molecular pueden atravesar membranas por los canales acuosos en las membranas celulares. Cuando las drogas, ya en circulación se unen a proteínas plasmáticas, el tamaño del complejo formado les impide pasar a través de los canales intercelulares del endotelio vascular. Si el % de unión es muy elevado (mayor al 99% de la droga circulante) el fármaco tenderá a permanecer dentro de los vasos por lo que su volumen de distribución será parecido en su magnitud al volumen de agua plasmática. La droga libre (no unida a proteínas plasmáticas) no requiere ser liposoluble para atravesar el endotelio vascular y tener acceso al agua intersticial, ya que su peso molecular (por complicada que parezca la estructura química) es suficientemente pequeño (en comparación con las proteínas), para escurrirse a través de las uniones intercelulares del endotelio vascular. Sin embargo, el acceso al espacio intracelular está restringido a las drogas liposolubles porque la membrana celular no dispone de poros acuosos libremente dispuestos para la transferencia. FORMULACIONES FARMACÉUTICAS: Los medicamentos presentados en formulaciones líquidas para administración oral se absorben con mayor rapidez que los presentados en forma de tabletas que deben ser primero desintegradas para liberar el principio activo, el cual debe luego disolverse para poder ser absorbido. Si el producto farmacéutico presenta fallas de elaboración o diseño, el principio activo no puede liberarse, disolverse o absorberse y por tanto se compromete la efectividad del tratamiento farmacológico. LIBERACIÓN: Es el proceso de separación del principio activo de otros integrantes inertes de la forma de dosaje y debe ser rápida y completa para asegurar la disponibilidad de la droga para su absorción. Por otro lado, se han hechos comunes diferentes técnicas para retardar en forma controlada, el proceso de liberación de la droga desde su formulación

5 farmacéutica, con el fin de prolongar la disponibilidad de medicamentos de vida media corta. EFECTO DEL PRIMER PASO: (O metabolismo de primer paso). Es un factor de extrema importancia en la biodisponibilidad oral del fármaco. Se define como efecto del primer paso a la remoción por el hígado, de una fracción de la dosis administrada por vía oral, antes que el fármaco alcance la circulación sistémica. Todos los fármacos absorbidos por vía oral entran al hígado, por la circulación portal. Dependiendo de la liposolubilidad del fármaco y de su afinidad por las enzimas metabolizantes, la fracción removida puede ser elevada de modo que una parte del fármaco administrado nunca accede a la circulación sistémica en forma activa. El propranolol es el clásico ejemplo de medicamento altamente extraído en su primer paso por el hígado, por lo que su biodisponibilidad oral es baja: apenas un 34% de la dosis administrada alcanza la circulación sistémica. Los medicamentos administrados por vía rectal también pueden sufrir este efecto si alcanzan la circulación portal. Se habla también de primer paso por el pulmón aludiendo a la capacidad de los pulmones de remover una cierta cantidad de algunos medicamentos administrados por vía intravenosa. La vía iv conduce los medicamentos a los pulmones antes de su entrada a la circulación sistémica. REGIMEN DE DOSAJE: Es el plan o esquema de administración del medicamento, con dos determinantes: magnitud de la dosis e intervalo de dosificación. El intervalo de dosificación indica la frecuencia o velocidad de la administración. Por ej: un régimen de 600 mg cada 6 horas supone una velocidad de dosificación de 100 mg por hora, o bien de 2.4 g/día DOSIS: Es la cantidad de fármaco que debe ser administrada a un paciente, como parte de un régimen de dosificación. Puede ser expresada por tiempo y por peso o superficie corporal. DOSIS DE CARGA: Es una o varias administraciones de mayor magnitud, que se realizan al inicio del régimen terapéutico, con el fin de obtener, en forma rápida, concentraciones sanguíneas cercanas a los rangos terapéuticos, acelerando así el comienzo del efecto terapéutico. El uso de dosis carga es frecuente con la digoxina, algunos antiepilépticos, algunos antimicrobianos, y sólo se indica si no se ocasiona con ello reacciones adversas. Para algunos medicamentos como la lidocaína y la quinidina, las dosis de carga deben ser calculadas en base el volumen de distribución central y no al volumen de distribución aparente, como sucede con la mayoría de las drogas. DOSIS DE MANTENIMIENTO:

6 Son las dosis regulares que forman parte del régimen de terapia.. Cada dosis de mantenimiento reemplaza la droga eliminada en cada intervalo de dosificación, por lo tanto se calcula en base al clearance o depuración sistémica de la droga. Ver: Régimen de dosaje. INTERVALO DE DOSIFICACIÓN: Es el tiempo programado entre una y otra administración, dentro de un régimen terapéutico. El intervalo de dosificación depende de la vida media del fármaco y en condiciones ideales se usa como intervalo el mismo valor de la vida media, si éste facilita el cumplimiento por parte del paciente; por ejemplo la teofilina cada 8 horas. Cuando la vida media es muy prolongada, como en el caso de la digoxina (36 horas) o el fenobarbital (100 horas), el intervalo se lleva a 24 horas pero administrando una cantidad proporcionalmente menor. Para drogas de vida media muy corta, se elaboran formulaciones especiales de liberación sostenida o controlada a fin de facilitar el cumplimiento por parte del paciente. En los cálculos farmacocinéticos el intervalo de dosificación se denota con la letra griega π. VELOCIDAD DE DOSIFICACIÓN: Es un término utilizado en cálculos farmacocinéticos que indica la cantidad de droga administrada por unidad de tiempo. La velocidad de dosificación puede ser expresada como la dosis diaria (mg/día) o en unidades de tiempo más cortas (mg/mim o mg/hora). Por ejemplo, una velocidad de dosificación de 1.44 g/día, puede ser administrada como infusión continua (1mg/min) o en forma intermitente: 360 µg cada 6 horas o bien 180 µg cada 3 horas. La velocidad de dosificación necesaria para alcanzar una concentración estable promedio deseada se escoge en base al conocimiento de la fracción biodisponible y el c1earance sistémico de la droga. PESO CORPORAL MAGRO: Es el peso corporal excluyéndole el peso de la grasa. Los clearance sistémicos o los clearance de un órgano en particular, están más estrechadamente relacionados al peso magro que al peso total y pueden ser expresados como clearance por unidad de peso magro. El volumen de distribución de las drogas que penetran pobremente dentro de las grasas está también más relacionado con el peso magro que con el peso corporal total y puede ser expresado como volumen por unidad de peso magro. CUMPLIMIENTO: Es una causa frecuente del fracaso de un régimen terapéutico. Por diferentes razones el paciente interrumpe o altera el esquema de dosificación, disminuyendo la eficacia del tratamiento. Los parámetros farmacocinéticos y los márgenes de seguridad del medicamento imponen un rango de magnitud de la dosis y un intervalo de dosificación necesarios para mantener concentraciones estables, óptimas para la eficacia del medicamento. El médico puede ajustar dosis e intervalos en situaciones particulares que así lo ameriten, basado en las alteraciones en los parámetros introducidas por la patología. II. REFERENTES A LA DISTRIBUCIÓN.

7 DISTRIBUCIÓN: Es el proceso por el cual una droga difunde desde el espacio intravascular al espacio intersticial, al interior de las células y a cualquier ambiente biológico, movida por los gradientes de concentración. La difusión neta tiene lugar hasta que las concentraciones se igualan entre un compartimiento y otro. La capacidad de difusión es directamente proporcional a la liposolubilidad pero está influenciada por la ionización dependiente del ph del medio, y a la capacidad de formar complejos con componentes orgánicos, bien a nivel plasmático o bien a nivel tisular. Ver también: Volumen de distribución. CURVAS DE CONCENTRACIÓN SANGUÍNEA vs TIEMPO: Son la base de casi todos los cálculos y premisas farmacocinéticas. Se construyen administrando una dosis de un fármaco y tomando muestras de sangre en tiempos definidos para cubrir la permanencia de la droga en sangre hasta que las concentraciones se vuelvan indetectables por efecto de la eliminación. En las muestras se cuantifica la droga y con los valores de las concentraciones, se construyen las curvas desde tiempo 0 hasta infinito. Las curvas presentan una forma característica dependiendo de la vía de administración y de las propiedades físicoquímicas de la droga y pueden ser construídas en escala aritmética o en representación semilogarítmica. Esta última tiene la ventaja de expresar los cambios en líneas rectas que permiten medir la pendiente, interpolar y calcular la velocidad de los cambios. Se grafican las concentraciones de la droga en el eje y y el tiempo en el eje de las x, que se obtiene con la administración de una dosis única. AREA BAJO LA CURVA (ABC): El área bajo una curva de concentraciones plasmáticas de la droga vs tiempo es una medida de la cantidad de droga que entra a la circulación y de su permanencia en el cuerpo. Por ejemplo: el ABC es mayor para las drogas que son absorbidas completamente y eliminadas lentamente. El ABC es utilizado para calcular la disponibilidad, la depuración y el volumen de distribución. La forma de la curva depende la velocidad de entrada y de la velocidad de salida. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN APARENTE (Vd): Es el volumen que resulta de dividir la dosis administrada vía iv entre la concentración sanguínea obtenida una vez que el fármaco se ha distribuido uniformemente. La determinación del Vd es un tanto más compleja de lo que expresa la definición: no todos los medicamentos pueden administrarse por vía iv. Si se usa la vía oral, la dosis debe ser corregida por la biodisponibilidad oral del fármaco. Por otra parte, la distribución uniforme no es fácilmente detectada ni en cantidad ni en momento. Por esto, la determinación del Vd se hace a partir de las curvas de concentraciones sanguíneas vs. tiempo una vez calculada por extrapolación la concentración en el tiempo 0 (C 0 ) o bien, calculando el Vd como la relación entre el clearance sistémico (Cl) y la constante de eliminación (Kel). El Vd no representa un espacio fisiológico

8 identificable o un volumen real, pero matemáticamente expresa la proporcionalidad entre la cantidad de droga presente en el cuerpo y la concentración sanguínea. Cambios en el volumen aparente de distribución pueden ser usados para explicar alteraciones en la vida media que no estén relacionados a cambios en el C1 sistémico. Si las drogas no se unieran a proteínas plasmáticas o a componentes tisulares, se distribuirían, bien en el agua extracelular (plasmática + intersticial + transcelular, lo cual corresponde a unos 18 a 20 litros/70 Kg de peso corporal) o bien, en toda el agua corporal (plasmática + intersticial + intracelular, lo cual corresponde a unos 42 litros/70 Kg de peso corporal). La unión a proteínas plasmáticas en mayor o menor grado tiende a reducir el volumen de distribución aparente. Si la droga unida a proteínas plasmáticas representa más de un 99% de la droga circulante, entonces se quedará confinada al agua intravascular y tenderá a tener un volumen de distribución menor a 8 litros, tal como ocurre con la furosemida o la warfarina. Si la droga tiene afinidad por componentes celulares o tisulares, el volumen de distribución aumenta y puede resultar en valores desproporcionados de volúmenes inexistentes en el organismo, tal como ocurre con la digoxina que tiene un Vd de aproximadamente 400 litros o la cloroquina que alcanza cifras de litros. Volúmenes de tal magnitud siempre indican captación y almacenamiento de la droga en algún lugar fuera de los vasos sanguíneos. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN CENTRAL: Es el volumen hipotético en el cual se distribuye una droga inicialmente después de su administración. Este volumen no tiene un espacio fisiológico identificable, pero incluye el volumen sanguíneo y los tejidos y órganos altamente irrigados. El Vd central es siempre menor que cualquier otro volumen farmacocinético y es de importancia tenerlo en consideración cuando se administran drogas por inyección i.v. rápida o por infusión. Es relativamente de menor importancia cuando la velocidad de entrada es lenta o la administración oral. La lidocaína es un clásico ejemplo de drogas que se distribuyen inicialmente en un Vd central por lo cual las dosis de inicio son menores para evitar concentraciones iniciales muy elevadas, potencialmente tóxicas. FLUJO SANGUÍNEO: El flujo sanguíneo depende del gasto cardíaco y es el medio por el cual la droga es ofrecida a los diferentes órganos, entre ellos, al hígado o al riñón, para su extracción. Cambios en el flujo sanguíneo alteran la depuración o clearance de la droga si el clearance intrínseco por ese órgano es muy elevado. En esta situación el flujo sanguíneo se vuelve paso limitante en la eliminación. Por ej. El c1earance hepático de la lidocaína (que tiene un elevado clearance hepático intrínseco) disminuye en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, porque tiene disminuido su flujo sanguíneo hepático. Alteraciones del flujo sanguíneo también afectan la velocidad de absorción, la distribución y el acceso de la droga a sus sitios de acción, tal como ocurre en el colapso cardiovascular y el coma. UNIÓN A PROTEINAS:

9 Es una unión reversible entre la droga y las proteínas plasmáticas o tisulares. La unión depende de la afinidad de la droga por los sitios de unión y del número de sitios disponibles para la unión. La droga no difunde mientras esté unida, o bien, el complejo libera la droga lentamente a medida que baja la concentración de la droga libre, de modo que la droga unida constituye un reservorio transitorio de la droga. UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: Las principales proteínas plasmáticas fijadoras de droga son la albúmina y la fracción alfa-1-ácida de las glicoproteínas, cuyas concentraciones pueden ser alteradas en diversos estados patológicos. Las drogas de naturaleza acídica tienen preferencia por la albúmina y compiten entre ellas por los sitios de unión. También puede haber competencia entre compuestos endógenos (como la bilirrubina) y drogas, o puede alterarse la unión de las drogas a la albúmina como ocurre en la uremia. Los fármacos básicos se unen más a las fracción alfa-1-ácida. Esta fracción aumenta en las llamadas reacciones de fase aguda y así aumenta en el post-operatorio, en traumas, en procesos inflamatorios, en infecciones, etc. siendo un factor a considerar para explicar las variaciones en el efecto de algunos medicamentos en estas situaciones. Por su parte la concentración plasmática de la albúmina baja por procesos que afectan su producción en el hígado como es el caso de la desnutrición o en enfermedades hepáticas, por pérdida como ocurre en las quemaduras y enfermedades renales, o por dilución, como ocurre durante el embarazo. En estos casos la fracción libre de la droga en el plasma suele aumentar y por tanto también aumenta la respuesta farmacológica o tóxica del fármaco. UNIÓN A PROTEÍNAS TISULARES: La unión a proteínas tisulares se presume para fármacos que tiene elevados volúmenes de distribución (superiores a los volúmenes fisiológicos de agua corporal). Muchos fármacos suelen depositarse en tejidos, formando complejos con diferentes componentes en el interior o en la superficie de las células. La retención del fármaco en estos sitios hace disminuir las concentraciones plasmáticas, de modo que al dividir la dosis administrada entre la concentración sanguínea para el cálculo del volumen de distribución, puede resultar un volumen fisiológicamente exagerado. Los complejos o depósitos tisulares liberan el fármaco con mayor o menor velocidad a medida que las concentraciones en la interfase acuosa van disminuyendo por la eliminación. FRACCION DE DROGA NO-UNIDA: Fracción de droga libre en el plasma. Es la fracción de la droga total en sangre que no está unida a proteínas plasmáticas. Es ésta la fracción que puede movilizarse hacia los espacios extravasculares, que puede tener acceso a los receptores, a los órganos de eliminación, etc. Ver también: albúmina y unión a proteínas plasmáticas. BARRERA HEMATOENCEFÁLICA: Sólo la fracción liposoluble de las drogas pueden traspasar el endotelio capilar en la vasculatura del SNC, ya que no están presentes en ésta los espacios intercelulares característicos de otros lechos vasculares y que permiten la transferencia o filtración

10 pasiva de la mayoría de las drogas. Fármacos como los anestésicos generales, los barbitúricos, de alta liposolubilidad, manifiestan rápidamente sus efectos centrales mientras que los aminoglicósidos, de marcada polaridad, escasamente acceden al interior de SNC. BARRERA PLACENTARIA: Todas las drogas administradas a la madre, pueden detectarse en los tejidos fetales. El equilibrio entre la sangre materna y la fetal puede establecerse rápidamente con algunas drogas y lentamente con otras de acuerdo a los parámetros fisicoquímicos que determinan los procesos de difusión. COMPARTIMIENTO: Es un espacio corporal hipotético caracterizado por un volumen y una concentración de droga. Un compartimiento es parte de un modelo farmacocinético que se propone para el enfoque matemático de los cambios observados en las concentraciones de la droga en el tiempo. Un modelo de 1 compartimiento es el más simple y presupone una mezcla instantánea de la droga administrada en los líquidos de distribución adonde tiene acceso de acuerdo a sus propiedades fisicoquímicas. Un modelo 2 compartimientos presupone dos áreas distintas en el cuerpo: un compartimiento central (volumen central) en el cual la droga inicialmente se distribuye y que comprende la sangre y los órganos de mayor irrigación y un compartimiento periférico que se equilibra más lentamente. En ocasiones, se requiere de modelos multicompartamentales para explicar los perfiles de concentraciones versus tiempo para las drogas administradas por inyección intravenosa rápida. CONCENTRACIÓN SÉRICA: Es la concentración de la droga en el suero. Es idéntica a la concentración plasmática. En farmacocinética, se habla de concentraciones séricas porque se refiere el suero para la cuantificación de los fármacos, ya que el tratamiento de las muestras de sangre con anticoagulantes puede interferir en algunas técnicas de medición. La concentración sérica determinada en el laboratorio, es una medida de la concentración total de la droga en sangre, es decir, la droga unida + la droga libre en plasma. CONCENTRACIÓN DE DROGA NO-UNIDA O LIBRE: Es la concentración de droga que está libre o no-unida a proteínas plasmáticas. Esta concentración está más estrechadamente relacionada con la respuesta farmacológica que la concentración total porque es la fracción que tiene facilidad para moverse de uno a otro compartimiento. El monitoreo de las concentraciones de droga libre o no-unida es importante para aquellas drogas que exhiben una relación variable entre sus concentraciones séricas total y libre en casos de depleción de la albúmina plasmática. CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (Cp): Incluye la droga libre y la unida a proteínas plasmáticas. En terminología teórica farmacocinética se prefiere la expresión concentración plasmática a concentración sérica,

11 pero en la práctica son idénticas. Las Cp son el reflejo de las concentraciones del medicamento en todos los espacios a donde pueda acceder de acuerdo a sus propiedades físico-químicas, porque se presupone una difusión hasta que se establece un equilibrio en las fases acuosas de todos esos espacios. Esto no significa que la cantidad de droga presente en un tejido sea igual en todos los tejidos. De hecho algunos tejidos captan o almacenan cantidades importantes de algunos fármacos en forma de complejos. Las Cp son un reflejo de la droga presente en el organismo: podemos afirmar que cuando la droga no se detecta en sangre es porque ya no existe en ningún tejido. CONCENTRACIÓN MINIMA EFECTIVA: Es la mínima Cp necesaria para producir el efecto farmacológico deseado, en la mayoría de los pacientes. Coincide con el borde inferior del rango terapéutico. El valor valle o pre-dosis determinado en el laboratorio debe ser igual o superior a la concentración mínima efectiva. En la ecuaciones farmacocinéticas suele indicarse como Cmin (ss), ya que la dosis debe ajustarse para que en el estado estable la Cmin coincida o se aproxime a la concentración mínima efectiva. CONCENTRACIONES POTENCIALMENTE TÓXICAS: Son aquellas concentraciones que comienzan a dar manifestaciones de toxicidad en un cierto porcentaje de pacientes. Generalmente coinciden con el límite superior del rango terapéutico, por esto resultados predosis cercanos al borde superior del rango terapéutico son considerados potencialmente o francamente tóxicos. ACUMULACIÓN: En un régimen terapéutico, la administración repetida de un fármaco conduce a acumulación, porque cada nueva dosis se administra sin que la dosis anterior haya sido eliminada por completo. Cada nueva dosis genera una concentración sérica (y corporal) que se suma a la concentración remanente de la dosis anterior. Cuando el fármaco sigue una cinética de primer orden (o no saturable), la velocidad de la eliminación va aumentando a medida sube la concentración en sangre. Así, el proceso de acumulación termina cuando la velocidad de eliminación alcanza a la velocidad de administración (o de entrada) del fármaco. De esta manera, es posible afirmar que en tratamientos crónicos la droga se acumulará hasta que se alcance el estado estable ( staedy-state, Css). A partir de este momento, cesa la acumulación porque la cantidad de droga excretada durante un intervalo de dosificación, iguala la cantidad de droga absorbida en ese intervalo. Ver también cinética de primer orden y estado estable. CONCENTRACIONES ESTABLES: Son las concentraciones plasmáticas en fase estable o steady-state (Css). Son las concentraciones que alcanza la droga en sangre una vez que se ha establecido el estado estable o meseta, durante la administración crónica de un medicamento. Con cada administración, las Css fluctúan entre una concentración máxima (pico) y una concentración mínima (valle) al final del intervalo, antes de la próxima administración. Las Cp promedio (Cp average) son constantes para dosis de mantenimiento fijas siempre que el clearance sistémico y la biodisponibilidad sean constante. En un tratamiento crónico, las Css se alcanzan cuando a transcurrido un tiempo igual a 5 vidas medias de fármacos, contados desde el inicio del tratamiento.

12 ESTADO ESTABLE. Steady-state. Es la condición de equilibrio que alcanzan las concentraciones plasmáticas durante un tratamiento crónico, cuando la velocidad de dosificación (velocidad de entrada) iguala la velocidad de eliminación (velocidad de salida). Si la terapia ha sido indicada con una velocidad constante (sin dosis de carga), el estado estable es alcanzado en un tiempo igual a 4 ó 5 tiempos medios de eliminación (vidas medias), contados desde el inicio del tratamiento. Para solicitar niveles al Laboratorio de Farmacocinética, debe esperarse que el medicamento alcance el estado estable. Ver también: concentraciones estables (Css). CONCENTRACIONES PICO Y VALLE: La concentración pico es la más alta concentración sanguínea alcanzada por la droga después de la administración de una dosis, durante el estado estable. Si una droga es administrada extravascularmente, el momento en que se alcance la concentración pico depende de la velocidad de absorción, de la velocidad de distribución y de la velocidad de eliminación del medicamento. Si el medicamento es dado por vía i.v., el pico ocurre en el momento en que termina la administración pero en este caso conviene esperar a que se complete la distribución. El momento y la magnitud del valor pico puede variar para cada medicamento y aún para cada paciente. Por esto el valor pico no se determina con frecuencia en el laboratorio. Se recomienda para los aminoglicósidos y la vancomicina por razones de precisar las concentraciones inhibitorias para los gérmenes y controlar toxicidad propia de estos antibióticos. También se recomienda cuando se usan formulaciones de liberación controlada como es el caso de la teofilina, y siempre que el criterio médico lo considere necesario. La concentración valle es la más baja concentración de la droga que se alcanza al final de un intervalo de dosificación, durante el estado estable. Es la concentración presente inmediatamente antes de la administración de una próxima dosis (valor predosis). Una vez alcanzado el estado estable, las concentraciones pico y valle no se modifican, siempre y cuando la dosis y el intervalo no se alteren. Pueden variar si se introduce una alteración en las condiciones del paciente o si se agrega una nueva droga que interfiera con la farmacocinética de la anterior. La concentración valle o predosis es la que rutinariamente se determina en el laboratorio cuando se solicitan niveles de fármacos en sangre, porque define si el fármaco se encuentra dentro de rango terapéutico y permite la comparación con mediciones previas o futuras y sirve para el ajuste de la dosificación. III. REFERENTES A LA ELIMINACIÓN. ELIMINACIÓN: Comprende todos los procesos encargados de sustraer la droga de la circulación sistémica en forma irreversible, bien por excreción a través de los riñones, bilis, pulmones, sudor, saliva, leche, etc., o transformación metabólica en el hígado o en

13 cualquier otro tejido. Es necesario tener presente que la eliminación tiene lugar desde la sangre y que comienza simultáneamente con el ingreso de la droga a la circulación, al mismo tiempo que comienza la distribución, porque la droga es arrastrada hasta los órganos de eliminación al mismo tiempo que es distribuida. También es necesario recordar que los efectos de las drogas duran mientras las concentraciones del fármaco en los sitios de acción sean suficientes para activar los mecanismos receptivos que conducen al efecto. A medida que la concentración en sangre disminuye por la eliminación, la concentración en los sitios de acción también disminuye y deja de ser suficiente para despertar la acción farmacológica. EXCRECION URINARIA: Referida al dato que aparece en las tablas de parámetros farmacocinéticos, se define como el % de la dosis administrada que se recupera en la orina, sin metabolizar (inalterada) por esto es un dato que excluye la eliminación por biotransformación. Para determinar la excreción urinaria, la droga debe ser administrada por vía iv, o en su defecto la vía oral corrigiendo la dosis con la fracción biodisponible. Es menester recoger la orina por un tiempo cercano a unas 7 vidas medias del medicamento a fin de poder recuperar toda la droga intacta excretada. BIOTRANSFORMACIÓN O METABOLISMO DE DROGAS: Refiriéndose a medicamentos es más adecuado el término biotransformación que metabolismo. Es la conversión química de drogas o compuestos exógenos dentro del organismo. En el hígado y otros tejidos, el fármaco puede ser alterado en su estructura por las reacciones de Fase I (reducción, oxidación, hidrólisis) o por las reacciones sintéticas o de conjugación de la Fase II (acetilación, sulfatación, glucuronidación, etc.), que tienen su asiento principalmente en las membranas del retículo endoplásmico del hepatocito. El sistema microsomal hepático tiene una gran capacidad para biotransformar xenobióticos, pero algunos fármacos requieren enzimas o reactantes disponibles en número limitado, generándose en estos casos procesos de capacidad limitada que podrían aproximarse a sus límites de saturación. Si la oferta de medicamento supera la capacidad del sistema, el proceso se caracteriza por una cinética de Michaelis-Menten y el clearance hepático disminuye. Sólo las drogas liposolubles pueden acceder al interior del hepatocito y pueden originar metabolitos activos o inactivos o compuestos con propiedades biológicas diferentes a las de la droga original. FLUJO SANGUÍNEO HEPÁTICO: A través de la arteria hepática llega apenas un 20% de todo el flujo sanguíneo renal; el 80% llega a través del sistema portal. INDUCCIÓN ENZIMÁTICA: Es el proceso por el cual una droga u otro compuesto, incrementa el número de enzimas metabolizantes, aumentando la velocidad de biotransformación de otras drogas incluyendo a la misma droga inductora. Así, aumenta el clearance intrínseco hepático y esto a su vez incrementa el clearance sistémico y acorta el tiempo medio de eliminación

14 del fármaco. La inducción enzimática de drogas como el fenobarbital es causa frecuente de interacciones entre drogas. INHIBICIÓN ENZIMÁTICA: Es la capacidad de una droga de disminuir la velocidad del metabolismo de otra droga, por alteración de su interacción con una enzima. El clearance hepático intrínseco de esa droga es inhibido, lo cual resulta en una disminución del c1earance sistémico y una prolongación de la vida media del fármaco. La inhibición enzimática causada por la cimetidina es una causa común de interacción droga-droga. FRACCION DE EXTRACCIÓN HEPÁTICA: Es la fracción de la droga que es sustraída por metabolismo hepático y/o por excreción biliar. Es una medida de la eficiencia del hígado en remover o eliminar droga de la sangre. La fracción de extracción es característica para cada droga y es influenciada por las condiciones fisiológicas del paciente. Aquellas drogas que tienen elevadas tasa de extracción hepática sufren metabolismo de primer paso. ELIMINACIÓN RENAL: Ocurre por filtración glomerular y/o por secreción tubular. La reabsorción tubular es un proceso que se opone a la eliminación y es mayor para las drogas ácidas por su baja ionización en el ambiente ácido de los túbulos renales. Si la droga filtra pero no se secreta ni se reabsorbe, su clearance renal, tenderá a asimilarse a la tasa de filtración glomerular (120 ml/min). Si la droga filtra y se secreta tendrá un clearance renal aproximado al flujo sanguíneo renal (1200 ml/min) Si la droga filtra, se secreta y se reabsorbe, su clearance renal será intermedio entre la tasa de filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal. FILTRACIÓN GLOMERULAR: Toda droga en su forma libre (no unida a proteínas plasmáticas), que llega al riñón por la arteria renal está disponible para la filtración. Los canales glomerulares son suficientemente amplios para permitir el paso de las drogas, por grande y complicada que nos parezca su estructura química. SECRECIÓN TUBULAR: A nivel del túbulo contorneado proximal existen sistemas de transporte transmembrana especializados en secretar sustancias ácidas, sustancias básicas y sustancias neutras. Muy bien estudiados son los transportadores para sustancias ácidas utilizados por penicilinas, diuréticos y el ácido úrico, entre otros. El probenecid es capaz de inhibir el transporte de estas sustancias por competencia con ellos por los sitios de unión en esos transportadores. REABSORCIÓN: La reabsorción de agua en segmentos del nefrón, concentra las drogas en los túbulos renales, generando gradientes que facilitan la reabsorción principalmente en el nefrón distal. Las drogas ácidas son preferentemente reabsorbidas, ya que las básicas ionizan en el ambiente ácido de los túbulos. Las biotransformación hepática introduce en las moléculas grupos ionizables de modo que los productos del metabolismo suelen

15 ser más fácilmente excretados. La concentración de las drogas en los ambientes renales conduce a reacciones adversas frecuentes a nivel tubular e intersticial. CONSTANTE ELIMINACIÓN (Kel): Es una constante que representa la fracción de droga eliminada por unidad de tiempo. Esta constante de velocidad se determina midiendo la pendiente de la porción terminal de la curva que relaciona el log de la concentración sérica (eje de Y ) versus tiempo ( eje de X). La constante de velocidad de eliminación es de suma importancia en los cálculos farmacocinéticos y está relacionada con el tiempo medio de eliminación ( o vida media ) por la formula: Kel = 0.693/t1/2. CAPACIDAD LIMITADA: Es una característica de los procesos bioquímico o farmacológicos que involucran una interacción con un número limitado de sitios. Son procesos de capacidad limitada la interacción de las drogas con proteínas plasmáticas o tisulares, con enzimas metabólicas y con los transportadores de secreción renal. Sobrepasada una cierta concentración de la droga, estos sitios en número limitado resultan insuficientes y los procesos comienzan a ser saturados. Algunas drogas como la fenitoína, el alcohol o el ácido acetilsalicílico exhiben un metabolismo de capacidad limitada a dosis bajas o cercanas al rango terapéutico. El ácido valproico muestra una unión a proteínas plasmáticas de capacidad limitada. Ver también : dosis-dependiente, cinética de Michaelis Menten. CINÉTICA DE ORDEN CERO: Procesos de orden cero. Proceso que ocurre a velocidad constante. Las infusiones i.v. a velocidad fija son referidas como infusiones de cero orden. La liberación de una droga De un preparado de liberación controlada (preparados retard o de liberación constate), ocurre como un proceso de orden cero. Ver también: Capacidad limitada y Cinética de Michaelis- Menten. CINÉTICA DE PRIMER ORDEN: Cinética linear. Se refiere al tipo de interacción cuya velocidad es proporcional a la concentración del sustrato. Un proceso de primer orden no es saturable, ni de capacidad limitada. La mayoría de los fármacos, por tener una potente acción biológica y por utilizarse a dosis baja no alcanzan concentraciones de saturación. Así, la fracción biodisponible, la depuración hepática, renal o sistémica, el volumen de distribución y el tiempo medio de eliminación (vida media) no varían para un margen de dosis relativamente amplio y por tanto son parámetros independiente de la dosis y de la concentración sanguínea. Dosis exageradas de cualquier medicamento pueden originar concentraciones de saturación y así pasar de una cinética de primer orden a una de cero orden. Ver Cinética de Michaelis- Menten. CINÉTICA DE MICHAELIS-MENTEN:

16 Cuando el metabolismo de una droga es, aún a dosis baja, de capacidad limitada, como es el caso de fenitoína, o cuando dosis exageradas de casi cualquier medicamento, superan la capacidad enzimática, la velocidad del metabolismo va a depender de dos constantes (V max y Km) y de una variable ( la concentración de la droga). La constante de Michaelis, Km, es la concentración de la droga a la cual la velocidad del metabolismo es la mitad del máximo; la V Max es la máxima velocidad metabólica y representa el número de enzimas metabolizantes. En condiciones de saturación, las drogas muestran uno aumentos desproporcionados de las concentraciones sanguíneas cuando se aumentan las dosis y deben ser cuidadosamente monitoreadas. En estas condiciones la eliminación sé en lentece y los parámetros de vida media y clearance pierden su validez como orientadores de la cinética del fármaco. Ver también: Capacidad Limitada y Dosis-dependiente. CIRCULACIÓN ENTEROHEPATICA: Los metabolismos hepáticos de una droga pueden ser secretados con la bilis en el intestino y reabsorbido a la circulación sistemática. Este proceso prolonga el tiempo de permanencia de una droga en el cuerpo y es una causa común de picos secundarios observados en los perfiles de concentración plasmática versus tiempo. CLEARANCE ( Cl ) : ver depuración. CLEARANCE SISTÉMICO: ver depuración sistémica. CLEARANCE RENAL o HEPÁTICO: ver depuración renal o hepática. DEPENDIENTE DE LA DOSIS: Dependiente de la concentración. Se refiere a los cambios que pueden ocurrir en los parámetros farmacocinéticos de una droga como una infusión de la dosis administrada. Ocurre cuando el metabolismo de la droga es de capacidad limitada. La depuración, la vida media, la fracción biodisponible-usualmente constante- pueden ser, en casos muy específicos, dependientes de la dosis administrada. Ver : Capacidad Limitada y Cinética de Michaelis- Menten. DEPURACION: O Clearance. Es una medida de la eficiencia de la eliminación, definida como el volumen de plasma o sangre que es totalmente limpiado de la droga por unidad de tiempo. La depuración sistémica ( o corporal o global o plasmática) es la suma de las depuraciones individuales de los órganos de eliminación (renal + hepática + otros órganos de eliminación). Bajo condiciones de primer orden, la depuración es constante e independiente de cambios de la concentración de la droga. Para aquellas drogas que muestran un comportamiento de Michaelis-Menten, la depuración disminuye cuando la concentración sobrepasa la capacidad de eliminación, y por tanto los niveles plasmáticos

17 aumentan con tendencia a acumularse. La depuración es el principal determinante de las concentraciones plasmáticas estables (Css) durante un intervalo de dosis y con una velocidad de dosificación constante. En pacientes con compromiso de los órganos de eliminación deben ajustarse las dosis de acuerdo a los indicadores de la depuración. DEPURACIÓN DE CREATININA: El clearance de creatinina puede ser calculado si se conoce el valor de la creatinina sérica y el peso y la edad del paciente y es fundamental para ajustes de dosificación de digoxina, aminoglicósidos y siempre que exista compromiso de la función renal. Debe tenerse en cuenta las limitaciones de la creatinina sérica como marcador de la función renal. DEPURACIÓN HEPÁTICA: El clearance hepático es el volumen de plasma o sangre que es completamente limpiado de una droga a su paso por el hígado, en la unidad de tiempo. El Cl h de un fármaco está determinado por el producto del flujo sanguíneo hepático y la fracción de extracción hepática del fármaco. Alteraciones en la actividad enzimática ( Cl hepático intrínseco), en la unión a proteínas plasmáticas y en el flujo sanguíneo hepático, como una consecuencia de enfermedades o de interacciones entre drogas, pueden alterar el Cl h y por tanto las Css de drogas que son predominantes eliminadas por biotransformación hepática. DEPURACIÓN HEPÁTICA INTRÍNSECA : Es la capacidad hipotética de biotransformación de una droga en el hígado si ésta no estuviera unidas a proteínas plasmáticas y si su oferta al hígado no estuviera limitada por el flujo sanguíneo hepático. El Cl h intrínseco puede ser aumentado o disminuido como resultado de la inducción enzimática o la inhibición enzimática que producen algunos agentes. Drogas con elevados Cl intrínsecos son altamente extraídas por hígado y tiene bajas fracciones de biodisponibilidad cuando son administradas por vía oral. DEPURACION RENAL: Es el volumen de plasma o sangre que a su paso por el riñón es completamente limpiado de la droga por unidad de tiempo. Está determinado por los procesos de filtración, secreción y reabsorción. El flujo plasmático renal, la tasa de filtración glomerular, el ph urinario, pueden afectar la depuración renal de una droga, dependiendo de si la secreción o la reabsorción son predominantes. Si el Cl renal de una droga es una fracción significativa del Cl sistémico será necesario realizar ajustes de dosificación en pacientes con alteraciones de la función renal. DEPURACIÓN SISTEMICA: CLEARANCE SISTÉMICO. CLEARANCE GLOBAL O CORPORAL. Ver Depuración.

18 DEPURACIÓN POR HEMODIÁLISIS: Es el clearance de una droga por unidad de hemodiálisis. La magnitud de esta depuración es mayor para las drogas hidrosolubles que no se unen en gran escala a proteínas plasmáticas y que tiene bajo volumen de distribución. En estos casos generalmente se requiere administrar suplementos del medicamento después de la sesión de diálisis. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Cuando dos o más drogas se administran simultáneamente puede ocurrir que una modifique efectos de la otra. Las interacciones pueden ocurrir a nivel de la absorción, de la unión a proteínas, de las enzimas métabolizantes, de la unión receptores, de la secreción tubular etc. Y como resultado se puede disminuir o aumentar el efecto principal o los efectos secundarios de uno de los fármacos. METABOLISMO: Ver: Biotransformación. PROCESO DE PRIMER ORDEN: Ver Cinética de primer orden. RANGO TERAPEUTICO: Se refiere a las concentraciones séricas de la droga que producen el efecto terapéutico sin manifestaciones de toxicidad en la mayoría de los pacientes. Un rango terapéutico se aplica a un paciente en particular sólo si ese paciente es típico de la población estudiada y debe ser visto sólo como una guía con el fin de lograr una optimización de la terapia. En algunas situaciones, una droga puede ser utilizada para propósito diferentes que pueden requerir rango terapéuticos diferentes. Por ej. Concentraciones bajas de ácido acetilsalicílico son adecuadas para producir analgesia o efecto anticoagulante, mientras que se requieren concentraciones más elevadas para producir efectos antiinflamatorios. TIEMPO MEDIO DE ELIMINACIÓN: Vida media, T1/2. Es el tiempo requerido para que la concentración sérica de una droga (o la cantidad de droga en el cuerpo) disminuya en un 50%. Este parámetro farmacocinético es una función de C1 sistémico y del volumen de distribución, y por tanto no es una media pura de la eficiencia de la eliminación. La vida media puede calcularse a partir de la constante de eliminación por la fórmula T1/2 = 0.693/Kel. La vida media sólo puede ser calculada para procesos de eliminación de 1er. Orden. VIDA MEDIA: Ver tiempo medio de eliminación: T1/2.