Diagnóstico del asma relacionada con el trabajo

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1 VOL. 1 / N o 2 / AÑO 2016 Diagnóstico del asma relacionada con el trabajo Autores María Jesús Cruz, Xavier Muñoz Servicio de Neumología. Hospital Vall d Hebron. Barcelona, España Correspondencia Xavier Muñoz Servicio de Neumología. Hospital General Vall d Hebron Passeig Vall d Hebron, Barcelona, España Tel: xmunoz@vhebron.net Resumen La incidencia y la prevalencia del asma están aumentando. Una de las razones de esta tendencia es el aumento del asma en el adulto, especialmente del asma ocupacional (AO), que se engloba dentro del asma relacionada con el trabajo (ART). El AO se define como el asma causada por agentes que están presentes exclusivamente en el lugar de trabajo. La presencia de asma preexistente no descarta la posibilidad de desarrollar AO. Clásicamente, se ha establecido una distinción entre el AO inmunológica (mediada o no por un mecanismo IgE) y el AO no inmunológica, causada por sustancias irritantes. El ejemplo más característico de este último tipo de AO es el síndrome de disfunción reactiva de las vías respiratorias (RADS). La otra forma de ART se conoce como asma agravada por el trabajo (AAT) y se refiere a los sujetos con asma preexistente o concomitante en los cuales esta patología se agrava en el lugar de trabajo. La diferenciación entre las dos entidades es importante porque su tratamiento, pronóstico y repercusiones médicas y sociales pueden ser muy diferentes. En esta revisión se discuten los diferentes métodos diagnósticos en el AO y el AAT. Introducción La inhalación de diferentes agentes en el lugar de trabajo puede ser causa de asma o empeorar un asma ya existente. La primera situación en la que la inhalación de un agente en el lugar de trabajo es directamente responsable de que un individuo padezca asma es lo que se conoce como asma ocupacional (AO), mientras que la segunda situación, en la que la inhalación de un agente en el lugar de trabajo conlleva un empeoramiento de un asma ya existente o concomitante, es lo que se conoce como asma agravada por el trabajo (AAT) 1-2. La diferenciación entre ambas entidades no es fácil, teniendo en cuenta que puede diagnosticarse AO en pacientes con asma previa a la exposición laboral o AAT en pacientes en los que un asma no causada por la exposición laboral se inicie en la edad adulta con el individuo ya trabajando. En este contexto actualmente se tiende a usar el término asma relacionada con el trabajo (ART) para designar aquella asma que guarda relación con el trabajo independientemente de que este sea su causa (AO) o de que la agrave (AAT) (Figura 1) 3-4. El diagnóstico de ART es relativamente sencillo si se piensa en él, ya que disponemos de distintos métodos diagnósticos que permiten establecer con relativa seguridad si un asma se relaciona o no con el trabajo 3. Sin embargo, probablemente este diagnóstico no sea suficiente, ya que la distinción entre AO y AAT es importante en relación con el tratamiento, el pronóstico y las implicaciones, tanto médicas como sociales, que se derivan de ellas

2 Figura 1. Clasificación del asma relacionada con el trabajo ASMA RELACIONADA CON EL TRABAJO ASMA OCUPACIONAL ASMA AGRAVADA POR EL TRABAJO INMUNOLÓGICA NO INMUNOLÓGICA RADS Asma por exposición a bajas dosis de irritantes Además, tal como se muestra en la Figura 1, el AO se puede subdividir en inmunológica y no inmunológica, dependiendo del mecanismo etiopatogénico. El AO inmunológica requiere un tiempo para que se produzca la sensibilización al agente causal y, por tanto, existe un periodo de latencia entre la exposición y la aparición de síntomas. Puede ser causada por agentes de alto peso molecular, en cuyo caso suele estar implicado un mecanismo IgE, o por agentes de bajo peso molecular, en cuyo caso el mecanismo inmunológico causal no suele estar bien definido 5-6. El AO no inmunológica hace referencia a aquellos pacientes en los cuales el asma es inducida por irritantes 7. Se distinguen dos tipos: el denominado síndrome de disfunción reactiva de las vías aéreas, o RADS (acrónimo para el inglés reactive airway dysfunction syndrome) 8, y el AO causada por la exposición repetida a bajas dosis de irritantes, o LDIIA (acrónimo para el inglés low dose irritant induced asthma) El RADS está causado por exposición única o múltiple a altas dosis de un agente irritante. En general no existe periodo de latencia, ya que los síntomas no aparecen más allá de las 24 horas tras la exposición. El LDIIA se produce tras la exposición durante días, meses o años a bajas dosis de un agente irritante, si bien se trata de una entidad todavía no muy bien definida en la actualidad. Diagnóstico del asma ocupacional inmunológica El diagnóstico del AO inmunológica se basa en el diagnóstico de asma bronquial y en el hecho de poder relacionar el diagnóstico de asma con la ocupación. Para ello son fundamentales la historia clínica, los estudios inmunológicos y los estudios de función pulmonar, incluyendo los registros del pico de flujo espiratorio máximo (PEF) y las pruebas de provocación bronquial, tanto específicas como inespecíficas. Los estudios de inflamación bronquial mediante métodos no invasivos pueden también ser de gran ayuda en el diagnóstico de esta patología 3,6,11. HISTORIA CLÍNICA La historia clínica característica del AO consiste en la aparición de síntomas de asma que empeoran durante la jornada laboral y mejoran los fines de semana y en períodos de vacaciones. En caso de sospecha de AO es muy importante detallar todos los trabajos que el paciente ha realizado a lo largo de su vida, intentar identificar los agentes a los cuales ha estado expuesto y averiguar si son o no responsables del AO. En ocasiones, previamente a la aparición de síntomas de asma, y sobre todo si el paciente está expuesto a sustancias de alto peso molecular, pueden aparecer síntomas oculares, como escozor, lagrimeo o conjuntivitis, o síntomas nasales, como congestión o rinorrea. Estos hechos han de ser correctamente interrogados y anotados en la historia del paciente. Así mismo, la historia médica debe incidir también en posibles factores de riesgo, como tabaco o atopia. Una historia sugestiva de AO, incluso en un paciente expuesto a un agente conocido de AO, no es suficiente para establecer el diagnóstico, ya que se ha demostrado que la concordancia entre lo que presume el médico y el diagnóstico final solo coincide en la mitad de los casos 12. En este sentido, un estudio ha puesto de manifiesto que las preguntas que más se usan para intentar relacionar los síntomas con la exposición, como son si el paciente empeora con el trabajo o si mejora en periodos de no exposición, si bien son muy sensibles, son poco específicas, ya que pacientes con asma no ocupacional, o con síntomas respiratorios pero sin diagnóstico de asma, también responden afirmativamente a las mismas 13. ESTUDIOS DE FUNCIÓN PULMONAR Los estudios de función pulmonar deben ir dirigidos inicialmente a establecer el diagnóstico de asma. En general, una historia clínica compatible y la demostración de obstrucción reversible en una espirometría son suficientes 14. Sin embargo, 53

3 no es infrecuente que muchos pacientes presenten espirometría normal y prueba broncodilatadora negativa; en estos casos se debe averiguar si existe o no hiperrespuesta bronquial. Para ello se debe recurrir a la realización de pruebas de provocación bronquiales inespecíficas. De estas pruebas la más utilizada es la prueba de metacolina Recientes estudios han demostrado que una prueba de metacolina negativa en un paciente que está expuesto al posible agente causal en el trabajo, prácticamente permite descartar el AO 18. PRUEBAS INMUNOLÓGICAS Una vez diagnosticado el paciente de asma bronquial puede ser de gran ayuda para el diagnóstico de AO demostrar que existe sensibilización a agentes propios de su medio laboral. Para demostrar esta sensibilización se pueden usar técnicas in vivo (pruebas cutáneas) o in vitro (determinación de anticuerpos específicos, básicamente del tipo IgE). Es importante tener en cuenta que demostrar sensibilización no es sinónimo de enfermedad ni de causalidad La situación es diferente para las sustancias de bajo peso molecular, ya que, al tratarse en muchas ocasiones de sustancias irritantes, no es posible realizar pruebas cutáneas. Además, al actuar por mecanismos de acción no dependientes de la IgE, la determinación de anticuerpos específicos tiene escasa utilidad, dada su baja sensibilidad 21. Tan solo en el caso de los isocianatos, su positividad, al haberse comprobado una alta especificidad, debe hacernos plantear de nuevo la posibilidad de un diagnóstico cierto de AO en caso de duda o de que se hubiera desestimado este diagnóstico 22. MONITORIZACIÓN DEL PICO DE FLUJO ESPIRATORIO MÁXIMO (PEF) La utilización del PEF en periodos de exposición y no exposición como técnica diagnóstica de AO fue propuesta hace aproximadamente treinta años por Burge et al Los estudios iniciales de sensibilidad y especificidad del PEF pusieron de manifiesto que estas podían oscilar entre un 86-87% y un 84-89%, respectivamente, cuando era interpretado mediante análisis visual y tomando como referencia la prueba de provocación bronquial específica (PPBE). Sin embargo, otros estudios posteriores, basados en la práctica clínica habitual, han establecido valores cercanos al 70% y 60%, respectivamente Esta discrepancia puede ser debida a que, tal y como otros autores han sugerido, el número de pacientes que eran tratados con corticosteroides en el momento en que se realizaron estos estudios era mucho menor que en la actualidad y, por lo tanto, las diferencias en el PEF en periodos de trabajo y de baja laboral podían ser más marcadas 25. Otros factores que posiblemente influyen en la interpretación del PEF son las infecciones respiratorias y la posible falsificación de los registros 26. También se han desarrollado sistemas computarizados de análisis (Oasys) que han demostrado tener una adecuada sensibilidad y especificidad para el diagnóstico del AO 27. La precisión en la monitorización del PEF depende del cumplimiento del paciente y de su honestidad, y estos factores pueden contribuir a las diferencias en cuanto a sensibilidad y especificidad en función de los diferentes países. De hecho, Girard et al. 25, en un estudio realizado en Quebec, encontró una sensibilidad del 35% y una especificidad del 65% utilizando este método. Además, no existe un acuerdo sobre cuántas determinaciones diarias deben realizarse y cuál es el tiempo mínimo en el trabajo y fuera de él para conseguir los mejores resultados. En este sentido, Moore et al. han demostrado que mayores periodos de monitorización del PEF en periodos fuera del trabajo mejoran la sensibilidad de este método para el diagnóstico de AO 28. Por otro lado, los registros del PEF no permiten diferenciar entre AAT y AO. En este sentido, Chiry et al. 29 han demostrado que, a pesar de que los pacientes con AO muestran una mayor variabilidad del PEF en periodo de trabajo en comparación con los trabajadores con AAT, no es posible diferenciar ambas entidades mediante este método. Diversos estudios han intentado evaluar el rendimiento diagnóstico que aporta la combinación de dos o más de estas pruebas. En los casos de AO causada por agentes de alto peso molecular, algunos estudios han evaluado la combinación de la prueba de provocación bronquial no específica y las pruebas cutáneas, obteniendo una sensibilidad del 61% y una especificidad del 82% Prácticamente no existen datos de estudios que analicen la rentabilidad diagnóstica de la combinación del PEF con las pruebas cutáneas, y los estudios que existen combinando la prueba de provocación bronquial no específica con el PEF no parece que consigan un incremento significativo en la mejoría diagnóstica 25. Finalmente, algunos autores han propuesto que la adición al registro del PEF del número de eosinófilos en esputo inducido en períodos de trabajo y fuera de él podría ser útil para mejorar la sensibilidad y especificidad del diagnóstico de AO. En este sentido, Girard et al. 25 han demostrado que un incremento del 1% o 2% en el número de eosinófilos en el esputo inducido puede incrementar la especificidad del diagnóstico del AO en un 18% y un 27%, respectivamente. PRUEBA DE PROVOCACIÓN BRONQUIAL ESPECÍFICA (PPBE) La PPBE es la prueba de referencia en el diagnóstico del AO Representa una técnica fundamental para el diagnóstico de AO, para identificar nuevos agentes responsables de la misma, para identificar el agente responsable cuando un paciente está expuesto a más de un agente causante de AO en su ámbito laboral y para identificar los mecanismos patogénicos a través de los cuales se produce la reacción asmática. A pesar de que algunos autores no la consideran de rutina, dada su complejidad 34, para otros muchos no deberían existir dudas para realizarla cuando se tiene fácil acceso a la misma, independientemente del resultado de otros estudios complementarios 35. La exposición puede realizarse de dos formas en función de la naturaleza del agente causal. Cuando el agente es soluble y el mecanismo inmunológico está mediado por la IgE, se preparan soluciones con concentraciones crecientes del agente causal que se administran en aerosol mediante un nebulizador. La concentración con la que se inicia la prueba se calcula mediante una fórmula basada en la PC20 de la metacolina y la concentración antigénica más pequeña que es capaz de generar una respuesta cutánea positiva 36. A los 2, 5 y 10 minutos después de cada ne- 54

4 bulización se realiza una espirometría. Se considera que la prueba es positiva cuando se produce un descenso del FEV 1 superior al 15% del valor basal 33. Los resultados se expresan como PC20 alérgeno o PD20 alérgeno según se utilice o no un dosímetro. Durante las 24 horas posteriores a la inhalación es importante monitorizar el FEV 1 cada hora, con objeto de evidenciar si se produce una respuesta tardía (descenso del FEV 1 superior al 20% después de las 3-6 horas de la inhalación) 17. Cuando el agente no es soluble debe realizarse la exposición en una cabina de provocación (Figura 2). La prueba consiste en generar en el interior de la cabina una atmósfera con una concentración conocida del agente causal. La generación de esta atmósfera dependerá así mismo del agente causal. Si está en forma de polvo, se generará haciendo que el paciente intercambie el producto de una bandeja a otra Cuando se trata de gases o vapores, los métodos para generar una determinada concentración pueden dividirse en estáticos y dinámicos En los sistemas estáticos se mezcla una cantidad conocida de gas con otra de aire para producir una determinada concentración. En los sistemas dinámicos el flujo de aire y la adición del gas a este flujo se controlan para producir un índice conocido de dilución. Finalmente, en ocasiones la única alternativa posible es reproducir las condiciones laborales en la propia cabina de provocación 32,41. En algunos centros muy especializados se han ideado equipos de circuito cerrado que permiten obviar las cabinas de provocación y que en teoría permiten controlar mejor la exposición y hacerla más segura para el personal sanitario 40. Una reciente task force de la European Respiratory Society ha publicado un manual, a partir de información proporcionada por los centros participantes, con el propósito de ofrecer información sobre las técnicas utilizadas en cada centro para generar las exposiciones a los diferentes agentes ocupacionales 42. Figura 2. Ejemplo de cabina para la realización de pruebas de provocación bronquiales específicas negatividad, se procederá a aumentar el tiempo de exposición en días sucesivos. Los resultados se expresan en gráficas en las que se registra el porcentaje de caída del FEV 1 en función del tiempo. Aunque sin duda la PPBE es la prueba de referencia para el diagnóstico de AO, es importante conocer que pueden existir falsos positivos o negativos. En general, pueden existir falsos positivos cuando el paciente presenta un asma lábil, cuando la espirometría induce obstrucción o cuando, por utilizar altas dosis del agente causal, se provoca un síndrome reactivo de disfunción de la vía aérea. Al contrario, pueden observarse falsos negativos si el paciente recibe tratamiento broncodilatador o antiinflamatorio tópico o sistémico, si el periodo de no exposición al agente, previo a la realización de la prueba, ha sido excesivamente prolongado o si se utilizan agentes erróneos. Diagnóstico del asma ocupacional no inmunológica Clásicamente se había definido el AO ocupacional no inmunológica como aquella asma que aparecía tras la exposición laboral a altas dosis de un agente irritante sin que existiera un periodo de latencia, es decir, básicamente el RADS 8. Sin embargo, en los últimos años existen dudas sobre si la exposición a bajas dosis de un irritante durante un tiempo prolongado puede causar asma En este sentido, son cada vez más los autores que dividen el asma inducida por irritantes en asma inducida por irritantes de forma aguda (AIIA o RADS) y asma inducida por inhalación de bajas dosis de irritantes (LDIIA) 45. SÍNDROME DE DISFUNCIÓN REACTIVA DE LAS VÍAS AÉREAS (RADS O AIIA) La mayoría de autores están de acuerdo en que el RADS se produce por un mecanismo tóxico directo. Efectivamente, una alta exposición a un agente tóxico conlleva un daño epitelial que desencadena una cascada de cambios, incluyendo inflamación de la vía aérea y procesos de remodelado. El daño epitelial condiciona, además, una inflamación neurogénica como resultado de la activación de vías reflejas no adrenérgicas y no colinérgicas (NANC). La inflamación crónica que se observa cuando se realizan biopsias bronquiales probablemente sea debida a la combinación de ambos efectos. La liberación de mediadores secundarios a la activación de las vías refleja NANC, así como los liberados por los macrófagos alveolares, mastocitos, eosinófilos y neutrófilos, que pueden ocasionar lesiones por efectos tóxicos directos o generar un reclutamiento de linfocitos y la subsiguiente cascada liberatoria de citoquinas, que conduce a una perpetuación de la respuesta inflamatoria 8. El diagnóstico de RADS se establece a partir de criterios clínicos 8,46 : Una vez generada esta atmósfera se introduce al paciente en la cabina durante un tiempo que se individualizará en función de las características de su asma. Tras la exposición se medirá el FEV 1 cada 10 minutos y posteriormente cada hora durante 24 horas. La prueba se considerará positiva cuando se produzca un descenso del FEV 1 superior al 15% del valor basal 33. En caso de 55

5 Tabla 1. Diagnóstico del RADS Ausencia de síntomas respiratorios previos. Exposición a un gas, humo o vapor que estuviera presente en concentraciones elevadas y tuviera cualidades irritantes. Inicio de los síntomas dentro de las primeras 24 horas tras la exposición y persistencia durante al menos tres meses. Síntomas similares al asma, con tos, sibilancias y disnea. Evidencia objetiva de asma bronquial. Descarte de otro tipo de enfermedad pulmonar. Al tratarse de un diagnóstico clínico, no existen tests objetivos que nos lo puedan confirmar. En este sentido, diagnosticar asma a partir de los estudios de función pulmonar, principalmente mediante pruebas de provocación bronquial inespecíficas, adquiere gran relevancia para dar mayor solidez al diagnóstico de RADS. Además, las pruebas de provocación bronquial inespecíficas son fundamentales para el seguimiento de estos pacientes y para decidir el momento de la reincorporación a su trabajo habitual, así como para establecer un pronóstico definitivo, ya que constatar una mejoría en las mismas suele implicar una recuperación de la enfermedad Los estudios en el medio laboral del paciente, al contrario de lo que sucede en el AO inmunológica, no suelen ser de ayuda, al no persistir habitualmente en el medio laboral las condiciones que originaron el síndrome. Existen dudas en relación con el papel que pueden jugar en el diagnóstico del RADS los métodos no invasivos de estudio de inflamación bronquial ASMA OCUPACIONAL POR DOSIS BAJAS DE IRRITANTES (LDIIA) El asma ocupacional por dosis bajas de irritantes se produce cuando existe una exposición crónica a bajas dosis de un agente irritante 9. Existen diferentes casos reportados en relación con esta entidad 43, Los trabajadores de la limpieza, que están expuestos a una gran variedad de irritantes y sensibilizantes, tienen un riesgo incrementado de padecer tanto AO como LDIIA. El diagnóstico del LDIIA es básicamente clínico. Se sospechará cuando un trabajador expuesto a un irritante, sin que se documente ninguna sobreexposición, inicie síntomas de asma bronquial, independientemente del tiempo transcurrido en relación con esta exposición. Es fundamental un diagnóstico correcto de asma bronquial. Este diagnóstico debe basarse en la prueba de provocación bronquial inespecífica, que al igual que en el RADS también servirá para el control de la enfermedad y probablemente también para establecer el pronóstico. El papel que puede jugar la prueba de provocación bronquial específica en el diagnóstico de esta entidad está por establecer. En este sentido, estudios recientes apoyan la idea de que AO y LDIIA son dos entidades clínicamente indistinguibles 10. DIAGNÓSTICO DEL ASMA AGRAVADA POR EL TRABAJO Como ya se ha comentado, el término AAT hace referencia a aquella situación en la que se constata un empeoramiento de un asma preexistente como consecuencia de una exposición ambiental en el lugar del trabajo. Si bien el AAT se manifiesta como un aumento en la frecuencia y/o gravedad de los síntomas de asma y/o un aumento de la medicación necesaria para controlar la enfermedad durante los días de trabajo, el diagnóstico debería realizarse constatando cambios en el diámetro bronquial, en el grado de hiperrespuesta bronquial o en los niveles de inflamación de la vía aérea, en relación con la exposición laboral 3. Es importante tener en cuenta que el asma puede ser preexistente o concurrente al trabajo, esto es, puede iniciarse durante la vida laboral pero puede no ser causada por exposiciones específicas del lugar de trabajo. Además, para establecer el diagnóstico siempre debe descartarse el AO 1. Este hecho es trascendente, ya que el estudio del PEF no parece ser útil en diferenciar AO y AAT 54, y los estudios de inflamación, a pesar de demostrar que en casos de AAT puede existir una inflamación predominantemente neutrofílica, tampoco son definitivos 25,55. En este contexto, la PPBE parece ser el mejor método diagnóstico cuando la aproximación clínica es dudosa 32. Precisamente en relación con la PPBE, nuestro grupo ha demostrado que un descenso de más de 0,4 unidades del ph del condensado de aire exhalado en pacientes con PPBE negativa tiene una alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de AAT 56. Relevancia El asma ocupacional supone entre un 10% y un 25% del asma del adulto 57, y el AAT aproximadamente entre el 21,5% y el 29% de los casos de asma 58. Los costes derivados de estas dos entidades son diez veces mayores que los que se derivan de asma no relacionada con el trabajo 55. Por estos motivos, diagnosticar y diferenciar correctamente estas patologías es de gran importancia. Por un lado, puede permitir avanzar en el conocimiento de las causas y los mecanismos implicados, lo que puede incidir en una mejora en el tratamiento y la prevención. Por otro lado, se trata de una patología en la que un diagnóstico incorrecto puede tener importantes consecuencias socioeconómicas tanto para el paciente como para la sociedad. Además, deberemos realizar un correcto diagnóstico diferencial, teniendo en cuenta una serie de entidades cuya presentación clínica en ocasiones puede ser similar. En la Tabla 2 se detallan las entidades que deben ser tenidas en cuenta en el diagnóstico diferencial del ART. 56

6 Tabla 2. Diagnóstico diferencial Síndromes asmatiformes Bronquitis industrial / EPOC de origen ocupacional Bronquitis eosinofílica Bronquiolitis Neumonitis por hipersensibilidad Síndrome de disfunción de cuerdas vocales Síndrome de sensibilización química múltiple Bibliografía 1. Henneberger PK, Redlich CA, Callahan DB, Harber P, Lemière C, Martin J, et al.; ATS Ad Hoc Committee on Work-Exacerbated Asthma. An official american thoracic society statement: work-exacerbated asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184: Muñoz X, Cruz MJ, Bustamante V, López-Campos JL, Barreiro E. Work-related asthma: diagnosis and prognosis of immunological occupational asthma and workexacerbated asthma. J Investig Allergol Clin Immunol. 2014;24: Tarlo SM. Update on work-exacerbated asthma. Int J Occup Med Environ Health. 2016;29: Baur X, Aasen TB, Burge PS, Heederik D, Henneberger PK, Maestrelli P, et al.; ERS Task Force on the Management of Work-related Asthma. The management of work-related asthma guidelines: a broader perspective. Eur Respir Rev. 2012;21: Orriols R, Abu K, Alday E, Cruz MJ, Gáldiz JB, Isidro I, et al. Normativa del asma ocupacional. Arch Bronconeumol. 2006;42: Francis HC, Prys-Picard CO, Fishwick D, Stenton C, Burge PS, Bradshaw LM, et al. Defining and investigating occupational asthma: a consensus approach. Occup Environ Med. 2007;64: Tarlo SM. Irritant-induced asthma in the workplace. Curr Allergy Asthma Rep. 2014;14: Brooks SM, Bernstein IL. Irritant-induced airway disorders. Immunol Allergy Clin North Am. 2011;31: Labrecque M. Irritant-induced asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2012;12: Burge PS, Moore VC, Robertson AS. Sensitization and irritant-induced occupational asthma with latency are clinically indistinguishable. Occup Med (Lond). 2012;62: Tarlo SM, Lemière C. Occupational asthma. N Engl J Med. 2014;370: Malo JL, Ghezzo H, L Archevêque J, Lagier F, Perrin B, Cartier A. Is the clinical history a satisfactory means of diagnosing occupational asthma? Am Rev Respir Dis. 1991;143: Vandenplas O, Ghezzo H, Muñoz X, Moscato G, Perfetti L, Lemière C, et al. What are the questionnaire items most useful in identifying subjects with occupational asthma? Eur Respir J. 2005;26: Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A, et al.; ATS/ERS Task Force. Standardisation of spirometry. Eur Respir J. 2005;26: Chai H, Farr RS, Froehlich LA, Mathison DA, McLean JA, Rosenthal R, et al. Standardization of bronchial inhalation challenge procedures. J Allergy Clin Immunol. 1975;56: Cockroft DW, Killian DN, Mellon JJ, Hargreave FE. Bronchial reactivity to inhaled histamine: a method and clinical survey. Clin Allergy. 1977;7: Sterk PJ, Fabbri LM, Quanjer PhH, Cockroft DW, O Byrne PM, Anderson SD, et al. Airway responsiveness. Standardized challenge testing with pharmacological, physical and sensitizing stimuli in adults. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J Suppl. 1993;16: Pralong JA, Lemière C, Rochat T, L Archevêque J, Labrecque M, Cartier A. Predictive value of nonspecific bronchial responsiveness in occupational asthma. J Allergy Clin Immunol. 2016;137: Hur GY, Park HS. Biological and genetic markers in occupational asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 2015;15: Raulf M. Allergen component analysis as a tool in the diagnosis of occupational allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016;16: Quirce S. IgE antibodies in occupational asthma: are they causative or an associated phenomenon? Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014;14: Wisnewski AV, Jones M. Pro/Con debate: Is occupational asthma induced by isocyanates an immunoglobulin E-mediated disease? Clin Exp Allergy. 2010;40:

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