UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA

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1 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA PATRÓN DE DENSIDAD MAMARIA INCREMENTADA, POR MAMOGRAFÍA, COMO FACTOR DE RIESGO DE CÁNCER DE MAMA EN MUJERES TESIS PARA OPTAR EL TÍTULO DE: ESPECIALISTA EN RADIOLOGÍA AUTOR: JORGE ARTURO RODRÍGUEZ REYNA ASESORES: DR. TITO PAJARES MÁRQUEZ DRA. ROSA AGUIRRE MEJÍA TRUJILLO PERÚ 2010

2 DEDICATORIA Omnipotente, altísimo, bondadoso Señor, tuyas son la alabanza, la gloria y el honor; tan sólo tú eres digno de toda bendición, y nunca es digno el hombre de hacer de ti mención. Loado seas por toda criatura, mi Señor, y en especial loado por el hermano sol, que alumbra, y abre el día, y es bello en su esplendor, y lleva por los cielos noticia de su autor. Y por la hermana luna, de blanca luz menor, y las estrellas claras, que tu poder creó, tan limpias, tan hermosas, tan vivas como son, y brillan en los cielos: loado, mi Señor! Y por la hermana agua, preciosa en su candor, que es útil, casta, humilde: loado, mi Señor! Por el hermano fuego, que alumbra al irse el sol, y es fuerte, hermoso, alegre: loado, mi Señor! Y por la hermana tierra, que es toda bendición, la hermana madre tierra, que da en toda ocasión las hierbas y los frutos y flores de color, y nos sustenta y rige: loado, mi Señor! Y por los que perdonan y aguantan por tu amor los males corporales y la tribulación: felices los que sufren en paz con el dolor, porque les llega el tiempo de la consolación! Agradeced sus dones, cantad su creación. Las criaturas todas, load a mi Señor!

3 A mis padres, quienes me dieron la vida al nacer y me la siguen brindando cada día. AGRADECIMIENTOS Al Dr. Tito Pajares y a la Dra. Rosa Aguirre, mis asesores, por ser mis compañeros de viaje en esta aventura científica. A mis hermanos, cuñadas y sobrinos, quienes me llenan de alegría, con su presencia y con su amor. A mis familiares, amigos, y a todas las personas, quienes de una u otra forma contribuyeron con la realización de esta tesis.

4 INDICE DEDICATORIA AGRADECIMIENTOS RESUMEN 1 1. INTRODUCCIÓN 2 2. MATERIAL Y MÉTODOS 9 3. RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 37 ANEXOS 46 pg

5 RESUMEN OBJETIVO: Determinar si existe un riesgo mayor de padecer cáncer de mama en mujeres que tienen un patrón de densidad mamaria incrementada, detectada por mamografía. MÉTODO: Estudio retrospectivo, de casos y controles, de 180 exámenes mamográficos, de pacientes atendidas en el HVLE en el periodo comprendido entre el 1 de Enero del 2006 y el 31 de Diciembre del 2008, en quienes se determinó el patrón de densidad mamaria, por mamografía, según la clasificación de Tabár, en mujeres con cáncer mamario (Casos) y sin cáncer (Control). RESULTADOS: La frecuencia de mamas densas y no densas en el grupo Casos, fue de 10% (6 pacientes) y 90% (54 pacientes), respectivamente, mientras que en el grupo Control, fue de 0% y 100% (120 pacientes), respectivamente; existiendo asociación muy significativa (X 2 = 8,9015; p < 0,01; OR = 28,74; IC 95% = [1,59 519,35]). La edad promedio fue de 60,2 ± 15,995 y 54,35 ± 9,221 años, en el grupo Casos y Control, respectivamente (t = 3,19; p < 0,01). CONCLUSION: El patrón de densidad mamográfica incrementada aumenta el riesgo de padecer cáncer de mama en mujeres, existiendo asociación muy significativa entre el patrón de densidad mamográfica y el cáncer mamario; además, existe diferencia muy significativa entre las frecuencias de las pacientes con y sin cáncer mamario que presentaron el patrón mamográfico IV-V de Tabár (alto riesgo). PALABRAS CLAVE: Densidad mamaria, mamografía, cáncer de mama, riesgo, patrones de Tabár

6 I. INTRODUCCIÓN 1. ANTECEDENTES El cáncer de mama es una de las neoplasias conocidas desde la antigüedad (1). La descripción más antigua la encontramos en el papiro de Edwin Smith (1600 ac), donde se describen tumores en las mamas, tratados ya sea con cauterización o exéresis (2). El cáncer mamario es una patología tumoral de carácter maligno que, en la mayor parte de los casos, puede ser de fácil diagnóstico, y como consecuencia, de tratamiento precoz y adecuado, consiguiéndose de esta forma una sobrevida larga y libre de enfermedad (3-5). Este impacto en la supervivencia dependerá del tipo histológico de cáncer que sea detectado tempranamente (6). La realidad en nuestro país es totalmente diferente a la referida, ya que la mayoría de nuestras pacientes se presentan por primera vez a consultar cuando el cáncer de mama se encuentra ya avanzado, en situación inoperable. Así, la terapia resulta más onerosa, siendo menor la supervivencia y con presencia de patología en evolución (3). Esta enfermedad es la neoplasia más frecuente en la mujer, ocupando el primer lugar en incidencia y mortalidad en nuestro país (3). A nivel mundial, dejándose de lado los cánceres de piel, el cáncer de mama es el diagnosticado con más frecuencia y la principal causa de muerte por cáncer entre las

7 mujeres. Durante toda la vida, las mujeres corren un riesgo de 12,5% (1 de cada 8) de padecerlo antes de los 85 años (7,8). En el Perú, las estadísticas del registro de cáncer de Lima metropolitana, correspondientes a 1998, muestran que el cáncer mamario ocupa el primer lugar en incidencia y mortalidad, seguido por el cáncer de cuello uterino y el cáncer gástrico (9). Son muchos los factores que se asocian a un riesgo incrementado de padecer cáncer mamario, aunque solamente algunos se consideran significativos. Entre ellos se consideran el sexo, la edad, los antecedentes personales o familiares de cáncer de mama, algunos diagnósticos histológicos conseguidos por biopsia previa, las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2, así como otros raros genes. Además, se han involucrado la prolongada exposición del tejido mamario al estrógeno, los antecedentes de exposición a la radiación en altas dosis, la nuliparidad, la primigestación añosa. Existen otros factores controvertidos, como el uso de anticonceptivos orales, la ingesta de alcohol, la estrogenoterapia prolongada y una dieta rica en grasas (7,8,10-15). La mamografía es un tipo de estudio diagnóstico por imágenes que utiliza bajas dosis de rayos X, diseñada específicamente para el examen mamario (8,16-18) Existe controversia con respecto al screening mamográfico y los beneficios que este conlleva en el diagnóstico del cáncer de mama. El objetivo del screening consiste en identificar el cáncer lo más tempranamente posible, es decir; antes que presente signología clínica evidente (7,8,19). De varios estudios se desprende que la mamografía tiene la capacidad de detectar los cánceres de

8 mama pequeños y la detección de estas neoplasias mediante dicho examen brinda beneficios (7,20-24). La American Cancer Society recomienda en la actualidad efectuar una mamografía anual a todas las mujeres asintomáticas a partir de los 40 años. Este intervalo puede variar de acuerdo a la presencia de factores de riesgo. (7,8,25). Otro factor que incrementa el riesgo para el desarrollo de cáncer de mama, es la presencia de tejido mamario denso en la mamografía, tal como reportan diversos autores (26-37). La presencia de tejido mamario denso hace también dificultosa la detección mamográfica del cáncer (27,34,35,38-40). En 1976, Wolf describió la presencia de asociación entre una clasificación cualitativa de densidades mamográficas y el riesgo de cáncer de mama (27,38,41-43). La apariencia radiológica de las mamas varía ampliamente entre las mujeres debido a diferencias en la composición del tejido y diferencias en las propiedades de atenuación radiográfica de la grasa, el estroma y el epitelio que conforman el tejido mamario (27,44-49). Diversas investigaciones han demostrado que las mujeres que presentan en la mamografía tejido mamario denso en la mayor parte de la mama tienen un riesgo cuatro a seis veces mayor que aquellas que tienen poca o escasa cantidad de tejido denso en la mama (27,28,30,34,43,47,50-52). El American College of Radiology Breast Imaging and Reporting an Database System (BI-RADS) clasifica el grado de densidad de la mama en: grasa (menos del 25% de tejido glandular), densidades fibroglandulares dispersas (25-50%

9 de tejido glandular), heterogéneamente densa (50-75%) y densa (más del 75%) (7,36,47). Tabár presenta una clasificación de las imágenes mamográficas, tomando en cuenta su densidad, en cinco patrones parenquimales. Cada uno de estos patrones mamográficos posee una mixtura característica de los cuatro componentes estructurales básicos de la mama (densidades nodulares, densidades lineales, densidades homogéneas sin estructura; y áreas radiolucentes) las cuales corresponden a estructuras anatómicas del tejido mamario (6). Esta clasificación se basa sobre la correlación anátomomamográfica, siguiendo comparaciones histológico-mamográficas tridimensionales (técnica de corte grueso), más que simples patrones de lectura, como es el caso de la clasificación de Wolfe (53). Un estudio consideró a los patrones I-III de la clasificación de Tabár y a los patrones N1 y P1 de Wolfe, como grupos de bajo riesgo y a los patrones IV-V y P2 y DY, de Tabár y Wolfe, respectivamente, como grupos de alto riesgo para el desarrollo de cáncer de mama (53). Los patrones mamográficos I, II y III de la clasificación de Tabár corresponden a aquellas mamas que en la mamografía presentan una proporción menor de densidad, mientras que los patrones IV y V, se refieren a las mamas con una mayor densidad mamográfica (6,29,54). La clasificación de las mamas en los patrones de Tabár, es un procedimiento simple y no oneroso una vez que se cuenta con el examen mamográfico,

10 puesto que no implica ningún gasto adicional para la paciente, sino solamente la evaluación de las placas radiográficas de los estudios mamográficos correspondientes por el médico radiólogo capacitado. Dichas placas deben guardarse en el archivo mamográfico de toda institución de salud donde la paciente fue sometida a dicha evaluación durante por lo menos 5 años, como recomienda la Mammography Quality Standards Act de 1992 (7). En las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama se puede evaluar de manera retrospectiva el tipo de patrón de densidad mamaria que presentaron en la mamografía, según la clasificación de la ACR, de Tabár o de otros autores. Durante la rotación externa en mamografía en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) en la ciudad de Lima, se observó que la clasificación usada en dicha institución es la clasificación de Tabár, y dado que la misma, como ya se refirió, es una forma sencilla de clasificar las mamas evaluadas en mamografía de acuerdo a su patrón de densidad, es que usaremos dicha clasificación para el presente trabajo. Durante nuestra búsqueda bibliográfica en nuestro país, no se encontraron trabajos que sostengan que el patrón de densidad mamaria incrementada, detectada por mamografía, puede aumentar el riesgo de cáncer de mama en mujeres, existiendo solamente estudios de ciertos aspectos epidemiológicos del cáncer mamario, como el realizado en el Hospital Regional de Ica (9). En nuestra localidad, el Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Essalud realiza un promedio aproximado de 400 estudios mamográficos mensuales. En el

11 mismo lugar, se reportan aproximadamente 100 casos nuevos de cáncer de mama en mujeres por año. Puesto que en ninguno de los otros hospitales de la localidad se cuenta con una casuística importante como la del hospital referido, es que nos interesó realizar el presente estudio en dicha institución de salud. De todo lo anteriormente expuesto, es que consideramos importante verificar si es que, como lo reportan los estudios previos citados, existe un riesgo mayor en las mujeres de padecer cáncer de mama cuando presentan un patrón de densidad mamaria incrementada en el examen mamográfico de screening en relación a aquellas que tienen mamas con patrón de densidad mamográfica menor. Ante tal situación, se podría establecer la necesidad de un cuidado y seguimiento más estrecho con dichas pacientes. Por todo lo previamente escrito, es que nos planteamos el siguiente problema: 2. PROBLEMA El patrón de densidad mamaria incrementada, detectado por mamografía, aumenta el riesgo de padecer cáncer de mama en mujeres? 3. HIPÓTESIS Existe un riesgo mayor de padecer cáncer de mama en mujeres que tienen un patrón de densidad mamaria incrementada, tipo IV-V (alto riesgo), detectado por mamografía, en relación a las que tienen un patrón I-III (bajo riesgo) de la clasificación de Tabár.

12 4. OBJETIVOS 4.1 OBJETIVO GENERAL Determinar si existe un riesgo mayor de padecer cáncer de mama en las mujeres que tienen un patrón de densidad mamaria incrementada, detectada por mamografía. 4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS - Determinar la frecuencia de mujeres con cáncer mamario que presentaron mamas con patrón IV-V de Tabár en el examen mamográfico. - Determinar la frecuencia de mujeres con cáncer mamario que presentaron mamas con patrón I-III de Tabár en el examen mamográfico. - Determinar la frecuencia de mujeres sin cáncer mamario que presentaron mamas con patrón IV-V de Tabár en el examen mamográfico. - Determinar la frecuencia de mujeres sin cáncer mamario que presentaron mamas con patrón I-III de Tabár en el examen mamográfico. - Comparar las frecuencias de las mujeres con y sin cáncer mamario que presentaron mamas con patrón IV-V de Tabár (alto riesgo) en el examen mamográfico.

13 II. MATERIAL Y MÉTODO Se realizó un estudio de casos y controles, en estudios mamográficos de mujeres sometidas a mamografía, en el Hospital Víctor Lazarte Echegaray Essalud, de Trujillo, durante el periodo comprendido entre el 1º de Enero del 2006 y el 31 de Diciembre del POBLACIÓN. Estuvo constituida por todos los estudios mamográficos de mujeres mayores de 40 años (7,8,25), que fueron sometidas a evaluación mamográfica de screening, entre el 1º de Enero del 2006 y el 31 de Diciembre del 2008, en el Servicio de Diagnóstico por Imágenes del Hospital Víctor Lazarte Echegaray Essalud, de la ciudad de Trujillo. 2. MATERIAL DE ESTUDIO Estudios mamográficos constituidos por placas radiográficas (dos placas por mama) en proyección craneocaudal (CC) y mediolateral oblicua (MLO) (7,8) de pacientes mujeres con diagnóstico histológico confirmado de cáncer mamario y de pacientes mujeres sin cáncer mamario (55), estas últimas con una evaluación diagnóstica mamográfica negativa (BIRADS 1, 2 ó 3) (56).

14 2.1 UNIDAD DE ANÁLISIS Estudio mamográfico de paciente mujer sometida a examen mamográfico. 2.2 UNIDAD DE MUESTREO Estudio mamográfico. 2.3 MARCO MUESTRAL Relación de pacientes mujeres sometidas a examen mamográfico, durante el periodo en estudio. 3. MÉTODOS Y TÉCNICAS 3.1 TAMAÑO MUESTRAL Para determinar el tamaño muestral se utilizó el Programa de Análisis Epidemiológico de Datos Tabulados Epidat 3.1 (57), para calcular el tamaño de muestra y potencia para estudios de casos y controles independientes, considerando como valores para la proporción de los casos expuestos y controles expuestos, así como el valor de OR referencial, los obtenidos del trabajo realizado por Wolfe, debido a la similitud del mismo con nuestro estudio. Dichos valores se muestran en la siguiente tabla (55):

15 TIPO DE MAMA CASOS (%) CONTROLES (%) MAMA NO DENSA (BAJO 44 (27.5) 83 (51.875) RIESGO) MAMA DENSA (ALTO 116 (72.5) 77 (48.125) RIESGO) TOTAL 160 (100) 160 (100) OR: 3.3 (55) De lo anterior, y tomando en cuenta 2 controles para cada caso, se obtuvo los siguientes resultados: Tamaños de muestra y potencia para estudios de casos y controles independientes Proporción de casos expuestos : % Proporción de controles expuestos : % OR esperado : Controles por caso : 2 Nivel de confianza : 95.0%

16 Tamaño de muestra Potencia %) Ji-cuadrado Casos Controles Sin corrección Corrección de Yates De lo cual, aplicando la corrección de Yates, obtuvimos nuestro tamaño mínimo muestral: Muestra para grupo Casos : 53 pacientes Muestra para grupo Controles : 106 pacientes Durante la realización del presente estudio, se consiguió un total de 60 pacientes para el grupo de Casos y 120 pacientes para el grupo Control. 3.2 CRITERIOS DE INCLUSIÓN (55) GRUPO CASOS Mujeres con diagnóstico histológico de cáncer mamario sometidas a estudio mamográfico durante el periodo en estudio. GRUPO CONTROL Mujeres sin cáncer mamario, evaluadas mamográficamente durante el mismo periodo.

17 3.3 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN (55) No se consideraron para ninguno de los dos grupos: - Mujeres con historia previa de cáncer de mama - Mujeres con diagnóstico de cáncer de mama bilateral - Estudios mamográficos con inadecuada técnica radiográfica (7,8). 3.4 VARIABLES EN ESTUDIO Tipo de variable Escala Variable de Por su Según relación medición naturaleza causal Patrón de densidad mamaria detectada por mamografía Cualitativa Independiente Nominal Presencia de cáncer mamario Cualitativa Dependiente Nominal 3.5 DEFINICIÓN OPERACIONAL DE VARIABLES a. PATRON DE DENSIDAD MAMARIA Se tipificó en 5 tipos de densidad mamaria determinada por mamografía, según la clasificación de Tabár (6,54):

18 - Tipo I: la mamografía está compuesta de contornos de bordes con proyecciones curvadas, con algunas áreas radiolucentes de reemplazo graso, y densidades nodulares de 1 mm regularmente distribuidas. - Tipo II: mamografía compuesta casi enteramente de áreas radiolucentes de reemplazo graso y densidades nodulares de 1 mm regularmente distribuidas. - Tipo III: ductos prominentes en el área retroareolar. - Tipo IV: densidades nodulares y lineales extensas, con tamaño nodular, más grandes que los lóbulos normales. - Tipo V: apariencia homogénea, en vidrio esmerilado, sin características perceptibles. A los patrones I-III se les consideró de bajo riesgo (mama no densa) mientras que a los patrones IV-V, de alto riesgo (mama densa) (29,53). b. CÁNCER MAMARIO Se consideró la presencia de cáncer mamario en aquellas pacientes que tuvieron el diagnóstico histológico confirmado de cáncer de mama (55). 3.6 MÉTODO - Del archivo de Patología del HVLE, se obtuvo la relación total de las pacientes con diagnóstico histológico confirmado de cáncer de mama. - Con la relación anterior, en el archivo mamográfico del Servicio de Diagnóstico por Imágenes del HVLE, se escogió a las pacientes que

19 habían sido sometidas previamente a estudio mamográfico, en el periodo comprendido entre el 1º de Enero del 2006 y el 31 de Diciembre del De igual forma se obtuvo del archivo mamográfico referido la relación de pacientes sin diagnóstico de cáncer de mama, sometidas a estudio mamográfico en el mismo periodo, cuya evaluación mamográfica fue negativa (BI-RADS 1, 2 ó 3) (56), sin embargo, en el presente estudio se consideró únicamente a los BI-RADS 1 y 2. - Del primer grupo, y de manera aleatoria, se obtuvo la muestra para el grupo de Casos. De manera similar, se procedió a obtener la muestra del segundo grupo, que fue considerado como grupo Control. - A continuación, la co-asesora, radióloga especializada en lectura mamográfica (8), evaluó y clasificó los patrones parenquimales mamarios de cada paciente, de acuerdo a la clasificación de Tabár (6,54), estudiando la proyección craneocaudal (CC) y mediolateral oblicua (MLO) de los estudios mamográficos respectivos. Se tomaron las placas del examen mamográfico más reciente (29). Para cegar a la evaluadora, la determinación del patrón mamográfico se hizo utilizando las placas radiográficas de una sola mama. En el caso de las pacientes con cáncer, se evaluó el estudio mamográfico de la mama contralateral a la mama afectada por el cáncer y en los controles, la mama del mismo lado que su respectivo caso. Además, mientras permanecieron en manos de la evaluadora, las marcas de identificación de las placas mamográficas fueron enmascaradas (54).

20 - La co-asesora registró la información obtenida de cada paciente en una ficha preparada con dicha finalidad (Anexo I). - Seguidamente se completó la información de la ficha referida, según los datos disponibles, y luego se tabuló la totalidad de los datos de acuerdo a la presencia o no de cáncer mamario y según el tipo de patrón de densidad mamaria por mamografía de acuerdo a la clasificación de Tabár. - Posteriormente, se registró el total de pacientes de ambos grupos (casos y controles) que presentaron un patrón mamográfico de bajo riesgo (mama no densa) y de alto riesgo (mama densa) de acuerdo a la clasificación de Tabár en una tabla confeccionada para dicho fin. 3.7 PROCESAMIENTO DE DATOS - Los resultados se procesaron y analizaron con el programa estadístico Statical Analysis System (SAS) (58). - Los resultados se presentan en cuadros estadísticos de una y doble entrada, con valores absolutos y relativos. - Para determinar si el patrón de densidad mamaria se asocia con el cáncer mamario se empleó la prueba no paramétrica de independencia de criterios, utilizando la distribución X 2, con un nivel de significancia del 5% (59). - Para determinar si el patrón de densidad mamaria incrementada es un factor de riesgo para cáncer mamario, se calculó el Odds ratio (OR), con un intervalo de confianza del 95% (59).

21 - Para comparar la frecuencia de las mujeres con densidad mamaria incrementada en la mamografía (patrones IV-V de Tabár) entre las mujeres con y sin cáncer mamario, se empleó la prueba de comparación de proporciones, utilizando la distribución normal (Z), con un nivel de significancia del 5% (59).

22 III. RESULTADOS Se evaluaron un total de 180 exámenes mamográficos, obteniéndose los datos que se detallan en los cuadros que siguen.

23 Tabla 1. Distribución de pacientes según presencia de diagnóstico histológico de cáncer de mama y tipo de patrón mamográfico de densidad mamaria de Tabár Mama no densa Mama densa Grupo (Bajo riesgo) (Alto riesgo) Total I II III IV V Casos 16 (0,27) 27 (0,45) 11 (0,18) 5 (0,08) 1 (0,02) 60 Controles 58 (0,48) 50 (0,42) 12 (0,10) 0 (0) 0 (0) 120 Total

24 Tabla 2. Distribución de pacientes según presencia de diagnóstico histológico de cáncer mamario y patrón de densidad mamográfica (mama densa vs no densa). Tipo de mama Casos Controles Total Mama densa (Alto riesgo) Mama no densa (Bajo riesgo) Total X 2 = 8,9015 p < 0,01 OR = 28,74 IC 95% = [1,59 519,35]

25 IV. DISCUSIÓN El cáncer de mama constituye actualmente un enorme problema de salud (7,8), particularmente en nuestra realidad, como se refleja en el hecho que en América Latina y el Caribe casi mujeres mueren anualmente debido a esta patología. Dicho de otra manera, esta neoplasia causa la muerte de 83 mujeres al día, es decir, 3 mujeres fallecen víctimas de este cáncer cada hora (60,61). En nuestro país, el cáncer mamario ocupa el primer lugar en incidencia y mortalidad (3). Existen múltiples factores que han sido asociados de una manera u otra a un incremento en el riesgo de padecer cáncer de mama en mujeres, aunque algunos de dichos factores son discutibles (7,8,10-15). Diversos autores han descrito la existencia de una asociación entre el patrón parenquimal mamográfico y el riesgo de desarrollar cáncer mamario en mujeres (38,50). Es pionero en este aspecto, el trabajo de Wolfe, quien en 1976 describió la asociación entre una clasificación cualitativa de densidades mamográficas y el riesgo de cáncer de mama (27,38,41-43). Nuestra investigación encontró la existencia de asociación muy significativa entre el patrón de densidad mamográfica y el cáncer mamario en mujeres (X 2 = 8,9015 ; p < 0,01). Un estudio afirma que la densidad mamaria está fuertemente asociada con el riesgo de padecer cáncer de mama y que esta asociación es más fuerte que con la mayoría

26 de los otros factores de riesgo (36). Heng y col., por su parte, sostienen que este riesgo persiste por lo menos durante una década, posterior al examen mamográfico (30). La densidad mamográfica se refiere a la extensión del tejido mamario radiográficamente denso y varía entre las mujeres, reflejando diferencias en la composición del tejido de la mama (27,30,44-49). En una placa de mamografía, el tejido estromal y epitelial de la mama, aparece como sombras que oscilan desde el gris hasta el blanco, debido a la atenuación que estos ejercen sobre los rayos X, siendo radioopacos. En contraste, la grasa dentro de la mama es más radiolúcida y por tanto más oscura en apariencia en la mamografía (45,62). Cabe mencionar, como ya se ha descrito previamente, que la presencia de tejido mamario denso en la mamografía, hace que este examen sea más difícil de interpretar principalmente para la detección del cáncer de mama (27,34,35,38-40). La apariencia visual de los diferentes tejidos mamarios en la placa mamográfica han sido clasificados tanto cualitativa como cuantitativamente, como una manera de describir la densidad mamaria. Los patrones parenquimales de Wolfe, las categorías de Tabár (usadas en nuestro estudio) y el score de la ACR BI-RADS son clasificaciones visuales similares, de la apariencia mamaria (62). Existen además, otros métodos para evaluar la densidad mamaria, tales como el método de estimación visual del porcentaje fibroglandular y métodos cuantitativos planimétricos, realizados con ayuda computarizada (43). Muchos estudios han reportado que la presencia de tejido mamario con densidad incrementada en el examen mamográfico es un factor que aumenta el riesgo para

27 el desarrollo de cáncer mamario en mujeres (10,26-37,42,52). Confirmando los datos anteriores, el presente trabajo encontró un odds ratio de 28,74 (IC 95% = [1,59 519,35]); en relación a un riesgo muy elevado de padecer cáncer de mama en mujeres con densidad mamaria incrementada en el examen mamográfico, sin embargo, dicho valor es sumamente alto si lo comparamos con los reportados por la mayoría de autores que también encuentran un riesgo mayor, los cuales describen odds ratios que oscilan entre 1,8 y 6 (27,28,30,34,43,47,50-52). Otras investigaciones, por el contrario, no han logrado demostrar esta asociación (63,64) o demostraron en su defecto una asociación débil (65,66). Cabrera, por ejemplo, en un estudio realizado en el mismo hospital en que se ejecutó nuestro trabajo, no logró encontrar asociación entre el patrón de densidad mamaria incrementada y el riesgo de padecer cáncer mamario en mujeres, reportando un odds ratio de 1,03 (67). Las diferencias entre los valores descritos por los diversos autores que encontraron un odds ratio o un riesgo relativo indicativos de un riesgo mayor de padecer cáncer mamario en mujeres con un patrón mamográfico de densidad mamaria incrementada, entre los que se encuentra el reportado por nuestra investigación, se podrían explicar entre otras cosas por los diferentes diseños de estudio empleados (51,67), ya sean de cohorte o transversales, las características de la población, las características de los controles, debido a que se podrían tomar miembros de la población general o por el contrario, controles sintomáticos. Por otra parte, los métodos empleados para medir la densidad mamográfica y los criterios de exclusión o de apareamiento para las variables asociadas a densidad

28 mamográfica incrementada, podrían también explicar la diferencia entre los hallazgos reportados por la diversidad de autores (51). Pese a las diferencias, como ya se refirió, nuestro trabajo coincide en reportar que existe un riesgo mayor de padecer cáncer de mama en mujeres, en aquellas que presentan un patrón de densidad mamaria incrementada en el estudio mamográfico. Otras inconsistencias en los riesgos relativos estimados pueden surgir debido a los diferentes tipos de análisis estadísticos empleados, como explica un autor (36). Según refiere el meta-análisis de McCormack y col., al comparar los diversos estudios de acuerdo al método empleado para la determinación de la densidad mamográfica, el grado de asociación entre el cáncer mamario y la densidad mamográfica fue más fuerte en aquellos trabajos que estimaron el porcentaje de tejido fibroglandular, cuando se compararon con aquellos que utilizaron métodos como el de Wolfe o el de la ACR, o como en nuestro caso, el método de Tabár (51). En clara contradicción a lo anteriormente mencionado, nuestro trabajo, pese a utilizar un método cualitativo para determinar la densidad mamográfica como el de Tabár, demostró una asociación muy fuerte entre el cáncer mamario y la densidad del tejido mamario en la mamografía, como ya hemos referido líneas arriba. Cabe reiterar que el método de Tabár es un método cualitativo, a diferencia de los métodos de estimación del porcentaje de tejido fibroglandular denso (51). Al respecto, Aeillo y col. refiere que las medidas categóricas de la densidad mamaria son menos precisas que los métodos que usan una medida continua (34). De otra parte, Santen y col. refieren que las medidas cualitativas subjetivas pueden ser incluso mejores para evaluar en el tiempo los cambios de la densidad

29 mamográfica, dado que el ojo humano es capaz de ajustarse automáticamente a las diferencias en la conformación de la imagen (10). McCormack y col., por otro lado, refieren también que los estudios de cohorte fueron los que demostraron una asociación más fuerte que aquellos de casos y controles (51). Nuestro trabajo fue un estudio de casos y controles, sin embargo, logró demostrar una asociación muy fuerte, no coincidiendo tampoco nuestros hallazgos, en este aspecto, con los descritos por el estudio de McCormack. Este último estudio, refiere también que los resultados tuvieron más consistencia cuando se eligieron controles de la población general más que cuando se usaron controles sintomáticos (51). Nuestra investigación no pudo discernir claramente si los controles fueron o no sintomáticos, debido a que no se contó con esa información en las fichas de registro que acompañaban a las placas de mamografía. Las mamas con menor densidad mamográfica corresponden a los patrones I, II y III de la clasificación de Tabár y presentan un menor riesgo de padecer cáncer de mama, mientras que aquellas que tienen una densidad mamaria mayor en el estudio mamográfico, se clasifican dentro de los patrones IV y V, y presentan a su vez un riesgo mayor de padecer cáncer de mama (6,29,53,54). Utilizando la clasificación de Tabár, nuestro estudio confirmó los datos anteriores. Una posible explicación para la asociación de la densidad mamaria incrementada con un riesgo mayor de padecer cáncer mamario, podría ser el desarrollo de lesiones premalignas, tales como hiperplasia ductal atípica, elevadas cantidades

30 circulantes de factores de crecimiento o una producción incrementada de estrógenos dentro del tejido mamario, debido a la acción de una aromatasa hiperactiva (43), que se ven favorecidas en presencia de tejido mamario abundante y por consiguiente, denso en la mamografía. Como se muestra en la Tabla N 2, el 10% (6 pacientes) de los Casos y el 0% de los Controles, presentaron un patrón de densidad mamaria incrementada en la evaluación mamográfica, que como hemos dicho, corresponden a los patrones IV y V de Tabár. En el estudio de Wolfe (41), la frecuencia de mamas densas en las pacientes sin cáncer mamario fue de 32%, mientras que en el estudio de Cabrera, esta frecuencia fue de 68,2% (67). Al comparar la frecuencia de las mujeres con densidad mamaria incrementada en la mamografía (patrones IV-V de Tabár) entre las mujeres con y sin cáncer mamario, nuestra investigación demostró la existencia de una diferencia muy significativa entre dichas frecuencias (Z = 3,0829; p < 0,01). Nuestro trabajo, como ya describimos, no encontró ninguna paciente con tejido mamario denso en el examen mamográfico en aquellas pacientes sin cáncer de mama (grupo Control), evidenciando una marcada diferencia con la frecuencia reportada por los autores anteriormente citados. Como ya se explicó anteriormente, estas diferencias pueden explicarse por los diferentes protocolos de estudio empleado: mientras Wolfe utilizó controles de la población (41), Cabrera usó controles sintomáticos (67), por otra parte nuestro estudio, como también ya se refirió antes, no pudo determinar si los controles fueron o no sintomáticos. Además, Wolfe y Cabrera (41,67), de la misma forma que nosotros, emplearon métodos diferentes para la determinación de la densidad mamaria.

31 En la Tabla N 1, podemos ver la frecuencia de Casos y Controles, distribuidas según la densidad mamográfica. Nuestro estudio encontró que, en nuestra población, el patrón mamográfico más frecuente fue el tipo II de Tabár, con un 42,78% del total de pacientes (incluidos Casos y Controles). Esto difiere notablemente de los hallazgos de Jakes y col., quienes encontraron que el patrón mamográfico más frecuente fue el tipo I, con un 58%, mientras que el patrón tipo II presentó una frecuencia del 16% (54), valor notoriamente diferente del nuestro. Esta diferencia podría explicarse entre otras razones porque el estudio de Jakes se realizó en una población asiática, mientras que nuestro trabajo se ejecutó en una población mestiza. Tabár por su parte refiere que el patrón I es el más frecuente en mujeres premenopáusicas, mientras que más del 70% de las mujeres postmenopáusicas asintomáticas presentan un patrón II o III (6). A semejanza de lo reportado por Jakes (54) nuestros hallazgos demuestran que dentro de los patrones mamarios considerados de alto riesgo (IV y V de Tabár), el patrón mamográfico tipo IV representó el riesgo más elevado de padecer cáncer mamario en mujeres, siendo significativamente alto al compararlo con el resto de patrones mamográficos, reportándose un odds ratio de 23,88 (IC 95% = [1, ,395]). El odds ratio de los otros patrones mamográficos de Tabár, en el presente estudio fue de 0,396; 1,14; 2,02 y 6,08; para los patrones I, II, III y V, respectivamente. El patrón mamográfico tipo IV de Tabár se corresponde aproximadamente con el patrón P2 de la clasificación de Wolfe, y al igual que éste, se ha reconocido que

32 está asociado con un riesgo incrementado para cáncer de mama, tal como lo reportan otros estudios (54). La asociación del patrón mamográfico tipo IV de Tabár con el cáncer de grado 3, nos permite sugerir, coincidiendo con lo expresado por Jakes y col., que la atención diagnóstica ante la presencia de este patrón en una paciente sometida a estudio mamográfico, podría ser beneficiosa en términos de conseguir un avance diagnóstico de estos cánceres particulares, los cuales presentan una mortalidad potencialmente muy alta (54). El patrón tipo IV, el cual está constituido por extensas densidades nodulares y lineales con tamaño nodular más grande que los lóbulos normales (6,54), probablemente representa proliferación, y esto último posiblemente pueda explicar el riesgo mayor de padecer cáncer mamario en las mujeres que tienen este patrón en su estudio mamográfico, dado que como refiere un autor las mamas densas indican grandes proporciones de tejido epitelial y conectivo, los cuales están sustancialmente en un riesgo mayor de desarrollar cáncer mamario (36), como el patrón mamográfico de Tabár tipo IV, mientras que el patrón tipo V, a pesar de ser una mama densa, representa fibrosis extensa, la cual puede estar, pero no necesariamente, asociada con cualquier tipo de proceso maligno o proliferativo (54). En nuestro estudio, la edad promedio fue de 60,2 ± años [rango, 42-85] en el grupo de Casos, mientras que en el grupo Control fue de ± años [rango, 42-84]. Nuestros hallazgos se asemejan a lo reportado por Maskarinek, quien en un estudio de cohortes multiétnico, encontró una edad promedio de 59,9 y 57,7 años, para los grupos de Casos y Controles, respectivamente, valores con

33 una diferencia significativa (p < 0,001) (50). Esto último, también coincide con nuestra investigación, pues cuando comparamos nuestros promedios de edad en los dos grupos, encontramos una diferencia muy significativa (t = 3,19 ; p < 0,01). Como en el trabajo de Jakes (54), el rango etáreo de nuestra población [42-85 años] estuvo mayormente en el grupo post-menopáusico. Como se aprecia en el Anexo II, el 63,89% de nuestra población, tuvo más de 50 años de edad. El presente estudio fue retrospectivo, de casos y controles, en una población hospitalaria de una ciudad mayoritariamente urbana. En el presente trabajo, la única variable adicional que pudimos controlar para la selección de los grupos de estudio fue la edad de la paciente al momento del estudio. La determinación de otras variables, tales como la edad de primigestación, la menarquía, la edad de menopausia, la presencia o no de nuliparidad, obesidad, el uso de anticonceptivos hormonales, los antecedentes familiares de cáncer mamario, el antecedente de exposición a radiaciones, o alcoholismo; no fue posible, debido a que dicha información no se registró en las fichas de solicitud del examen mamográfico. En este aspecto, esta limitación de nuestro estudio fue similar a la descrita en el trabajo de Cabrera (67), lo que es de suponer dado que ambas investigaciones se realizaron en el mismo hospital. Una limitación de nuestro trabajo fue que el estudio se basó en una población hospitalaria, pudiendo por tanto haber existido cierto grado de sesgo de referencia, a diferencia de un estudio basado en la población total.

34 Nuestra incapacidad para obtener los estudios mamográficos de todas las pacientes elegibles fue también otra debilidad de nuestra investigación. Esto se debió a que algunos de dichos estudios no estuvieron disponibles en el archivo mamográfico del Hospital Víctor Lazarte Echegaray, probablemente porque muchas pacientes son referidas a esta institución sólo para el estudio diagnóstico y luego de ser sometidas al mismo, regresan a su centro de origen, llevando las placas mamográficas. Otras limitaciones de la presente investigación fueron la incapacidad para ajustar el odds ratio, de acuerdo a las variables recientemente referidas, dado que como se acaba de explicar dicha información no estuvo disponible. Por otra parte el diseño de nuestro estudio no consideró dicha posibilidad. El valor marcadamente elevado del odds ratio de nuestra investigación, y que difiere notablemente de lo reportado por otros autores, como ya se refirió, podría corregirse, y asemejarse así a lo referido por otros estudios, tomando más controles por cada caso (3-4:1), y de ser posible considerando un número mayor de casos para el estudio. La totalidad de las otras investigaciones al respecto emplearon un número mayor de casos y controles en su diseño metodológico (27,30,34,50-52), En nuestro trabajo, esto último no fue posible, debido a que como ya se explicó hubieron muchas pacientes elegibles para la muestra que no contaron con el estudio mamográfico respectivo, por las causas citadas líneas arriba, pese a lo cual nuestra muestra fue mayor al tamaño mínimo muestral necesario calculado.

35 La principal dificultad que enfrenta nuestro trabajo, radica en explicar la marcada diferencia entre el valor de odds ratio que reportamos, al compararlo con el valor referido por Cabrera. Dado que ambos estudios se realizaron en el mismo hospital, y por tanto en poblaciones similares, sería de esperar que los valores fuesen más parecidos, sin embargo, nuestro estudio describe un odds ratio de 28,74 (IC 95% = [1,59 519,35]), a diferencia de Cabrera que reportó un valor de 1,03. Por una parte, nuestro trabajo encuentra un riesgo aumentado de padecer cáncer de mama en mujeres con un patrón de densidad mamaria incrementada en el estudio mamográfico, y por el contrario, el estudio de Cabrera no demostró dicho aumento del riesgo. Una explicación para esta diferencia es que los controles de Cabrera estuvieron constituidos por los estudios mamográficos de pacientes sintomáticas que fueron sometidas a biopsia, con resultado negativo para cáncer mamario (67), mientras que nuestros controles fueron las mamografías de pacientes que tuvieron un estudio mamográfico negativo (56) y por tanto no fueron sometidos a estudio de biopsia. En el caso del primer estudio, los controles tuvieron hallazgos clínicos que pudieron haber estado en relación a cambios fibroquísticos, los cuales se asocian a mama densa (68). Cabrera identificó cambios fibroquísticos en aproximadamente el 39% de sus controles, además de hiperplasia ductal con y sin atipia, papilomas, adenosis esclerosante y metaplasia apocrina, lo que explicaría la frecuencia elevada de densidad mamaria incrementada en los controles de dicho estudio (68,2%) (67) y por consiguiente la ausencia de un odds ratio indicativo de un riesgo mayor para cáncer de mama. Además, es probable que algunos de los controles de dicho estudio que presentaron densidad mamaria incrementada, podrían haber correspondido a cánceres de mama enmascarados

36 por las mamas densas de fondo (34,43), lo que contribuiría también a una falsa elevación de la frecuencia de densidad mamaria incrementada en el grupo control. Dado que Cabrera utilizó controles sintomáticos, cabe recordar que la densidad mamaria es también un factor de riesgo para la patología mamaria benigna y por tanto el riesgo relativo esperado sería mucho menor (51) o ausente como en el referido estudio. Por nuestra parte, en el grupo Control, existió una frecuencia nula de mamas con densidad mamaria incrementada en el estudio mamográfico. Una posible explicación de dicho hallazgo es que nuestros controles fueron estudios con diagnóstico de BI-RADS negativo, es decir las categorías 1, 2 ó 3 (56), de las cuales nosotros elegimos únicamente las categorías 1 y 2, debido a que el VPP para cáncer de mama de ambas, es de 0% (69). La categoría BI-RADS 1 son las mamas simétricas, sin nódulos, sin distorsiones ni calcificaciones sospechosas, que corresponde a la mamografía normal (56,69). Una mama casi totalmente grasa correspondería a dicha categoría (56) y según Tabár, sería clasificada como un patrón tipo II (54) en relación a la densidad mamaria, que en nuestro estudio tuvo una frecuencia de 42% en el grupo Control. Por otra parte, la mayoría de las mamografías que corresponden a un BI-RADS 2, podrían clasificarse dentro de los patrones I y II de Tabár, aumentando por lo tanto la frecuencia de mamas no densas en el grupo Control. Sería menos probable que la categoría BI-RADS 2 fuese clasificada dentro de los patrones IV y V de Tabár, debido a que estos corresponden a mamas con una mayor densidad mamográfica que podría oscurecer la lesión benigna y por tanto categorizar la mamografía como un BI- RADS 0, que es una categoría intermedia y que requiere exámenes adicionales (56,69). Lo descrito explicaría la también elevada frecuencia del patrón I de Tabár

37 en nuestro grupo control (48%). Todo lo anteriormente expuesto, podría haber contribuido a una disminución artificial de la frecuencia de mamas densas en las mamografías de nuestros controles y por consiguiente al elevado valor del odds ratio de nuestro estudio. A pesar de los resultados positivos de nuestra investigación, debemos considerar que sólo los estudios prospectivos, los cuales clasifican a las pacientes de acuerdo a la densidad mamaria y realizan el seguimiento para documentar la incidencia de cáncer mamario, pueden proveer estimados directos del riesgo relativo, siendo de esta forma los más seguros. Además, los más modernos métodos volumétricos permiten una medida más segura de la masa celular densa en la mama (36), mientras que nuestro estudio empleó un método cualitativo, como el método de Tabár. Coincidimos con la opinión de la American Cancer Society, cuyas recomendaciones más recientes han incrementado la importancia de la medición de la densidad mamaria (28). Conociendo todo lo anteriormente expresado, podemos afirmar que es de suma importancia la evaluación de la densidad mamaria en toda paciente que es sometida a estudio mamográfico, porque la presencia de dicho factor de riesgo, que como ha sido ya demostrado en diversos estudios es el factor de riesgo más importante e independiente para el desarrollo de cáncer mamario (10,51), con excepción de la edad y algunos factores genéticos, implicaría la necesidad de un seguimiento más estrecho. Dado que el riesgo atribuible poblacional de la

38 densidad mamográfica es muy alto y que la mamografía es conducida regularmente para propósitos de tamizaje (screening), la medida rutinaria de la densidad mamográfica debería ser tomada con mayor consideración. Este marcador de riesgo tiene el gran potencial de ser utilizado para investigar la etiología y en la prevención del cáncer de mama (51), y en las situaciones clínicas, como un indicador pronóstico o como una herramienta para monitorizar las estrategias de reducción del riesgo (70). Por otra parte, todo lo expuesto podría sugerir la necesidad de modificaciones tanto en la frecuencia como en la naturaleza del screening mamográfico, tales como un intervalo de seguimiento más corto, la suma de un evaluador adicional del estudio mamográfico u otras modalidades, para aquellas mujeres que presenten un patrón mamográfico de densidad mamaria de alto riesgo (38). Debemos agregar que la mamografía digital, la ultrasonografía y la resonancia magnética pueden incrementar la detección del cáncer mamario en aquellas mujeres que tienen un patrón de densidad mamográfica incrementada y en las cuales el riesgo de cáncer de mama es muy grande (27), por lo que dichos exámenes siempre deben considerarse como técnicas alternativas adicionales en dicho grupo, con la finalidad de incrementar la tasa de detección del cáncer mamario. En conclusión, nuestro estudio demostró que el patrón de densidad mamaria incrementada por mamografía aumenta el riesgo de padecer cáncer mamario en mujeres y que la frecuencia de los patrones de densidad mamaria incrementada

39 es mayor en aquellas pacientes que tienen cáncer de mama en relación a las mujeres que no lo padecen. Pese a todo, se hace necesaria la realización de estudios prospectivos de cohorte, con ajustes de la densidad mamográfica según la edad, paridad, peso, entre otras variables y la elección de los controles de la población general, para confirmar en nuestra localidad los resultados de nuestro estudio, de una manera más confiable y segura.

40 V. CONCLUSIONES 1. El patrón de densidad mamaria, detectado por mamografía, se asocia muy significativamente con el cáncer mamario (X 2 = 8,9015 ; p < 0,01). 2. El patrón de densidad mamaria incrementada, detectado por mamografía, aumenta el riesgo de padecer cáncer de mama en mujeres. 3. Existe un mayor riesgo de padecer cáncer mamario en aquellas mujeres que tienen un patrón de densidad mamaria incrementada (tipo IV V de Tabár), detectado por mamografía, en relación a las que tienen un patrón de menor densidad (tipo I III de Tabár) (OR = 28,74 ; IC 95% = [1,59 519,35]). 4. La frecuencia de mujeres con cáncer mamario (Casos) que presentaron mamas con patrón IV V de Tabár (alto riesgo) en el examen mamográfico fue de 10%, y con patrón I III (bajo riesgo), de 90%. 5. La frecuencia de mujeres sin cáncer mamario (Controles) que presentaron mamas con patrón IV V de Tabár (alto riesgo) en el examen mamográfico fue de 0%, mientras que el 100% correspondió al patrón I III (bajo riesgo) 6. Existe diferencia muy significativa al comparar las frecuencias de las mujeres con y sin cáncer mamario (Casos vs Controles) que presentaron mamas con patrón IV V de Tabár (alto riesgo) en el examen mamográfico (Z = 3,0829 ; p < 0,01).

41 VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS (71,72) 1. Lugones-Botell M, Ramírez-Bermúdez M. Historical and cultural features related to breast cáncer. Rev Cubana Med Gen Integr 2009; 25(3): Gaceta: Villanueva E, De Aguirre R. Evolución del cáncer de mama a través de la historia. Gac Med Bilbao 2000; 97(2): Alfaro J. Mama: Cáncer de mama. Sistema de Bibliotecas UNMSM. 2008: [44 pantallas]. Disponible en: Acceso: 21 de Diciembre del Truán N, García-Beara I, Campos C, Alvareza JA, Baldonedo RF, Sánchez- Rodríguez A et al. Factores predictivos de malignidad en microcalcificaciones de mama sin lesiones asociadas. Cir Esp 2005; 78(6): McGreevy KM, Baron LF, Hoel DG. Clinical Breast Examination Practices among Women Undergoing Screening Mammography. Radiology 2002;224: Tabár L. Teaching course in diagnostic breast imaging Diagnosis and In- Depth Differential Diagnosis of Breast Diseases. Falun: Mammography Education, Inc; Cardenosa G. Imagenología mamaria. Buenos Aires: Ediciones Journal; p. 8. Ikeda D. Radiología de mama. Madrid: Elsevier Mosby; p.

42 9. Guevara G, Chacaltana A. Aspectos epidemiológicos del Cáncer de Mama en el Hospital Regional de Ica. Rev Soc Peru Med Interna 2003; 16(2): Santen RJ, Boyd NF, Chlebowski RT, Cummings S, Cuzick J, Dowsett M et al. Critical assessment of new risk factors for breast cancer: considerations for development of an improved risk prediction model. Endocr Relat Cancer 2007; 14: Harvie M, Howell A, Vierkant RA, Kumar N, Cerhan JR, Kelemen LE et al. Association of Gain and Loss of Weight before and after Menopause with Risk of Postmenopausal Breast Cancer in the Iowa Women s Health Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(3): Amir E, Evans DG, Shenton A, Lalloo F, Moran A, Boggis A et al. Evaluation of breast cancer risk assessment packages in the family history evaluation and screening programme. J Med Genet 2003; 40: Atalah E, Urteaga C, Rebolledo A, Medina E, Csendes A. Factores de riesgo del cáncer de mama en mujeres de Santiago. Rev med Chile 2000; 128(2): González-Marinello S, Chávez-Martínez F, Romero-Pérez T y Lence-Anta J. Riesgo de morir por cáncer de mama en Cuba. Rev Cubana Oncol 1998;14(1): National Cancer Institute. Estimating breast cancer risk: questions and answers. 2006: [7 pantallas]. Disponible en: gov/cancertopics/factsheet/estimating-breast-cancer-risk. Acceso: 21 de Diciembre del 2008.