Regulación del eje hipotálamo pituitaria anterior tiroides

Transcripción

1 Regulación del eje hipotálamo pituitaria anterior tiroides Para comenzar se muestra un mapa q ejemplifica lo que se comento la clase anterior sobre los elementos Traza contenido en los alimentos, y se dijo que el yodo proveniente de la dieta era una factor importante para que se de el proceso de organificacion. Existe a nivel internacional una especie de ley para que los países que tengan bajos niveles de yodo agreguen yoduro de potasio al agua. La falta de yodo es una importante causa de retraso mental(táchira). Venezuela tiene un buen nivel en el sentido de riqueza de elementos trazas (yodo) en nuestros suelo. También se hablo mucho la clase pasada de biosíntesis, se hablo de la estructura de las hormonas tiroideas, tenemos un anillo externo(fenólico) y uno interno (tirosinico) y allí es impórtate saber cual es la ubicación de los iodos y donde esta cada una de las desdiodaxas. Se hablo de tres tipos encargas de trasformar: 1. T4 en T3 por ejemplo la D1 y la D2 2. T4 en T3 reversa la D3 Y también hablamos de la importancia de mecanismos intrínsecos, que completaremos hoy los mecanismos para la regulación del eje. Como se sabe el hipotálamo anterior tiene un factor liberador de tiritropina el va a la pituitaria anterior, allí se libera la tirotropina que va a la glándula tiroides. Y se da posteriormente un clásico feek back negativo que lo estudiaremos mas adelante. La clase pasada se hiso hincapié básicamente en la regulación intrínseca. Bueno aquí se analizara un trabajo hecho en ratas donde se ve el impacto de la disminución en yodo y su pueden ver como caen los niveles de T3 y T4, Re sustituidos por la administración de yoduro de potasio, y fíjense como los niveles bajos en Yodo PRODUCEN EN SUERO INCREMENTO DE LA TSH (ultima grafica).

2 Ahora vemos el mecanismo regulatorio Hay diversos componentes sobre este mecanismo, inicialmente se sabe que la hormonas T4 y T3 tienen una influencia directa sobre la TSH hipofisaria. Un incremento en los niveles de T4 y T3 produce una disminución significativa de TSH, (Feed back negativo) Aquí se puede observar también cual es la Dexyodasa mas importante D2 encargada de transformar T4 en T3 que era la que se unía a sus receptores. Esta regulación es mucho mas compleja y se desarrollara a lo largo de la clase ya que también se regulan los receptores que se encuentran en cada una de las estructuras y también los niveles de las dexyodasas. Es importante fijar de la clases anterior cual es la hormona tiroidea que se encuentra en mayor cantidad en el plasma y también las proteínas unidoras de las mismas. Ahora en primer lugar trataremos TSH Es una glicoproteína (15% carbohidratos) Principal regulador del estado morfológico de la glándula tiroides, ya que ella tiene una capacidad de crecimiento ilimitado OJO Se une a su receptor de TSH que es un receptor de 7 dominios transmembrana el cual se localiza en la membrana basal del tironcito. Estimula todas las fases del metabolismo del yodo, incrementando la síntesis de hormona de los depósitos así como incrementando su liberación dentro de una hora, y toda una serie de proteínas que se mencionaron en la clase anterior.

3 Este es el receptor de la TSH, como se menciono con 7 dominios transmembranas, acoplados a proteína G, y las posiciones que ven aquí son importante por que son causa de patología. Así mismo se vera en fisiopatología la enfermedad de GREYS donde el organismo es capaz de producir anticuerpos contra el receptor de TSH produciendo entonces una inactivación o una activación depende del caso. Estos son los mecanismos de señalización

4 Entonces cuando se une la TSH a su receptor acoplado a una proteína G, fundamentalmente se activa la clásica vía de la adenil ciclasa, incremento del Ampc, y producirá una activación de la PKa, que activara estos factores de transcripción que irán al nucleó, y produce cambios importantes, activa la síntesis de las proteínas involucradas para la proliferación y diferenciación celular. La otra vía no nos interesa en este momento, pero se trata de cómo actúa de manera concertada con factores de crecimiento. Esto es lo que estábamos hablando como si se bloquea el receptor de TSH con anticuerpos, se produce un incremento de las hormonas tiroideas y abran consecuencias importantes sobre los órganos blancos. Entonces iremos desglosando poco a poco qué pasa en la célula tirotropa de la pituitaria con niveles bajos de T3 o T4?

5 1. Incremento de la síntesis y hipertrofia de la glándula 2. Formación de tumores 3. Liberación de TSH no controlada 4. Hiperplasia de la tiroides y sobreactividad. Aquí lo vemos nuevamente niveles bajos de T3 hay mas TSH y fíjense como entonces tenemos el caso de una glándula agrandada y dice la profe que seria el caso de Hipo tiroidismo. qué pasa cuando hay niveles elevados de T3 o T4? 1. Disminución de la síntesis de TSH 2. Tirotropas pueden inactivarse y pueden perder la capacidad de respuesta a los niveles reducidos de T3 o T4.

6 Y en esta ejemplificación del eje podemos observar como los niveles de T3 y T4, periférico regulan la producción de TSH. TRH (recordemos que es el factor regulador HIPOTALAMICO) 1. Es sintetiza en los núcleos SUPRA OPTICOS y PARAVENTRICULARES en el hipotálamo y en tejidos periféricos como el páncreas, corazón, testículos y próstata 2. Es la única hormona que interviene en la regulación de la TSH 3. Somatostatina regulador negativo de la síntesis de la prepro TSH En la siguiente lamina veremos una visión mas compleja estas vías fueron apenas publicadas en el año Mecanismos centrales para la regulación TRH

7 Vemos núcleo para ventricular, aunque se ha encontrado en otros núcleos, vemos el núcleo arcuato, que es el equivalente al infundibular en el humano. Pero una de las cosas mas importante de destacar acá es que el sistema adrenérgico (principal) es un factor muy importante en la liberación de TRH. EN EL NUCLEO PARA VENTRICULAR, podríamos hablar de un set point para los niveles de T3, y se dice que la estimulación de la TRH por el frio, es determinada por el sistema adrenérgico, específicamente por los receptores alfa 1. Luego tenemos que hablar de dos péptidos importantísimos que tienen efectos orecigenicos y anorecigenicos por que se sabe que la disminución de ingesta también es estimulante para la TRH. Podemos observar el CART: estimulando positivamente, y el neuropeptido Y estimulando negativamente. Después tenemos neuropeptido y/ AGRP, ambos orexigenicos y CART/alfaç MSH ambos anorexigenicos, que también regulan pero a través del núcleo arcuato. también tenemos una via dependiente de leptinas, que sale desde el núcleo DORSO MEDIAL. Y finalmente como se observa en la lamina hay un conexión importante entre el núcleo arcuato y el dorso medial. MECANISMO DE ACCCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Las hormonas tiroideas son el ejemplo clásico de hormonas que tienen receptores nucleares, y los efectos básicos que se esperan son la regulación de la transcripción del gen. Hace algunos años se pensaban que ellos difundían a través de la membrana, hoy en día se sabe que no que existen transportadores específicos. Son tres familias importantísimas de ellas destaca el MCT8. Entre los mas importantes tenemos LAT1 NTCP entre otros. Bueno una vez en el citoplasma el T3 se une a sus receptores nucleares. y ahora veremos de que manera se activan estos genes.

8 El sistema nervioso central es fundamental para esta regulación y estos científicos que realizaron esta investigación proponen: Ellos dicen que en el astrocito, que es donde fundamentalmente a pasa la T4 proveniente del plexo coroideo a través del OATP una vez dentro la D2 transformara la T4 en T3 que es su forma activa y luego a través del MCT8 pasa a la neurona donde ejercerá su acción en los receptores nucleares, de manera similar pasa en el TANACITO pero el transportador inicial también es MCT8., una vez en la neurona la D3 puede inactivar a la T3, produciendo T3 reversa y T2. Hasta los momentos se dice que la T3reversa cumple funciones de inactivación pero actualmente se sabe que en el feto cumple funciones importantes. En humanos también se ha realizado estos experimentos Fíjense que tenemos las iniciales de los diferentes núcleos que se trataron anteriormente, y se menciona también el liquido céfalo raquídeo, en estés estudios ellos querían ver cual era la síntesis, transporte y determinaron que: En primer lugar en el núcleo para ventricular, tenemos toda la maquinaria, desde el astrocito que metaboliza la T4 en T3, y así va a entrar a la neuronas productoras de TRH

9 Segundo el núcleo infundibular, como el CARECE DE LA BARRERA HEMATO ENCEFALICA, también podría a través de los tanacitos sintetizar T3 para que llegue a sus receptores nucleares, y además representa una vía anterógrada que podría viajar hasta el núcleo para ventricular. finalmente tenemos otra asa que básicamente habla de lo mismo importante la carencia de la barrera hemato encefálica. OJO al final se volvió un 8, y dijo véanlo como tres maneras de regular 1. Núcleo para ventricular solo 2. T4 proveniente del LCR 3. Capilares fenestrados de la barrera hemato encefálica que permite la llegada al núcleo infundibular de T4. Esto es lo que a futuro debemos saber y aprender, ya que ustedes ejercerán en países donde se puede determinar un cariotipo y determinar genes y mutaciones especificas,. Se sabe entonces que alteraciones y mutaciones en el MCT8, puede producir hipotonía, espasticidad, retardo mental, y así en diferentes transportadores :S.

10 Entonces una vez que las hormonas ya han sido transportadas al interior de la célula tenemos los receptores de hormona tiroidea, Entonces conocemos que los receptores de hormona tiroidea son receptores nucleares, tenemos 2 subtipos que provienen de genes diferentes, y tenemos una distribución modular de estas proteínas receptoras, donde las características son las vista en las clases de receptores nucleares :S. Pero lo que cabe destacar es que hay un dominio de unión al ADN donde están los llamados dedos de ZINC y un dominio de unión al ligando que en este caso seria la hormona. Ellos pueden formar homodimeros y heterodimeros, los que realmente son activados por la T3 son los heterodimeros que se unen con los receptores de retinoides promiscuos, cuando ellos son acoplados es que ellos pueden producir ese incremento o síntesis de la transcripción. Y no olvidemos que tanto en el extremo amino como en el extremo carboxilo existen los llamados AF1 y AF2 que son los lugares en donde algunos factores pueden modular entonces también, todas estas acciones. Esto es un resumen de cómo se ve la pagina en internet de donde se extrajo la mayoría de la clase en este caso del receptor alfa, y cada uno tiene una secuencia particular, y en ellos se encuentra la llamada posición 4, cuyas secuencias eran palíndromos. y esta porción de cuadro que son los cooreguladores que modulan toda la respuesta. Ahora si entraremos a estudiar el mecanismo de accionnnnn

11 En primer lugar tenemos el receptor sin el T3, esta es la estructura en el ADN, tenemos que esta reprimido, y las histonas, mantienen al ADN súper enrollado, y no puede transcribirse. Cuando se une la T3 hace que todo este sistema se active, ya que se unen factores de activación que ya vimos, CBP y la P300, junto a los otros mediadores, y se inicia la acetilación de las histonas y se desenrolla el ADN, para poder iniciar la transcripción. Dependiendo del tejido vamos a tener subtipos del receptor por ejemplo en el cerebro el mas importante es el B2,. La siguiente imagen dijo que era el beta que no nos importaba O-o, y por ultimo teníamos el mutante,, n donde esta representado con una alteración en el ADN, hay un súper enrollamiento y no permite la transcripción. Ejemplos de genes positivamente regulados por la T Ácidos grasos 2. La hormona de crecimiento 3. Síntesis de mielina 4. Síntesis de miosiona Ejemplos de genes negativamente regulados por la T Factor de crecimiento epidermal 2. La cadena Beta de la miosina 3. La prolactina

12 Estas acciones son mediadas al cabo de varias horas, estos estudios farmacológicos han arrojado que hay que esperar muchas horas después que usted administra el T3 para ver el efecto, pero existen otras acciones mas rápidas que se han asociado con : Mecanismo de acción no genómicas de las hormonas tiroideas Los mas recientes descubiertos a los cuales se une la T3, son unos receptores de integrinas que se llaman alfavbeta3, se hiso un modelaje matemático con estudios de unión a ligando del T3 y se propuso que el receptor tiene este modelo. Tiene un dominio S1 ( ignoren las siglas RGD son compuestos con los cuales trabajaban los científicos) y cuando se une la T3 es capaz de activar la via de la PI3-k, y cunado se uno T4 y T3 el la subunidad S2 es capaz de activar ERK 1 y2, que llevan finalmente a la proliferación celular. Entonces que es lo que sucede: Básicamente cuando se une la T4 la via que se activa es la de las Mack quinasas, que finalmente pueden dar una activación de factores de transcripción, que pueden producir efectos sobre la síntesis de proteínas, existe también efecto importante sobre la polimerización, es decir hay efectos importantes sobre las actinas, y la activación a través de T3 de una proteína muy importante que es la P85, a través de las cascada de inositoles 3 p y además existe la activación de toda la síntesis de nos.

13 Aquí tenemos un resumen: Nuevamente tenemos la propuesta en toda la célula de las acciones no genómicas entonces cuando se una la T3 a su receptor tenemos la activación de las vías que acabamos de ver, cuyos efectos importantes van a ser en el trafico celular, la movilización, y finalmente la fosforilacion de la serina que lleva nuevamente a cambios transcripcionales. La otra vía era una vía que no se conocía era un subtipo de receptor tiroideo el fosforila la alfa actina soluble a nivel del citoesqueleto (inferior). Es importante destacar que por ejemplo en corazón la T3 activa una na/k atpasa. Función de las hormonas tiroideas

14 En el embarazo por ejemplo durante el desarrollo del cerebro, la cinactogenesis, la mielo génesis es importantísimo. Básicamente a través de la placenta materna al feto va llegar la T4, durante los primeros 5 meses de la gestación es fundamental, que el aporte a través de la placenta de la T4. A partir del la semana 16 y 17 en el feto comienza a hacerse evidente la glándula tiroides, pero esa glándula tiroides todavía no es capaz de sintetizar. Se hace importante entonces la ingesta de yodo de la madre. Aunque es un estado alterado sobre todo se altera las proteínas unidoras de las hormonas tiroideas. En la placenta hay unos reguladores también positivos, de estas hormonas como la gonadotrofina corionica. LA MADRE DEBE GARANTIZAR LOS APORTES DE T3 y T4. Aquí tenemos en cerebro humano :

15 Vemos que a partir de la semana 10 podemos medir concentraciones de receptores tiroideos y T3 sin embargo, cuando se da un incremento importante ya para la semana 16 y 18, es cuando también hay un incremento sustancial sobre todo del cerebro. sin embargo el feto todavía depende de la madre. Estos son, las diferentes fases en semana de crecimiento tanto en las ratas como en los humanos, y son las acciones importante por ejemplo fíjense que en las migraciones, proliferación celular que se da entre la quinta y octava semana, y la correlación con las hormonas tiroideas de la madre y también con las desyodasa D2 yd3 entonces antes del nacimiento para todo lo que es el desarrollo de neo corteza, cerebelo, y cóclea el aporte de T4 proveniente de la madre. Después del nacimiento y hasta los 2 años es importante que la detección de alteraciones en la glándula tiroides se den de manera oportuna, por que pueden a ver retraso mental importante( procesos fundamentales se dan como la milinizacion).( NO HAY IMAGEN) Bueno esto es un resumen de lo que hace el sistema nervioso central Procesos de mielinizacion, encefalizacion, los mecanismos de integración, aumenta la actividad simpática. Ahora es importante en corazón que en cuanto a las desyodasas se han presentado algunas discrepancias, básicamente la T3 que tiene una influencia importante, sobre el aumento de la Pka, y un efecto inotropismo positivo se dice que es que es a partir de la T3 que viene de la des yodación de la T4 del hígado, es decir, que el

16 hígado seria la principal fuente de T3 que afecta al corazón, y produce las alteraciones pertinentes. Existe en miocardio además acciones no genómicas importantísimas como la activación de una na/k atpas que también afecta a los canales de ca y na, (lo podemos observa en la parte inferior de la lamina de arriba). Y básicamente las acciones genómicas que tienen mayor importancia son las que se dan sobre la cadena pesada de la miosina Se sabe que a través del receptor alfa 1, es la principal isoforma de T3 en corazón, y bueno se altera la cadena pesada de miosina, y como de alguna manera tiene un impacto sobre la síntesis de la misma. También existe una regulación de genes que codifican proteínas cardiacas Est o es un resumen entonces del aparato cardio vascular 1. Va a aumentar la vasodilatación periférica: es una forma de liberar calor, a través de la piel mediante la transpiración, este es el mecanismo para perder calor 2. Tiene un efecto inotrópico positivo, aumenta la fuerza de contracción 3. Aumenta la frecuencia cardiaca 4. Aumenta el retorno venoso 5. La presión arterial sistólica se incrementa y disminuye la diastólica. Termogénesis :

17 Mecanismo no genómico mediados por la T3 que conduce a la activación alosterica de la citocromo c oxidasa, específicamente a nivel MITOCONDRIAL. También existen reacciones mas lentas de regulación hacia los genes en el núcleo y la mitocondria a través de la T3. Buenos debemos recordar por bioquímica que el desacoplamiento de la cadena respiratoria a nivel mitocondrial es la que va a producir todos esos eventos como ejemplifica la siguiente lamina se descubrió la proteína desacoplante se sabe que es una proteína de membrana que se acopla de alguna manera a la producción de protones. disminuye los niveles de atp, y todo lleva a la desactivación de la cadena respiratoria. Concluyendo decimos que la T3 activa la UCP2 y la UCP3.

18 relación de la activación transcripcional por T3 de la expresión del metabolismo REDOX, o2 y el estrés oxidativo. Si no esta unida la T3 esta reprimido todos los genes que tienen que ver con el metabolismo oxidativo cuando se une la T3 se unen los llamados factores respiratorios nucleares y este señor que esta aquí que también es un factor relacionado con el peroxixomas, todos ellos son factores de transcripción que activan la UCP y producen una regulación hacia arriba de los genes que codifican, además de la UCP, se producen otro genes que producen un incremento en el consumo de O2, y a su vez el HIF, y factor de necrosis tumoral, todo esto va a producir un incremento en la formación de la sintasas del No. AQUÍ HABLO DE TODO ES DECIR HUBO UNA ALTERACION, POR EL DESACOPLAMINETO DE LA CELULA Y EL MISMO CUERPO SOLVENTA LA SITUACION AYUDANDOSE CON LA PRODUCCION DE LAS SINTASAS DE OXIDO NITRICO. Entonces puntualizando : 1. Musculo esquelético también importante la termogénesis, para incremento de la actividad de la Na/k atpasa, expresión de UCP 2. Aumenta el consume de O2 a nivel cardiaco IMPORTANTE. Bueno para terminar las hormonas tiroideas actúan concertadamente con el sistema adrenérgico y con la insulina, para actuar sobre el metabolismo de los carbohidratos En el metabolismo de carbohidratos: 1. Aumenta la absorción intestinal de carbohidratos 2. Aumenta el consumo de glucosa 3. Disminuye el glucógeno hepático 4. Aumenta la glucogénesis: formación de glucosa a partir de proteínas 5. Aumenta la secreción de insulina: para que esa glucosa que esta en sangre ingrese a la célula, para darle energía a la célula 6. Acelera la degradación de la insulina En resumen favorece no solo la presencia de glucosa, sino su mejor utilización para generar fuente de energía para el metabolismo y el crecimiento En el metabolismo proteico 1. Aumento de la síntesis proteica: consecuencia de todo lo dicho 2. Aumenta el Arn 3. Aumenta la formación de algunas enzimas Favorece el adecuado consumo de proteínas, primordialmente para favorecer el crecimiento.

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