Detección de Isquemia Miocárdica en el paciente con Diabetes

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1 12 Actualización Detección de Isquemia Miocárdica en el paciente con Diabetes Dr. Hugo Daniel Sanabria Introducción La diabetes mellitus (DM) es un importante problema de salud alrededor del mundo. Se estima en Estados Unidos que 18.2 millones de personas tienen diabetes y cerca de 1.3 millones de personas son diagnosticadas con DM cada año. (1) Los pacientes con DM tienen un riesgo 2 a 4 veces mayor de desarrollar enfermedad coronaria. El riesgo de padecer un infarto agudo de miocardio (IAM) en pacientes con DM sin antecedentes de enfermedad coronaria (EC) es similar al paciente sin DM con IAM previo. (2) El 80% aproximadamente de los pacientes con DM mueren de enfermedades cardiovasculares de los cuales cerca del 75 % se deben a enfermedad coronaria. Aunque los pacientes con diabetes tienen una mayor prevalencia de factores de riesgo tradicionales como hipertensión arterial, dislipemia, obesidad, etc., la presencia de los mismos explica menos de la mitad del exceso de mortalidad cardiovascular. Diversos estudios han demostrado que el aumento de los niveles de glucemia se relaciona con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes diabéticos. (3) Por lo tanto la presencia de DM es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad cardiovascular y para la evolución desfavorable luego de un evento coronario. (4) A lo mencionado hay que sumarle la alta incidencia de enfermedad coronaria oculta reflejada por el incremento de IAM silentes (5) y de isquemia silente detectada por múltiples métodos. (6-8) Diversas terapias han demostrado reducir la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes. Las terapias antihipertensivas, hipolipemiantes, la antiagregación plaquetaria, la utilización de beta bloqueantes y drogas que actúan sobre el eje renina-angiotensina-aldosterona como así también los procedimientos de revascularización resultan útiles en el adecuado manejo de estos pacientes. Por lo tanto, es importante, un temprano reconocimiento de la enfermedad coronaria en el paciente con diabetes a fin de implementar una pronta y adecuada terapia que permita mejorar el pronóstico adverso. Abreviaturas: ACC: American College of Cardiology, ADA: American Diabetes Association, AHA: American Heart Association, CCG: Cinecoronariografia, CV: Cardiovascular, DM: Diabetes mellitus, EC: Enfermedad coronaria, ECO: Ecocardiograma, Hb: Hemoglobina, HBA1C: Hemoglobina glicosilada A1C, IAM: Infarto agudo de miocardio, IECA: Inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, NS: No significativo, PEG: Prueba ergométrica graduada, PET: Tomografía de emisión de positrones, RR: Riesgo relativo, SPECT: Tomografía de emisión de fotón único. El objetivo de esta presentación es profundizar sobre los aspectos relacionados a la detección de isquemia miocárdica en el paciente con diabetes. Tratando de evaluar cuales son las dificultades que encontramos en la detección, definir que subgrupo de pacientes se beneficiara, cual es el método más apropiado, con que frecuencia debemos realizarlo, como así también evaluar que información pronóstica nos brinda. Fisiopatología de la isquemia miocárdica en el paciente con diabetes Ateroesclerosis de las coronarias epicárdicas La hiperglucemia y el aumento de los ácidos grasos libres observados en los pacientes con DM y el estado de insulinoresistencia presente en el diabético tipo 2 producen, por diversos mecanismos moleculares, alteraciones en la estructura y función de los vasos sanguíneos, derivando en un aumento de factores inflamatorios, protrombóticos y vasoconstrictores que terminan por favorecer el desarrollo de un proceso acelerado de ateroesclerosis. (9) El desarrollo de ateroesclerosis en las arterias coronarias epicárdicas favorece al disbalance entre la oferta y la demanda de oxígeno en el miocardio con la consecuente generación de isquemia y su expresión clínica la angina de pecho. Las lesiones ateroescleróticas coronarias en el paciente diabético son Dirección Postal: Hugo Daniel Sanabria Médico Cardiólogo. Unidad Metabólica. ICYCC Fundación Favaloro. Av Belgrano 1746, (C1093AAS) Buenos Aires, Argentina. Teléfono (5411) hsanabria@ffavaloro.org

2 Dr. Hugo Daniel Sanabria 13 más extensas y difusas. En un estudio sobre autopsias de pacientes con y sin antecedentes de enfermedad coronaria efectuado en una población de Minnesota se observó que los pacientes diabéticos comparados con los no diabéticos presentaban mayor prevalencia de lesiones ateroescleróticas coronarias severas (75% vs 55%) y mayor compromiso de múltiples vasos (58% vs 41%). (10) Estudios efectuados con cinecoronariografía demostraron ante similares montos isquémicos por pruebas de perfusión miocárdica mayores alteraciones de múltiples vasos en los pacientes con diabetes. (11) Por otra parte estas placas ateroescleróticas pueden sufrir complicaciones agudas con mayor frecuencia (hemorragia intraplaca, ruptura y trombosis) generando cuadros coronarios agudos de alta morbimortalidad en el paciente diabético. Las placas ateroescleróticas del paciente con diabetes no solo son extensas y difusas, son además susceptibles de complicaciones agudas (placas vulnerables). En el desarrollo de isquemia miocárdica del paciente diabético toma importancia el análisis de otros componentes: la microvasculatura miocárdica, la neuropatía autonómica y el miocardiocito. Alteraciones en la microvasculatura miocárdica Muchos autores han demostrado en los pacientes diabéticos una disminución de la reserva vasodilatadora miocárdica como expresión de disfunción endotelial y alteración de la microvasculatura. Di Carli et al analizaron reserva vasodilatadora miocárdica utilizando medición de flujo miocárdico con tomografía de emisión de positrones (PET) en condiciones basales y bajo hiperemia inducida por adenosina (reflejando vasodilatación independiente de endotelio) y en respuesta al test del frío (reflejando vasodilatación dependiente de endotelio). 35 pacientes con DM (18 diabéticos tipo 1 y 17 pacientes con DM tipo 2) fueron comparados con 11 sujetos no diabéticos, pacientes todos sin antecedentes cardiovasculares previos, electrocardiograma normal y prueba ergométrica (PEG) negativa para isquemia, con la idea de descartar aquellos pacientes con probable afectación coronaria epicárdica. (12) Del análisis surgió que los pacientes con DM presentaron una menor reserva vasodilatadora que los controles y esta observación fue similar en los diabéticos tipo 1 como tipo 2, (la reserva vasodilatadora estaba reducida en 54% en DM tipo 1 y 47% en DM tipo 2 comparados con sujetos no diabéticos) concluyendo que el mismo es secundario a disfunción endotelial y daño precoz de la microvasculatura miocárdica. En el paciente diabético esta alteración de la reserva vasodilatadora predispone al desarrollo de isquemia ante requerimientos de aumento del flujo miocárdico. Además de la presencia de disfunción endotelial, analizada previamente, como patogenia de la alteración de la reserva vasodilatadora miocárdica en el paciente diabético, se ha encontrado a la disfunción autonómica como otro factor importante en la falla de regulación del flujo. Neuropatía autonómica La disfunción autonómica (aún la evidenciada tan precozmente como con el análisis de inervación simpática por PET) juega un rol importante en el desarrollo de isquemia miocárdica por alteración del flujo miocárdico ante situaciones de actividad simpática como por ejemplo estrés mental, la exposición al frío o el ejercicio. (13) Varios estudios han demostrado un incremento de morbimortalidad cardiovascular en pacientes con neuropatía autonómica cardíaca. En un estudio efectuado en diabéticos tipo 1 la mortalidad a 5 años fue 5 veces mayor en el grupo con neuropatía autonómica. (14) En tanto un estudio finlandés que analizó pacientes con DM tipo 2 halló un aumento significativo de la mortalidad a 10 años en pacientes con neuropatía autonómica cardiovascular. (15) En el análisis inicial del estudio DIAD (detección de isquemia miocárdica silente en el paciente diabético asintomático) el más fuerte predictor de anormalidades en pruebas de perfusión miocárdica en pacientes diabéticos asintomáticos fue la alteración de la variación de la frecuencia cardíaca durante la prueba de Valsalva. (7) La neuropatía autonómica no sólo se asocia a una mayor alteración de la regulación del flujo coronario sino también a una alteración en la percepción del dolor ante isquemia. Es conocida la mayor frecuencia de infartos miocárdicos e isquemia miocárdica silente en los pacientes diabéticos cuando se los compara con pacientes no diabéticos. (5-8,16) Y la presencia de isquemia silente está asociada a un peor pronóstico. Marchant y colaboradores 17 evaluaron pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria y pruebas ergométricas (PEG) positivas para isquemia; estos autores demostraron que los pacientes diabéticos presentaron con mayor frecuencia isquemia silente y en este subgrupo de pacientes se evidenciaron alteraciones en los test de función autonómica principalmente test de evaluación parasimpática como el análisis de la variación de la frecuencia cardíaca con la maniobra de Valsalva y con el ortostatismo. Callahan et al (18) en un estudio efectuado en 1747 pacientes con antecedentes cardiovasculares de los cuales 180 fueron diabéticos demostraron que la mortalidad a 2 años de los pacientes con isquemia silente por PEG era superior a los pacientes sin isquemia (6.6% vs 3.6%) y similar a los pacientes con isquemia sintomática por PEG (mortalidad 5.0% a 2 años). Alteraciones del miocardiocito

3 14 Detección de Isquemia Miocárdica en el paciente con Diabetes El miocardio del paciente diabético presenta un mayor daño histológico y disfunción mecánica luego de un insulto isquémico que los pacientes no diabéticos. Durante la fase de isquemia miocárdica se produce un aumento de la glicólisis anaeróbica con el consecuente aumento de ácido láctico, luego durante la fase de reperfusión con el retorno del flujo y por lo tanto de la función respiratoria mitocondrial se produce la disminución paulatina de los niveles de ácido láctico (a través de su transformación a piruvato e ingreso en el ciclo de Krebs). En los pacientes diabéticos se encuentra alterada la capacidad del miocito de captar glucosa por una disminución de los transportadores de membrana (GLUT) con lo cual disminuye el aporte de energía a través de la glicólisis anaeróbica durante la isquemia. Además se evidenció durante la fase de reperfusión una falla en la disminución de los niveles de lactato generando mayor daño estructural y funcional del miocito. En la DM se observa una disminución de la acción de la piruvato deshidrogenasa responsable del paso metabólico de piruvato a acetil-coa (para su metabolización en el ciclo de Krebs) con la consecuente alteración en la eliminación del ácido láctico acumulado durante la isquemia. Los ácidos grasos libres serían los responsables de la inhibición de la piruvato deshidrogenasa observada en los miocitos del paciente con diabetes. 19 Por lo tanto en el análisis de la fisiopatogenia de la isquemia miocárdica en el paciente diabético debemos tener en cuenta no solo el proceso acelerado de ateroesclerosis a nivel epicárdico sino también la afectación de la microvasculatura miocárdica la cual se encuentra alterada por daño directo sobre la pared vascular y por el desarrollo de neuropatía autonómica cardiovascular, agravando la capacidad de una adecuada regulación del flujo miocárdico. La ausencia de síntomas de isquemia en el paciente diabético no es un hallazgo infrecuente, encontrándose también relacionado a la presencia de neuropatía, su presencia no implica un riesgo menor al paciente con isquemia sintomática. Por último no debemos olvidar que las células musculares cardíacas del paciente diabético presentan una menor capacidad de defensa ante la isquemia como una inadecuada capacidad de recuperación durante la fase de reperfusión. Prevalencia de isquemia miocárdica La prevalencia de enfermedad coronaria en el paciente con diabetes es dos a cuatro veces mayor que en el paciente no diabético. La presencia de una prueba anormal, secundaria a isquemia y/o necrosis, en pacientes diabéticos varía de 22 a un 64% en los estudios más recientes. Si se consideran sólo pruebas positivas para isquemia (descartándose los pacientes con necrosis sin isquemia) la prevalencia varió entre un 15 a un 59%. Los estudios con prevalencia para test anormales o test positivos para isquemia más elevados se efectuaron en población diabética de mayor riesgo, eran pacientes de mayor edad y con antecedentes coronarios previos. Uno de los estudios que evaluó población diabética, a priori menor riesgo, fue el estudio DIAD. (7) Incluyó pacientes diabéticos asintomáticos sin antecedentes de enfermedad coronaria y con ECG normal, en dicho estudio el 22% de los pacientes presentaron un estudio anormal. Del análisis de estudios efectuados comparando poblaciones diabéticas con no diabéticas surge que los pacientes diabéticos presentan mayor prevalencia de pruebas anormales, mayor pruebas positivas para isquemia y mayor prevalencia de pruebas de alto riesgo. (20) Candidatos a detección de isquemia miocárdica Se describirán en primera instancia las posiciones de diversas sociedades médicas y posteriormente se analizarán los diversos subgrupos de pacientes diabéticos con potencial beneficio para el screening de enfermedad coronaria Guías de práctica clínica para la utilización de test no invasivos en pacientes con diabetes Hay consenso en la necesidad de evaluar con test funcional, los pacientes diabéticos con síntomas presuntivos de isquemia miocárdica, con el fin de confirmar el diagnóstico y efectuar una adecuada estratificación inicial que nos permita adoptar las medidas terapéuticas más adecuadas. En tanto no existe acuerdo con respecto a la utilidad de las pruebas funcionales en pacientes diabéticos asintomáticos. Se describirán las posiciones al respecto de las diferentes organizaciones que abordaron esta temática. Guías Francesas Fueron publicadas en Recomiendan el screening para detectar isquemia silente a través de una PEG o perfusión miocárdica en personas con DM y enfermedad vascular periférica, proteinuria, edad mayor a 65 años o la presencia de un factor de riesgo cardiovascular mayor. (21) American College of Cardiology/American Heart Association La guías de utilización de pruebas ergométricas del American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) fue publicada en el (22) La prueba ergométrica tienen una indicación clase IIa

4 Dr. Hugo Daniel Sanabria 15 con nivel de evidencia C (divergencia de opinión, opinión de expertos a favor de su utilidad) para pacientes diabéticos que deseen efectuar ejercicios intensos. En tanto que los pacientes diabéticos que deseen efectuar una actividad moderada tienen una indicación clase IIb (divergencia de opinión, menos clara su utilidad) si reúnen algunas de las siguientes características: edad mayor a 35 años, diabetes 2 de más de 10 años de evolución, diabéticos tipo 1 de más de 15 años de evolución, retinopatía proliferativa, microalbuminuria, enfermedad vascular periférica, neuropatía autonómica, algún otro factor de riesgo adicional. En el 2003, por parte de las mismas sociedades, se publicaron las guías de utilización de pruebas de perfusión miocárdica. Las mismas sugirieron efectuar pruebas de perfusión miocárdica como test inicial en todo paciente diabético con un nivel de recomendación IIa. (23) El lector podrá observar la divergencia de opiniones en una misma entidad científica. American Diabetes Association El consenso de diabetes y enfermedad cardiovascular publicado en 1998 por la ADA/ACC 4 recomendó la utilización de test no invasivos en pacientes diabéticos asintomáticos ante la presencia de: Enfermedad arterial periférica. Enfermedad cerebrovascular. Alteraciones en el ECG basal. Sedentarios mayores de 35 años que deseen efectuar ejercicios intensos. 2 o más factores de riesgo: - Colesterol total a 160 mg% o HDL < a 35mg%. - Presión arterial > a 140/90 mmhg - Tabaquismo - Historia familiar de enfermedad coronaria prematura - Microalbuminuria o proteinuria La ADA sugiere realizar una prueba ergométrica como primer test a menos que el paciente no pueda efectuar actividad física adecuada o existan alteraciones en el ECG basal que dificulten la interpretación del test. Sintomáticos Si bien es frecuente hablar de isquemia silente en el paciente diabético los síntomas típicos no son infrecuentes. Aproximadamente el 16% de los pacientes diabéticos mayores de 65 años presentan síntomas típicos de angina. Obviamente ante la presencia de síntomas típicos se debe efectuar una prueba de detección de isquemia con el objeto de valorar monto isquémico y detectar el subgrupo de alto riesgo. Los síntomas de angina atípica y equivalentes anginosos como la disnea deben ser cuidadosamente evaluados. Zellweger et al (24) examinaron 1737 pacientes diabéticos sin antecedentes previos de EC con pruebas de perfusión miocárdica. Los pacientes asintomáticos tuvieron igual prevalencia de pruebas anormales comparadas con los sintomáticos por angina (39% vs 44%, p: NS), pero la presencia de disnea se asoció a una mayor prevalencia de pruebas anormales (51%) y de necrosis con o sin isquemia (31%). La presencia de disnea estuvo asociada a un riesgo de muerte 2 a 3 veces mayor comparados con los pacientes diabéticos con angina. Por lo tanto todo paciente con síntomas sugestivos de isquemia miocárdica (angina o equivalentes) debe ser evaluado a fin de detectar cardiopatía isquémica y cuantificar su severidad. Alteraciones electrocardiográficas sugestivas de isquemia Hemos mencionado la mayor prevalencia de infarto silente en los pacientes con DM comparados con los pacientes no diabéticos. En los estudios que evaluaron isquemia miocárdica en población diabética asintomática sin antecedentes de enfermedad coronaria previa la presencia de ondas Q en el ECG fue del 9-10 % (en población no diabética asintomática fue del 4.5%). En el estudio efectuado por Rajagolapan et al (8) que evaluó pacientes diabéticos asintomáticos, sin antecedentes de enfermedad coronaria previa con prueba de perfusión con SPECT, la presencia de ondas Q en el electrocardiograma fue una variable independiente para la detección de una prueba funcional de alto riesgo (OR: 4.02). El 43% de los pacientes con ondas Q y el 26% de los pacientes con alteraciones del segmento ST-T basal presentaron un test de alto riesgo. Por lo tanto en el análisis del ECG no solo es de interés la presencia de ondas Q que sugieran presencia de IAM previo, es importante también detectar la presencia de alteraciones del segmento ST-T. En el estudio MISAD (25) que analizó 925 diabéticos tipo 2 asintomáticos y sin historia previa de enfermedad coronaria con prueba ergométrica (las PEG positivas se confirmaban con un estudio planar de perfusión miocárdica con talio-201). Se excluyó pacientes con ECG sugestivo de IAM (por presencia de ondas Q). El 6.37% presentó anormalidades basales del segmento ST-T y este subgrupo de pacientes se asoció a un mayor riesgo de pruebas positivas para isquemia (OR: 9.27). Se encontró a las alteraciones del segmento ST-T como el mayor determinante independiente de riesgo para una prueba positiva. La presencia de alteraciones electrocardiográficas sugestivas de enfermedad coronaria debe alertarnos en la búsqueda de isquemia miocárdica a través de métodos adecuados. Antecedentes vasculares previos Como demostraron Coccheri et al (26) en población

5 16 Detección de Isquemia Miocárdica en el paciente con Diabetes general, a través de los los datos del estudio CAPRIE, las manifestaciones de ateroesclerosis se superponen con frecuencia en un mismo paciente en los diversos lechos vasculares. El 15% de los pacientes con enfermedad arterial de miembros inferiores y el 10.7% de los pacientes con antecedentes cerebrovasculares padecen enfermedad coronaria. No solo la presencia sino la mortalidad por enfermedad coronaria esta aumentada ante la presencia de afectaciones en otros lechos vasculares. Los pacientes con enfermedad arterial de miembros inferiores tiene 4 veces mas riesgo de muerte por enfermedad coronaria, (27) en tanto que los pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular previo presentan 2 a 3 veces mas riesgo de presentar angina o muerte súbita. (28) En el estudio ya citado efectuado por Rajagolapan et al (8) la presencia de enfermedad arterial periférica fue también unas de las variables independientes asociadas con una prueba funcional de alto riesgo en pacientes diabéticos (OR 2.34). Los pacientes diabéticos con manifestaciones vasculares periféricas constituyen un grupo de muy alto riesgo para eventos cardíacos, la realización de pruebas para detectar cardiopatía isquémica en estos pacientes se encuentra plenamente justificada. Asociación de otros factores de riesgo cardiovascular Datos surgidos del MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) demuestran un incremento de muerte cardiovascular en un 30 a 90 por cada personasaño con la adición de 2 factores de riesgo. (29) Los diversos estudios de detección de isquemia miocárdica han encontrado a los factores de riesgo tradicionales (hipertensión arterial, dislipemia, tabaquismo, edad mayor de 60 años) como elementos independientes de riesgo para enfermedad cardiovascular. El efecto aditivo de los factores de riesgo en los pacientes diabéticos sobre la prevalencia de enfermedad coronaria y los eventos cardiovasculares permiten sugerir la utilización de pruebas para la detección de isquemia miocárdica en estos pacientes. Microalbuminuria La presencia de microalbuminuria elevada no solo predice el riesgo de progresión a nefropatía en población diabética. En un metaanálisis sobre 11 estudios seleccionados se analizó la asociación entre microalbuminuria y mortalidad. (30) Sobre pacientes diabéticos tipo 2 con 6.4 años de seguimiento, los pacientes con microalbuminuria elevada presentaron un mayor riesgo de morbi-mortalidad cardiovascular (OR: 1.8, IC95% ). El incremento de riesgo se mantuvo luego de ajustarlo a otros factores de riesgo cardiovasculares. El riesgo de mortalidad global también se encontró aumentado en los pacientes con microalbuminuria (OR: 2.4, IC95% ). La microalbuminuria elevada no solo indicaría lesión vascular a nivel del glomérulo renal, parece tratarse de un marcador de daño endotelial de todo el árbol vascular, por lo cual su presencia no solo reflejaría un mayor riesgo de progresión a nefropatía, sino de desarrollo de ateroesclerosis y en consecuencia riesgo de eventos vasculares. De allí la justificación de la detección precoz de isquemia miocárdica en pacientes diabéticos con microalbuminuria elevada. Asintomáticos La prevalencia de enfermedad oculta coronaria varió en los diferentes estudios analizados de un 6 % en las poblaciones de menor riesgo basal a más del 50% en las poblaciones de diabéticos de mayor riesgo. El estudio DIAD (7) valoró a 522 pacientes diabéticos asintomáticos sin antecedentes de enfermedad coronaria con prueba de perfusión (MIBI-SPECT tecnecio-99 con adenosina). Todos los pacientes incluidos debían presentar un ECG normal. La edad promedio fue de 60.7 años, el 53% fueron hombres, la hemoglobina A1C promedio fue de 7.1% y sólo el 9% presentó antecedente de arteriopatía periférica sintomática. En esta población de menor riesgo entre los estudios de detección de isquemia miocárdica efectuada en diabéticos el 22% presentó un estudio anormal, el 15% un estudio positivo para isquemia y el 6.3% un estudio de alto riesgo. El sexo masculino y el cuartilo inferior del cociente de frecuencia cardíaca durante la maniobra de valsalva fueron los únicos predictores independientes para test con moderados a severos defectos de perfusión. Rajagopalan et al (8) evaluaron pacientes diabéticos asintomáticos con prueba de perfusión miocárdica (con estrés farmacológico o ejercicio). El 50 % presentaba indicación de efectuar una valoración funcional como parte de una evaluación preoperatoria. El 58% de la población analizada presentó un estudio anormal y el 18% estudios de alto riesgo. Las características basales de la población difirieron del estudio DIAD. Mayor porcentaje de hombres, mayor duración de DM, mayor prevalencia de factores de riesgo, menor control metabólico, presentaron más enfermedad arterial periférica (31% vs 9%) y ondas Q en ECG (9% vs 0%). Estas diferencias pueden explicar la mayor prevalencia de estudios anormales y de alto riesgo. El 40% de los defectos detectados en el estudio DIAD ocurrieron en el subgrupo de pacientes con menos de 2 factores de riesgo, población sin recomendación para la detección de isquemia miocárdica según normas actuales (consenso de ADA 1998, confirmadas en la publicación de cuidados estándares del mismo organismo en 2005 (31). Las anormalidades severas de perfusión miocárdica fueron igualmente distri-

6 Dr. Hugo Daniel Sanabria 17 buidas entre los pacientes con dos o más factores de riesgo y los pacientes con 2 o menos factores de riesgo. Similares hallazgos se obtuvieron en el trabajo efectuado por Rajagopalan et al. Scognamiglio utilizando ecocardiografía miocárdica contrastada y posterior cinecoronariografía en los test positivos observó que los pacientes con menos 2 factores de riesgo presentaron igual prevalencia de enfermedad coronaria que aquellos con 2 o más factores de riesgo, sin embargo el primer grupo presentó una anatomía coronaria mas favorable (menor prevalencia de enfermedad difusa y de múltiples vasos). (32) Si bien los estudios recientemente mencionados ponen en tema de discusión los criterios utilizados por la ADA para determinar screening de enfermedad coronaria en la población diabética, el costo-beneficio de la ampliación de la detección de isquemia a todo paciente diabético, no es claro aún. (33) Para aquellos pacientes asintomáticos que deseen efectuar ejercicios mayores al que representa caminar ligero y presenten un riesgo elevado de eventos vasculares (mayor a 10% a 10 años) se sugiere búsqueda de cardiopatía isquémica. Diabetes tipo 1 Los pacientes diabéticos tipo 1 presentan un riesgo incrementado para enfermedad cardiovascular. Se estima que los pacientes con DM tipo 1 presentan un riesgo de eventos vasculares 10 veces mayor que la población general. En un estudio epidemiológico con 10 años de seguimiento el riesgo anual de eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos tipo 1 con más de 35 años de duración de la enfermedad fue del 12%, la edad media de esta población fue de 43 años. (34) El seguimiento a largo plazo de los pacientes incorporados en el DCCT-EDIC (seguimiento media: 17 años, edad media y duración de diabetes de la población 45 años y 23 años respectivamente) el 4.2% de los pacientes de la rama inicialmente conservadora y el 1.8% de la rama intensiva presentaron eventos vasculares (IAM, ACV o muerte) (35). Por ello la American Heart Association recomienda que todo paciente diabético tipo 1 mayor de 16 años deba considerarse indicaciones similares a los diabéticos tipo 2 con respecto a prevención de enfermedad cardiovascular. (34) El mayor desarrollo de nefropatía en los diabéticos tipo 1 incrementa el riesgo cardiovascular además de dificultar el manejo adecuado de la presión arterial y las alteraciones lipídicas asociadas. Métodos para la detección de isquemia miocárdica Prueba ergométrica La ergometría es una prueba funcional con ejercicio graduado y progresivo que nos permite valorar la presencia de cardiopatía isquémica a través del análisis del comportamiento hemodinámico, hallazgos electrocardiográficos y desarrollo de síntomas durante la prueba. Cuando se desata la cascada isquémica inmediatamente posterior al descenso de perfusión miocárdica se generan alteraciones en la función diastólica y luego sistólica del músculo cardíaco, a este fenómeno siguen los cambios electrocardiográficos con alteraciones del segmento ST-T y por último aparecen los síntomas anginosos. La prueba ergométrica nos permite evaluar los dos últimos pasos de esta cascada. Si bien son numerosos los estudios que evaluaron la prueba ergométrica en población general, no son tantos los que se efectuaron exclusivamente en población diabética con número importante de casos y con adecuado diseño. Callaham et al mostraron en una serie de pacientes diabéticos sometidos a PEG que la depresión del segmento ST inducida por el ejercicio (con o sin angina) estuvo asociado a un mayor número de eventos coronarios. (18) Cosson et al (36) evaluaron 262 pacientes diabéticos comparando los resultados de la PEG y prueba de perfusión miocárdica. Los pacientes que presentaron algún test positivo realizaron cinecoronariografía. La PEG fue anormal en el 20.6% de los pacientes. De estos el 33.3% presentaron efectivamente algún grado de lesión coronaria por CCG. El valor predictivo positivo de la PEG fue de 41.9%. En el estudio se efectuó un seguimiento a 37 meses. El 2.2% de los pacientes con PEG negativa tuvieron eventos durante el seguimiento por lo cual el valor predictivo negativo para eventos fue del 97%. Ante una prueba suficiente (superando el 85% de la frecuencia cardíaca máxima) la sensibilidad y especificidad de la PEG en los pacientes diabéticos es similar a población no diabética (sensibilidad 65-70% y especificidad del 75-89%). Presentando a su vez un alto valor predictivo negativo para eventos cardiovasculares como ha sido mencionado. Pero los diabéticos tienen con más frecuencia dificultades para desarrollar una actividad física máxima por edad avanzada, vasculopatía periférica asociada, utilización de drogas cronotrópicas negativas o neuropatía autonómica con incompetencia cronotrópica. Debemos agregar la frecuente presencia de alteraciones en el ECG que imposibilitan una adecuada interpretación de los trazados (bloqueo completo de rama izquierda, marcapasos, hipertrofia ventricular, síndromes de preexitación y otras alteraciones del segmento ST-T). Se considera que entre un 35 a 50% de los pacientes con DM la PEG es no factible o no interpretable.

7 18 Detección de Isquemia Miocárdica en el paciente con Diabetes Estudios de perfusión miocárdica por cámara gamma Se trata de estudios con radioisótopos que nos permiten valorar la perfusión miocárdica a través de cámara gamma ante diferentes situaciones de estrés. Debido a que en la cascada isquémica las alteraciones de la perfusión miocárdica antecede a la depresión del segmento ST y la aparición de angina estas pruebas lograron una mayor sensibilidad y especificidad para la detección de isquemia comparados con las pruebas ergométricas. Puede utilizarse como radioisótopos el talio 201 o sestamibi marcado con tecnecio 99. El talio 201 es captado por el miocito a través de la bomba de Na- K y su distribución es dependiente del flujo coronario por lo cual una adecuada captación dependerá de la integridad de membrana del miocito como del flujo coronario, de allí su utilidad en la detección de isquemia miocárdica. El sestambi es un catión altamente lipofílico por lo cual atraviesa la membrana del miocito sin requerimiento de ATP y al igual que el talio depende su distribución en el miocardio directamente del flujo coronario. La mayor energía y posibilidad de utilizar mayores dosis del sestamibi-99tc permitiendo una mejor calidad de imágenes junto con su mayor disponibilidad han hecho que el mismo se convierta en el agente más utilizado en la actualidad. La adquisición de imágenes se efectuó inicialmente con la denominada técnica planar que obtienen imágenes en tres incidencias (anterior, oblicua anterior izquierda a 45º y oblicua anterior izquierda a 70º). Actualmente se utiliza una técnica tomográfica denominada SPECT (single photon emission computed tomography) que permite más adquisiciones en diferentes cortes con lo cual se logra una valoración miocárdica más precisa. Tanto en la técnica planar como en la tomográfica se deben comparar las imágenes en reposo con las obtenidas en el momento de máximo estrés a fin de evaluar la presencia de defectos fijos o reversibles (isquemia). El estrés a utilizar puede ser el ejercicio como en las pruebas ergométricas o estrés farmacológicos (en pacientes con incapacidad para efectuar un adecuado test de ejercicio) como ser el dipiridamol, adenosina y la dobutamina. Los dos primeros por su efecto vasodilatador permiten el incremento del flujo en las áreas con arterias coronarias normales no así de territorios con lesiones coronarias significativas generando una distribución heterogénea del trazador utilizado, el inconveniente de estos fármacos son los posibles efectos adversos como: broncoespasmo, hipotensión o bradiarritmias. La dobutamina presenta un doble mecanismo por un lado aumenta la frecuencia cardíaca y por otro tiene efecto vasodilatador, al igual que con el ejercicio puede generar falsos positivos en pacientes con bloqueo de rama izquierda. Para los estudios de perfusión con SPECT se ha desarrollado un score de severidad a través del análisis de la captación del radioisótopo en cada uno de los segmentos del ventrículo izquierdo (habitualmente se divide en 20 segmentos). Se utiliza un puntaje de acuerdo a la captación de trazador por cada segmento que va del 0 (normal) a 4 (ausencia del trazador). Así se obtiene la suma de los defectos en estrés (SSS), la suma de los defectos en reposo (SRS) y las diferencias de la suma en estrés y reposo (SDS). Un score SSS < 4 se considera normal, SSS 4-8 leve anormalidad y SSS > 8 moderada a severa anormalidad. Para los score SDS < 2 se considera no isquemia, SDS 2-4 isquemia leve y SDS > 4 isquemia moderada a severa. (37) La sensibilidad de estas pruebas para la detección de enfermedad coronaria es cercana al 90% y la especificidad ronda entre el 75-80% con las técnicas tomográficas tanto con la utilización de talio 201 como de sestamibi-99tc. Las pruebas planares tienen una menor sensibilidad (alrededor del 80%). Kang et al evaluaron en forma retrospectiva 138 pacientes diabéticos y 188 no diabéticos sometidos a prueba de perfusión miocárdica seguidos de cinecoronariografía. La sensibilidad y especificidad para detectar lesión coronaria mayor al 70 % fue de 90% y 50% en los pacientes diabéticos y 91% y 43% en los no diabéticos, diferencias no significativas. Se observó una menor sensibilidad pero mayor especificidad para la detección de isquemia en el territorio de la descendente anterior. La sensibilidad y especificidad para detección de enfermedad de múltiples vasos en pacientes diabéticos fue del 60% y 65% sin diferencias significativas con respecto a los no diabéticos. (11) Ecocardiografía de estrés La isquemia miocárdica, como hemos comentado, produce una alteración de la contractibilidad del miocardio antes de que aparezcan las alteraciones electrocardiográficas y los síntomas. Éste es el fundamento de la utilización del método en la cardiopatía isquémica. La ecografía puede evaluar el engrosamiento como la motilidad parietal comparando imágenes basales y ante situaciones de estrés. Normalmente ante un aumento de la demanda de oxígeno se produce una hipercinesia de todos los segmentos con reducción del volumen ventricular. En tanto que nuevas alteraciones de la motilidad parietal o empeoramiento de las preexistentes indican isquemia miocárdica. Los apremios a utilizar son similares a las pruebas de perfusión con radioisótopos es decir el ejercicio y el estrés farmacológico con la utilización de dobutamina, adenosina o dipiridamol. (38) Para los estudios ecocardiográficos de estrés se han también desarrollado sistemas de puntuación que permiten valorar la severidad de las alteraciones. Se

8 Dr. Hugo Daniel Sanabria 19 analizan la motilidad parietal en 16 segmentos del ventrículo izquierdo, utilizando un score de 4 puntos para cada uno de ellos (normal: 1, hipocinesia:2, acinesia:3, discinesia:4). Algunos autores utilizan scores de 5 puntos para cada segmento. Se obtiene el índice de motilidad parietal (WMSI: wall motion score index) de la suma de los valores asignados a cada segmento divido el número de segmentos analizados. Para una prueba anormal el índice de motilidad parietal es mayor a 1. (39) La sensibilidad del ecocardiograma de estrés para la detección de enfermedad coronaria es de alrededor del 80-95% y la especificidad entre el 85-90%. (40) Cuando se compara los estudios ecocardiográficos con los estudios de perfusión se observa que los primeros presentan una especificidad ligeramente mayor en tanto que los estudios de perfusión presentan un leve incremento de la sensibilidad. Por lo tanto la utilidad diagnóstica en ambas pruebas es similar. En los pacientes diabéticos estos conceptos no difieren y la ecocardiografía de estrés es comparable a la perfusión miocárdica en la detección de isquemia miocárdica. Se agregan las dificultades propias del método como los pacientes con pobre ventana acústica (5-10%) y la necesidad de operadores experimentados en el análisis de las imágenes. En los últimos años han surgido una serie de publicaciones que confirman el valor pronóstico del ecocardiograma de estrés en la población diabética como analizaremos posteriormente. Utilidad de la detección de isquemia miocárdica en el paciente con diabetes Diagnóstico y extensión de enfermedad coronaria Kang et al (11) analizaron en un estudio retrospectivo, 138 pacientes diabéticos y 188 no diabéticos con similares características demográficas basales (excepto mayor edad en los pacientes no diabéticos y más hipertensos en diabéticos) y similares defectos de perfusión miocárdica tanto en porcentajes de anormalidad como severidad de los mismos (medidos por score de perfusión: SSS) seguidos con cinecoronariografía. Se trataba de pacientes sin antecedentes coronarios previos de los cuales aproximadamente el 50% de los pacientes presentaban angina típica. Los pacientes diabéticos presentaron mayor prevalencia de enfermedad de múltiples vasos, lesiones mayores del 70 % en 2 o más vasos coronarios, comparados con los no diabéticos (41% vs 26%, p< 0.01). Evaluando exclusivamente población diabética asintomática Rajagolapan et al (8) estudio 1427 pacientes de los cuales 212 fueron referidos posteriormente a cateterismo. El 61% de los pacientes con prueba de perfusión clasificadas como de alto riesgo presentaron anatomía coronarias de alto riesgo por cateterismo es decir lesiones de tres vasos, tronco de coronaria izquierda o 1-2 vasos con compromiso de descendente anterior proximal. Estas discrepancias entre severidad por pruebas de perfusión miocárdica y anatomía pueden ser debidas a la presencia de severa disfunción de la microvasculatura que es detectada por las pruebas funcionales y subestimada por la cinecoronariografía. Por otra parte el 16% de los pacientes con una prueba funcional clasificada de bajo riesgo presentaron también anatomía de alto riesgo. Información pronóstica de eventos cardiovasculares Un número importante de estudios han confirmado que las pruebas de detección de isquemia aportan un valor pronóstico sobre el riesgo de eventos cardiovasculares permitiendo una adecuada estratificación de los pacientes diabéticos. Analizaremos en primer lugar el valor pronóstico de las pruebas de perfusión miocárdica en pacientes diabéticos y posteriormente el eco-estrés. Pruebas de perfusión miocárdica Kang et al (41) evaluaron 1271 pacientes diabéticos y 5862 pacientes no diabéticos con sospecha de enfermedad coronaria (45-51% con angina típica) con prueba de perfusión miocárdica y posterior seguimiento a 1.8 años con el fin de detectar eventos mayores (muerte o IAM no fatal). Por una parte se observó mayor monto isquémico en los pacientes diabéticos comparado con los no diabéticos. Utilizando el score SSS para cuantificar severidad de defectos de perfusión, en el subgrupo con anormalidades leves (SSS 4-8) hubo una tendencia a mayor tasa de eventos en los pacientes diabéticos comparados con los no diabéticos, esta diferencia se acentuó en el subgrupo con anormalidades moderadas a severas (mayores a 8) donde la mayor tasa de eventos alcanzó una diferencia estadísticamente significativa. Giri et al (42) evaluaron con prueba de perfusión miocárdica 4755 pacientes con síntomas sugestivos de isquemia de los cuales 929 pacientes fueron diabéticos. Se efectuó un seguimiento a 2.5 años. Los pacientes diabéticos presentaron mayores procedimientos de revascularización y mayor tasa de eventos cardíacos muerte e IAM que los pacientes no diabéticos (8.6% vs 4.5%). La extensión de lesiones reversibles (isquemia) como fijas (necrosis) en las pruebas funcionales constituyó un factor de riesgo independiente para eventos cardiovasculares. En ambos estudios se utilizaron pruebas de perfusión miocárdica con ejercicio o estrés farmacológico con vasodilatadores (adenosina o dipiridamol). Las pruebas de perfusión miocárdica con dobutamina aportaron similar valor pronóstico que los test con

9 20 Detección de Isquemia Miocárdica en el paciente con Diabetes adenosina como lo demostraron Schinkel et al. 43 Por lo tanto las pruebas de perfusión con dobutamina pueden ser útiles en aquellos pacientes diabéticos incapaces de efectuar un test de ejercicio y con contraindicaciones para la utilización de adenosina o dipiridamol (broncoespasmo y ciertas bradiarritmias). En pacientes asintomáticos las pruebas de perfusión también aportan información pronóstica. En el estudio de Rajagopalan (8) (pacientes diabéticos asintomáticos) se efectuó una media de seguimiento de 5.8 años, la mortalidad anual de los pacientes con prueba de perfusión miocárdica de alto riesgo fue de un 5.9%, moderado riesgo 5.0% y bajo riesgo un 3.6%. En el estudio de Zellweger et al 24 (DM sintomáticos y asintomáticos) se efectuó una media de seguimiento de 2 años, el end point combinado de muerte más IAM no fatal anual fue de 1.9% en los pacientes con pruebas normales vs el 5.4% de los pacientes con pruebas anormales (p < ). Nuevamente la extensión de necrosis como de isquemia en el análisis multivariado fueron factores independientes de eventos (junto con la edad, hipertensión, disnea y antecedentes familiar de enfermedad coronaria). Una prueba anormal se asocio a una mayor tasa de eventos tanto para los diabéticos asintomáticos como aquellos sintomáticos por angor o disnea. Por otra parte, cuando se compara el valor pronóstico de acuerdo al estrés utilizado, encontramos que los estudios positivos para isquemia por estrés farmacológico presentan una mayor tasa de eventos anuales comparados a igual monto isquémico obtenido por pruebas con ejercicio. (41) Los pacientes sometidos a estrés farmacológico son mayor edad, con arteriopatía periférica o alteraciones en el ECG que limitan la utilización de métodos con ejercicio y por lo tanto poblaciones con mayor riesgo basal. Los estudios de detección de isquemia incrementan el valor pronóstico de los pacientes con DM tanto en hombres como en mujeres. Berman et al (44) analizaron 2656 mujeres y 2677 hombres, el 23% presentaron DM en ambos grupos. Se evaluaron pacientes con sospecha de enfermedad coronaria a través de pruebas de perfusión miocárdica bajo estrés con adenosina. Tanto en hombres como en mujeres con DM los estudios de perfusión aportaron información pronóstica con respecto a mortalidad cardiovascular. Además las mujeres diabéticas presentaron mayor riesgo de mortalidad para cualquier grado de anormalidad en las pruebas funcionales comparadas con los hombres diabéticos como con hombres y mujeres sin DM. Similares resultados fueron hallados por en el trabajo de Giri et al. (42) Ecocardiografía de estrés En 1998 el consenso sobre detección de enfermedad coronaria de la American Diabetes Association (4) concluyó que había insuficientes datos para definir la utilidad de los métodos ecocardiográficos en la detección de isquemia en población diabética. En los últimos años surgieron numerosos estudios que exploraron el valor pronóstico de estos métodos confirmando su utilidad en la estratificación de los pacientes diabéticos. Marwick et al 45 evaluaron 937 pacientes diabéticos con sospecha de enfermedad coronaria con ecocardiografía de estrés (35% con eco-ejercicio y 65% con eco-dobutamina). El 40% presentó pruebas anormales, 29% con anormalidades basales y 25% con isquemia. Los diabéticos con pruebas anormales presentaron una menor sobrevida. Especialmente aquellos con pruebas anormales por estrés farmacológico. La severidad de las anormalidades basales como del monto isquémico fueron predictores independiente de muerte. Bigi et al (46) siguieron 259 pacientes diabéticos con sospecha de enfermedad coronaria post eco-estrés farmacológico (dipiridamol o dobutamina). Los pacientes con pruebas positivas presentaron una menor sobrevida en un seguimiento a 24 meses. El índice de motilidad parietal en estrés fue un indicador pronóstico independiente en el análisis multivariado. Hallazgos similares fueron observados en el estudio efectuado por Sozzi et al. (47) La isquemia miocárdica detectada por métodos ecocardiográficos es un predictor independiente de eventos cardíacos tanto en hombres como en mujeres al igual que la pruebas de perfusión miocárdica por medicina nuclear. Biagini et al (48) en una evaluación en población general (13% diabéticos) con eco-estrés con dobutamina comparó el valor pronóstico de una prueba positiva en un seguimiento a 7 años no encontrando diferencia entre sexos. En conclusión un número importante de estudios han confirmado que las pruebas de detección de isquemia tanto por medicina nuclear como ecocardiográficos aportan información pronóstica en relación a futuros eventos cardiovasculares mayores (muerte e IAM no fatal) que permiten una adecuada estratificación del paciente diabético. Estos beneficios se extienden a pacientes sintomáticos como asintomáticos de ambos sexos. Una prueba funcional anormal en el paciente diabético para cualquier monto isquémico implica un mayor riesgo que una prueba anormal en pacientes no diabéticos especialmente en los subgrupos de pacientes con defectos moderados a severos. La extensión y severidad de necrosis tanto como isquemia son factores independientes de riesgo en población diabética. Por último los estudios positivos para isquemia por estrés farmacológico presentan una mayor tasa de eventos anuales comparados a igual monto isquémico obtenido por pruebas con ejercicio. Valor predictivo negativo Otro elemento de interés a considerar es que los pacientes diabéticos con pruebas de detección de

10 Dr. Hugo Daniel Sanabria 21 isquemia normales o de bajo riesgo presentan en los diferentes estudios de seguimiento tasas de eventos anuales de mortalidad e IAM no fatal superiores a los pacientes no diabéticos con iguales pruebas. En el estudio citado de Rajagopalan (8) los pacientes de bajo riesgo presentaron una mortalidad anual del 3.6%. Es decir una mortalidad anual superior al 1% encontrado en la población general con pruebas funcionales de bajo riesgo. Excluyendo de este grupo de bajo riesgo los pacientes con enfermedad vascular periférica y ondas Q en el ECG la mortalidad anual aún fue del 2.9%. En dicho estudio el 50% utilizó pruebas de perfusión miocárdica con estrés farmacológico. Similares hallazgos se observan en los estudios efectuados con ecocardiograma de estrés.49 Garrido et al evaluaron 214 pacientes diabéticos con sospecha de enfermedad coronaria con eco-estrés con ejercicio. Los pacientes sin isquemia presentaron una mortalidad del 2.9% vs 18% en los pacientes con pruebas positivas en un seguimiento a 3.6 años. (50) Los pacientes diabéticos con pruebas de perfusión de bajo riesgo obtenido con test con ejercicio presentaron verdaderamente eventos anuales bajos similares a las obtenidas en poblaciones no diabéticas. En tanto que aquellos estudios en pacientes diabéticos con estrés farmacológico las pruebas normales o de bajo riesgo no implican un riesgo anual de eventos menor al 1%. En el estudio de Kang et al 41 que comparó ambos métodos la tasa anual de eventos fue de 0.7% en estudios con ejercicio comparado con 2% obtenido en estudios con estrés farmacológico para pacientes diabéticos con SSS menor a 4 (normal), cabe aclarar que esta diferencia no alcanzó una significancia estadística. Del análisis de los pacientes diabéticos con eco-estrés normales en el estudio de Marwick et al (45) la mortalidad anual fue de aproximadamente 4%. Pero existieron diferencias de sobrevida cuando se discriminó con respecto al estrés utilizado. Los pacientes con eco-ejercicio negativo tuvieron una mayor sobrevida comparados con los pacientes con eco-dobutamina negativos. Según refieren estos autores los pacientes sometidos a eco-dobutamina fueron pacientes más añosos y con mayor comorbilidades. Por lo tanto los métodos de detección de isquemia con estrés con ejercicio (por cámara gama o ecoestrés) presentan un mayor valor predictivo negativo para eventos duros cardiovasculares que los efectuados con estrés farmacológico. Estas diferencias pueden ser explicadas como ha sido mencionado previamente a una mayor comorbilidad de los pacientes referidos a pruebas farmacológicas. Seguimiento Las recomendaciones de la ACC/AHA sugieren reevaluar los pacientes con angina crónica estable con nuevo test para detección de isquemia en forma anual para aquellos pacientes de alto riesgo (riesgo de eventos mayor a 3% anual), entre uno y tres años en pacientes de riesgo intermedio y cada 3 años en pacientes de bajo riesgo (con menos de 1% de riesgo de eventos anual). (51) En el estudio de Giri et al (42) que evaluaron con pruebas de perfusión miocárdica a pacientes con síntomas sugestivos de isquemia, la sobrevida de los pacientes con pruebas normales fueron similares durante los 2 primeros años de seguimiento entre los pacientes diabéticos y no diabéticos. Luego de los 2 años los pacientes diabéticos presentaron mayor tasa de eventos cardíacos. Por lo tanto los pacientes diabéticos con pruebas de perfusión normales deberían ser reevaluados más precozmente que la población no diabética, aproximadamente cada 2 años de no mediar aparición de síntomas, alteraciones electrocardiográficas, deterioro de la función ventricular que ameriten un reevaluación aún más precoz. Conclusiones Los pacientes con diabetes son considerados como equivalente de enfermedad coronaria por presentar riesgo similar de eventos cardiovasculares que los pacientes no diabéticos con infarto de miocardio previo. Este hecho nos lleva a considerar un manejo agresivo de los factores de riesgo similar a los pacientes con enfermedad coronaria establecida. Por ello algunos autores cuestionaron la utilidad del screening de isquemia miocárdica en la población diabética asintomática, debido a que un test negativo para detección de isquemia en un paciente diabético no excluye un tratamiento agresivo similar a un test positivo. (34) Este análisis merece una serie de consideraciones. La detección de isquemia en un paciente diabético puede alterar el manejo de los factores de riesgo y el tratamiento farmacológico del paciente según resultados de intervención farmacológica efectuados en los últimos años. En este sentido se sugiere disminuir el LDL objetivo de pacientes diabéticos con antecedentes coronarios a cifras inferiores a 70mg/dl. (52) Los IECA en pacientes diabéticos sin indicación por hipertensión arterial o microalbuminuria que presenten diagnóstico de enfermedad coronaria podrían beneficiarse con la utilización de dicho fármaco. La detección de isquemia nos permite adicionar tratamiento antiisquémico (beta bloqueantes) con el fin de disminuir los episodios sintomáticos o asintomáticos de isquemia al controlar más adecuadamente el consumo de oxígeno miocárdico. Está