Hipotiroidismo congénito, una H i p o t i r o i d i s m o c o n g é n i t o, u n a responsabilidad de todos

Transcripción

1 Luis Fernando Gómez Uribe Hipotiroidismo congénito, una H i p o t i r o i d i s m o c o n g é n i t o, u n a responsabilidad de todos r e s p o n s a b i l i d a d d e t o d o s Teresa Ortiz Picón, MD Endocrinóloga pediatra y de la adolescencia Departamento de Pediatría Hospital Militar Central Asesora científica Laboratorio de Investigación Hormonal (LIH) Gladys Laverde de Arbeláez Bacterióloga Directora Científica LIH Definición Es un desorden congénito del metabolismo de la glándula tiroidea, caracterizado por una baja producción de las hormonas tiroideas, de la hormona estimulante del tiroides o de la hormona estimulante de la tirotropina (TSH o TRH respectivamente). Las manifestaciones clínicas no están presentes en la mayoría de los casos y solo pueden ser detectadas tardíamente cuando ya se han presentado secuelas irreversibles en el desarrollo psicomotor del niño. El hipotiroidismo congénito (HC) es una de las causas más comunes de retardo mental prevenible; su incidencia es de 1/4.000 recién nacidos, sin embargo, esta varía de acuerdo con los grupos étnicos estudiados. En Colombia, para el año 2005, según informe reportado por el Instituto Nacional de Salud (INS), la incidencia es de 1/ La edad de inicio es desde recién nacido, manifestándose más en el lactante menor. La identificación precoz del HC y la instauración temprana antes del primer mes de vida del reemplazo con hormonas tiroideas, así como el seguimiento a largo plazo de los pacientes, ha permitido prevenir las secuelas irreversibles de esta patología. Causas Anomalías del desarrollo embrionario de la glándula tiroides: es la causa más frecuente en niños, puede ser por ausencia completa de la glándula o atireosis, o un defecto en la migración del tejido tiroideo llamado ectopia tiroidea. Defecto en la síntesis y acción de hormonas tiroideas: sus mecanismos y principales características están resumidos en la tabla 1. Se trata de una afección hereditaria de transmisión autosómica recesiva. Déficit de TSH aislado o asociado a otras deficiencias hipofisiarias: el hipotiroidismo por TSH debe sospecharse cuando existen niveles hormonales tiroideos bajos, asociados a niveles de TSH bajos o normales. Las deficiencias aisladas de TSH son extremadamente raras y generalmente están asociadas a otras deficiencias hipofisiarias. CCAP Volumen 7 Número 2 19

2 Hipotiroidismo congénito, una responsabilidad de todos Antitiroideos de síntesis y yoduro: administrados a una mujer embarazada atraviesan la placenta y pueden ocasionar al recién nacido la formación de un bocio con cuadro clínico de hipotiroidismo, que regresa habitualmente durante las primeras semanas de vida. Cretinismo endémico: se encuentra en las regiones donde existe bocio endémico: es ocasionado por una insuficiencia perinatal de la glándula tiroides, donde juega un papel muy importante el estado funcional de la glándula materna. Dos factores de gran relevancia son la carencia de yodo y la presencia de sustancias bociógenas en la alimentación; son responsables de la reducción de la actividad tiroidea, tanto en la madre como en el feto y en el recién nacido. Resistencia periférica a las hormonas tiroideas: se caracteriza por la presencia simultánea de niveles elevados de T3, T4 y TSH, no suprimibles con la administración de hormonas tiroideas (ver tabla 1). Hallazgos clínicos Neurológicos: hipotonía generalizada, no lloran (bebé juicioso), retardo en el desarrollo psicomotor, letargia, desinterés y somnolencia. Respiratorios: apnea, respiración nasal, síndrome de dificultad respiratoria y obstrucción nasal. Cardiovasculares: cardiomegalia, soplos y bradicardia. Gastrointestinales: constipación, retardo en la dentición, dificultad para la alimentación, peso alto al nacer, abdomen globoso, macroglosia, inapetencia, ictericia prolongada y hernia umbilical. Cutáneas: carotinemia, piel gruesa y seca, cabello quebradizo y escaso, hipotermia, piel moteada, voz ronca, edema superficial de genitales y de extremidades, cabello de implantación baja y mixedema. Músculo-esqueléticas: peso normal para talla disminuida, perímetro cefálico normal o aumentado, dedos cortos y anchos, pseudohipertrofia, extremidades y cuello corto. Reseña histórica Entre 1998 y el 2000, el avance más significativo para la salud pública en Colombia fue haber iniciado el Programa de Tamizaje Neonatal del Hipotiroidismo Congénito en todo el país, aprobado mediante la Resolución 412-Decreto 1544 del 2000 y la Resolución 3384 del 29 de diciembre del 2000 del Ministerio de Salud, acciones de obligatorio cumplimiento en todos los recién nacidos vivos para el diagnóstico de HC, a través de la medición de TSH neonatal Anomalías Mecanismo del déficit T4-T3 TSH Defectos de captación de yoduros. Desconocido. Disminuidas. Aumentada. Defecto de la conversión de yoduro a yodo. Defecto de la deiodación de yodotirosinas. Defecto de la unión de yodotirosinas. En la actividad de peroxidasa. En deyoidasa. Desconocido. disminuidas. disminuidas. disminuidas. disminuida. disminuida. Defecto de síntesis de tiroglobulina. Desconocido. Disminuidas. Elevada. Resistencia periférica a la tiroxina. Tabla 1. Defectos hereditarios en la síntesis y en la acción de las hormonas tiroideas Disminución de afinidad de receptores. Elevadas. Ausencia de respuesta a TSH. Desconocido. Disminuidas. Elevada. elevada. Elevada 20 Precop SCP

3 Teresa Ortiz Picón, MD - Luis Gladys Fernando Laverde Gómez de Arbeláez Uribe en sangre del extremo placentario del cordón umbilical, que hace parte de la atención integral del parto. Es el programa bandera tanto del Ministerio de la Protección Social como del INS en la prevención de la discapacidad. Simultáneamente con el tamizaje neonatal se inició un Programa de Evaluación Externa del Desempeño (2001). El laboratorio de tamizaje desempeña un rol fundamental dentro de los programas de tamizaje neonatal. La ausencia de síntomas específicos en las enfermedades congénitas tamizadas impide el diagnóstico clínico al pediatra o neonatólogo, debiendo recurrirse a la determinación de marcadores bioquímicos para posibilitar su detección precoz. El protocolo de la Red Nacional de Laboratorios, publicado por el INS para tamizaje neonatal de HC, vigilancia por laboratorio, ha permitido estandarizar la técnica y las metodologías. Las actividades de un programa de HC están divididas en tres fases: Fase preanalítica Involucra actividades de divulgación, educación al equipo de salud y a los padres sobre el programa, entrenamiento al personal en la toma adecuada de la muestra de cordón umbilical o talón en los casos en que sea imposible la toma de muestra del cordón, en papel de filtro y asegurando la calidad en lo referente al secado y conservación antes del envío de las muestras al laboratorio de procesamiento. Las muestras catalogadas como mal tomadas o inaceptables son aquellas cuya aplicación en el papel filtro no asegura una distribución uniforme, se han coagulado, son insuficientes o excesivas o están diluidas. De la calidad de la muestra depende la exactitud de los valores del TSH y el origen de falsos positivos o negativos en la tamización. Toma de muestra en sangre de cordón umbilical 1. Aliste los elementos que va a utilizar (papel de filtro SS 903, jeringa, pinza). 2. Diligencie todos los datos de la tarjeta antes de tomar la muestra, son importantes para la ubicación del paciente (en casos de requerir ser llamados y por reportes para vigilancia epidemiológica). 3. Corte del cordón 25 cm de longitud aproximadamente. 4. Coloque la ligadura en forma que evite la pérdida de la sangre contenida en el cordón. 5. Corte el extremo proximal del cordón ya ligado. 6. Haga un asa con el cordón, limpie con una gasa sin soluciones yodadas, extraiga 2-3 ml de sangre antes de 20 minutos. 7. Deje caer libremente una gota en cada círculo, no toque el papel de filtro con la mano o cualquier solución. 8. Verifique que cada gota traspase el papel de filtro. 9. Deje secar la muestra en lugar fresco, superficie plana, evitando cualquier contacto durante tres horas. 10. No apile las muestras ni las exponga a luz solar directa. Guarde cada muestra en un sobre de papel, y refrigere, proteja de la humedad, en lo posible con bolsa desecante hasta el momento del procesamiento. Toma de muestra en sangre de talón 1. Caliente el talón durante 2 ó 3 minutos en agua tibia a 41 C, ropa térmica o masaje. CCAP Volumen 7 Número 2 21

4 Hipotiroidismo congénito, una responsabilidad de todos 2. Limpie el área con gasa impregnada en alcohol y seque con otra gasa. 3. Seleccione cualquiera de las áreas laterales del talón en el pie del niño y puncione. 4. Limpie la primera gota de sangre con la gasa estéril y deje que se forme una nueva gota de sangre. 5. Deje caer libremente una gota de sangre sobre cada círculo de la tarjeta, no toque el papel de filtro con la mano o con cualquier solución. 6. El secado y almacenamiento serán igual a la muestra de cordón. Fase analítica Comienza con el manejo de la muestra en el laboratorio, vigilando el recibo y registro, identificando las muestras mal tomadas con el objetivo de iniciar la búsqueda del recién nacido para nuevas tomas, procesamiento de la muestra por la metodología seleccionada y que cumpla con los requisitos de calidad (control de calidad interno y externo), alta especificidad, sensibilidad, exactitud y reproducibilidad. Caso negativo TSH < 20 µui/ml, en sangre del cordón. Caso probable TSH > 20 µui/ml de sangre de cordón o 15 µui/ml de sangre de talón. Ante la sospecha clínica, se requiere confirmación por laboratorio del HC, con estudio en suero de TSH y T4L. Fase posanalítica Responsabilidad del laboratorio en la entrega oportuna de los resultados, asegurándose de que los mismos queden reportados en la historia clínica y notificando los casos positivos a la Red Nacional de Laboratorios del INS, cumpliendo con los requisitos de validación correcta, unidades de medida, método, coordinación del seguimiento de los resultados anormales y la interpretación clínica adecuada por parte del médico. Caso positivo verdadero es cuando al retamizar, tomando muestra de sangre venosa para la obtención de suero, se confirma el hallazgo bioquímico típico del HC, caracterizado por la elevación de TSH y el bajo nivel de T4L. Caso positivo falso se considera cuando al retamizar son normales los resultados de TSH y T4L, lo que descarta el hipotiroidismo. Es importante tener presente que pueden presentarse casos falsos negativos que pasan como normales al tamizaje pero que desarrollan la enfermedad. Tener presente los efectos de la edad cronológica sobre los rangos de referencia de los ensayos tiroideos en neonatos y niños. El eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo madura durante la infancia hasta el final de la pubertad; las concentraciones de TSH y T4L son elevadas en niños la primera semana de vida y durante el primer año. En el niño prematuro el patrón de respuesta es menos marcado y se relaciona inversamente con la inmadurez. Los valores de referencia deben ser ajustados por edad para todos los ensayos (tabla 2). Edad Tabla 2. Valores de referencia Rangos de TSH mui/l - µui/ml Rangos de T4L ng/dl Recién nacidos a término 1,3-20 0,64-1, días niños 0, ,8-4, días niñas 0,72-13,1 0,8-4,1 Niños 1 mes a 5 años 0,55-7,1 0,6-1,7 Adultos 0,4-4,0 0,8-2,0 La calidad de los programas de tamizaje está garantizada por: La validación de los métodos de medida. 22 Precop SCP

5 Teresa Ortiz Picón, MD - Luis Gladys Fernando Laverde Gómez de Arbeláez Uribe La definición de valores de corte propios mediante estudios poblacionales. La minimización de falsos negativos. El manejo de un nivel controlado de falsos positivos. La detección de una cantidad de casos confirmados significativos desde el punto de vista epidemiológico. La reducción significativa en los costos. La disposición de personal competente capacitado para una apropiada interpretación de los resultados y para una correcta toma de decisiones. Seguimiento Equipo de trabajo multidisciplinario entre el laboratorio y los médicos. Actuar en forma conjunta y eficaz. El programa de tamizaje debe asegurar que se realice un seguimiento de los neonatos con resultado positivo y disponer de mecanismos de accesibilidad a un diagnóstico experimentado. Los laboratorios deberían controlar cuidadosamente la proporción de resultados falsos negativos y positivos, y se debería contar con un endocrinólogo pediatra para los controles de seguimiento que aseguren que se ha realizado un diagnóstico y un tratamiento correctos. Si hay un resultado de laboratorio discordante con la clínica del paciente, se deben repetir las pruebas, y no olvidar que pueden haber resultados falsos negativos, debido a que a veces los programas de tamizaje no pueden detectar a niños con hipotiroidismo congénito. Importancia de la colaboración entre el laboratorio y los médicos Los médicos necesitan el respaldo de un laboratorio de alta calidad para un diagnóstico eficiente y un manejo costo-efectivo de los pacientes con problemas tiroideos. Ciertos medicamentos y otros interferentes pueden afectar más del 10% de los resultados de laboratorio en general, y los ensayos tiroideos no son la excepción. En la práctica clínica se encuentran con frecuencia resultados discordantes, que necesitan ser cuidadosamente interpretados mediante un abordaje conjunto entre el laboratorio que los genera y el médico que maneja al paciente con enfermedad tiroidea supuesta o confirmada. Algunos pacientes pueden requerir estudios adicionales, como gamagrafía tiroidea, tomografía axial computarizada, mediciones de anticuerpos, que se realizarán de acuerdo con el criterio médico: Estudios imaginológicos: no se debe practicar gamagrafía tiroidea con radioisótopos a no ser que se haga con I 123 (se descarta disgenesia, ectopia o agenesia). Radiografías del esqueleto: se encuentra retardo en edad ósea, ausencia de epífisis distal del fémur y proximal de tibia, epífisis con un punteado escaso y diseminado en los núcleos de osificación, dando un aspecto poroso y fragmentado, deformidad cuneiforme de anzuelo o gancho en las últimas vértebras dorsales y primera y segunda lumbar, vértebras con doble contorno: platispondilia. En el cráneo se encuentra fontanela anterior y posterior aumentada de tamaño, presencia de huesos wormianos, aumento de la silla turca, erosión y adelgazamiento de esta. Ecocardiograma: Electrocardiograma: cardiomegalia moderada, efusión pericárdica. bajo voltaje para ondas P, QRS y T. Tratamiento El objetivo del tratamiento es obtener lo más rápido posible un estado de eutiroidismo y mantenerlo. La hormonoterapia debe hacerse con la sustitución de tiroxina (T4) a dosis fisiológicas. En el hipotiroidismo neonatal se suministran de 25 a 50 µg diarios durante el primer año de vida; en los demás grupos de edad la dosis es de 3 a 5 µg/kg/día (tabla 3). CCAP Volumen 7 Número 2 23

6 Hipotiroidismo congénito, una responsabilidad de todos Edad (años) Pronóstico Tabla 3. Tratamiento Tiroxina (µg/kg/día) 0-3 meses meses meses años años años 2-4 > 15 años 2-3 Las secuelas neurológicas constituyen el problema más importante del HC no tratado o tratado tardíamente. En el hombre, el período crítico durante el cual las hormonas tiroideas influyen en el desarrollo del sistema nervioso corresponde a los últimos meses de vida fetal hasta el final del primer año de vida. En el curso de este período sucede una rápida mielinización, multiplicación de células gliales, desarrollo de axones, arborizaciones dendríticas y del número de sinapsis. Durante esta fase del desarrollo el cerebro es particularmente vulnerable a la falta de hormonas tiroideas. El desarrollo mental y psicomotor de los niños con HC está en función, por lo tanto, del período de tiempo expuesto a la falta de tratamiento. Conclusiones El compromiso de todos debe ser dar la posibilidad de un tratamiento oportuno y efectivo, que evite las secuelas irreversibles y un seguimiento eficaz, lo cual les brinde a los niños con HC igualdad de oportunidades. Un programa eficiente de tamizaje depende de una estrecha colaboración entre el laboratorio que lo realiza, los pediatras, los endocrinólogos pediatras y todos los demás que participen en el proceso. 24 Precop SCP

7 Teresa Ortiz Picón, MD - Luis Gladys Fernando Laverde Gómez de Arbeláez Uribe Lecturas recomendadas 1. Blood Collection on Filter Paper for Neonatal Screening Programs: Approved Standard. Villanova, PA: National Committee for Clinical Laboratory Standards; NCCLS publication LA4-A. 2. Calaciura F, Motta RM, Miscio G, Fichera G, Leonardi D, Carta A, et al. Subclinical hypothyroidism in early childhood: a frequent outcome of transient neonatal hyperthyrotropinemia. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(7): Dussault JH, Morissette J. Higher sensitivity of primary thyrotropin in screening for congenital hypothyroidism: a myth? J Clin Endocrinol Metab 1983;56(4): Dussault JH, Coulombe P, Laberge C, Letarte J, Guyda H, Khoury K. Preliminary report on a mass screening program for neonatal hypothyroidism. J Pediatr 1975;86(5): Fisher DA. Disorders of the thyroid in the newborn and infant. In: Sperling MA (editor). Pediatric endocrinology. 2 sd ed p Fisher DA. Second International Conference on Neonatal Thyroid Screening: progress report. J Pediatr 1983;102(5): Germak JA, Foley TP Jr. Longitudinal assessment of L- thyroxine therapy for congenital hypothyroidism. J Pediatr 1990;117(2 Pt 1): Hanna CE, Krainz PL, Skeels MR, Miyahira RS, Sesser DE, LaFranchi SH. Detection of congenital hypopituitary hypothyroidism: ten-year experience in the Northwest Regional Screening Program. J Pediatr 1986;109(6): Heyerdahl S, Kase BF, Lie SO. Intellectual development in children with congenital hypothyroidism in relation to recommended thyroxine treatment. J Pediatr 1991;118(6): Holtzman C, Slazyk WE, Cordero JF, Hannon WH. Descriptive epidemiology of missed cases of phenylketonuria and congenital hypothyroidism. Pediatrics 1986;78(4): Instituto Nacional de Salud. Tamizaje neonatal de hipotiroidismo congénito. Vigilancia por laboratorio. Bogotá; diciembre del LaFranchi SH, Hanna CE, Krainz PL, Skeels MR, Miyahira RS, Sesser DE. Screening for congenital hypothyroidism with specimen collection at two time periods: results of the Northwest Regional Screening Program. Pediatrics 1985;76(5): Marrero-González N, Rodríguez C. Hipotiroidismo congénito: historia e impacto del tamizaje. Rev Biomed 2000;11(4): Muir A, Daneman D, Daneman A, Ehrlich R. Thyroid scanning, ultrasound, and serum thyroglobulin in determining the origin of congenital hypothyroidism. Am J Dis Child 1988;142(2): Characteristics of infantile hypothyroidism discovered on neonatal screening. J Pediatr 1984;104(4): Rapaport R. Congenital hypothyroidism: expanding the spectrum. J Pediatr 2000;136(1): American Academy of Pediatrics, Rose SR; Section on Endocrinology and Committee on Genetics, American Thyroid Association, Brown RS; Public Health Committee, Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, Foley T, Kaplowitz PB, Kaye CI, Sundararajan S, Varma SK. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics 2006;117(6): Sánchez JA. Biosíntesis, secreción y metabolismo de las hormonas tiroideas. En: Pombo M, et al. Tratado de endocrinología pediátrica. 2ª ed. Ediciones Díaz de Santos S. A., España, p Van Vliet G, Polak M. Thyroid disorders in infancy. In: Lifshitz F (editor). Pediatric endocrinology. 5 th ed. 2 sd vol. New York: Informa Healthcare; p Vliet GV, Delange F. Goiter and thyroiditis. In: Bertrand J, Rappaport R, Sizonenko P (editors). Pediatric endocrinology. 2 sd ed p Zakarija M, McKenzie JM, Eidson MS. Transient neonatal hypothyroidism: characterization of maternal antibodies to the thyrotropin receptor. J Clin Endocrinol Metab 1990;70(5): CCAP Volumen 7 Número 2 25

8 Hipotiroidismo congénito, una responsabilidad de todos examen consultado 9. El hipotiroidismo congénito de etiología primaria es un desorden de la glándula tiroidea caracterizado por: 10. La causa más frecuente de hipotiroidismo congénito es: 11. La Resolución 412-Decreto 1544 del 2000 determinó que el tamizaje neonatal para hipotiroidismo congénito es una acción de obligatorio cumplimiento para: A. baja producción de TSH B. baja producción de hormonas tiroideas T3 y T4 C. elevación de la TSH D. a y b E. b y c A. déficit de TSH aislado o asociado a otras deficiencias hipofisiarias B. defecto en la síntesis y acción de hormonas tiroideas C. antitiroideos de síntesis y yoduro D. resistencia periférica a las hormonas tiroideas E. anomalías del desarrollo embrionario de la glándula tiroides A. todos los recién nacidos vivos de Colombia midiendo TSH neonatal B. solo para los recién nacidos cubiertos por el plan obligatorio de salud (POS) C. los recién nacidos en las zonas de alto riesgo D. todos los recién nacidos midiendo TSH únicamente en sangre de cordón umbilical E. los recién nacidos que presenten signos clínicos 12. Qué garantiza la calidad de los programas de tamizaje? A. métodos de baja sensibilidad y especificidad B. minimización de falsos negativos C. detección de un porcentaje alto de falsos positivos D. disponer de personal competente en todas las etapas del programa E. b y c F. b y d 26 Precop SCP

9 Teresa Ortiz Picón, MD - Luis Gladys Fernando Laverde Gómez de Arbeláez Uribe examen consultado 13. Identifique cuáles de los siguientes errores no corresponden a la fase preanalítica: 14. Los casos positivos verdaderos de hipotiroidismo congénito se confirman por: 15. En el tratamiento la dosis de tiroxina (T4) para niños de 0-3 meses es: A. divulgación y educación al equipo de salud B. entrenamiento al personal sobre la toma adecuada de la muestra C. identificación de los datos completos (nombre, direcciones, etc.) del formato D. control de calidad en la metodología para el análisis de la TSH E. calidad en lo referente al secado y conservación de la muestra A. valor de TSH neonatal > 20 µui/ml B. valor de T4 total elevado C. TSH elevado y T4 libre elevado D. T4 libre disminuido y TSH elevado E. solamente reconfirmación con TSH neonatal en papel de filtro A. 3 a 5 µg/kg/día B. 3 a 5 µg/día C. 6 a 8 µg/kg/día D. 10 a 15 µg/kg/día E. 10 a 15 mg/kg/día 16. Recién nacido a término con peso de g, fontanela amplia e hipotermia, en quien desea descartar hipotiroidismo congénito. Cuál de las pruebas practicaría a continuación, teniendo en cuenta que no se hizo tamizaje neonatal y no dispone de un laboratorio clínico especializado? A. radiografía de cráneo B. radiografía de rodillas C. carpograma D. huesos largos E. cuadro hemático CCAP Volumen 7 Número 2 27