Bevacizumab intravítreo (Avastin ) en retinopatía diabética: resultados del grupo Panamericano de Estudio Colaborativo de Retina (PACORES)

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1 REVIEW / Vis. Pan-Am. 2012;11(3):70-79 Bevacizumab intravítreo (Avastin ) en retinopatía diabética: resultados del grupo Panamericano de Estudio Colaborativo de Retina (PACORES) Lihteh Wu, MD, 1 J. Fernando Arévalo, MD, FACS, 2,3 Martín A. Serrano, MD, 4 y Grupo Panamericano de Estudio Colaborativo de Retina (PACORES)* 1. De la división de Vítreo-Retina, Instituto de Cirugía Ocular, San José, Costa Rica; 2. División de Retina, Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA; 3. División de Vítreo-Retina, King Khaled Eye Specialist Hospital, Riyadh, Reino de Arabia Saudita; 4. Servicio de Retina y Vítreo, Clínica Oftalmológica Centro Caracas, Caracas, Venezuela. * Para la lista completa de los miembros participantes de PACORES, véase el Apéndice. Funding: Patrocinado en parte por la Fundación Arévalo-Coutinho para la Investigación en Oftalmología, Caracas, Venezuela. Proprietary interest: Los autores no tienen interés financiero o propietario alguno en ningún producto o técnica mencionados en este artículo. Correspondencia: Lihteh Wu, MD Instituto de Cirugia Ocular Apdo Plaza Mayor San Jose, Costa Rica Date of submission: 30/04/2012 / Date of approval: 08/05/2012 Resumen El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) juega un rol protagónico en la patogénesis de la retinopatía diabética. Su inhibición por el Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal contra todas las isoformas del VEGF, ha demostrado ser benéfica en el manejo tanto del edema macular diabético (EMD) como de la retinopatía diabética proliferativa (RDP). Nuestro grupo ha previamente demostrado que múltiples inyecciones intravítreas tanto de 1,25 o 2,5 mg de bevacizumab en ojos con EMD resultan en la reducción del edema macular y mejoría en la agudeza visual. No se observó diferencia alguna entre los resultados de los ojos tratados con dosis más bajas o altas del bevacizumab. Se estudió también el efecto del bevacizumab intravítreos en ojos con RDP. El bevacizumab intravítreo es capaz de inducir regresión de la neovascularización de la retina y disco óptico. Sin embargo, esta regresión no es permanente y la fotocoagulación panretiniana o vitrectomía son necesarias para consolidar el tratamiento. Se debe tener cautela en ojos con RDP avanzada debido a que la rápida involución de las proliferaciones fibrovasculares pueden conllevar al desarrollo o progresión de un desprendimiento de retina traccional. Por lo tanto al utilizar el bevacizumab intravítreo como adyuvante en la vitrectomía de pacientes diabéticos, la cirugía no debe ser programada más de 4 días después de dicha inyección. Palabras clave: Edema macular diabético; Retinopatía diabética proliferativa; Fotocoagulación panretiniana; Desprendimiento de retina traccional; Factor de crecimiento vascular endotelial; Bevacizumab intravítreo. 70 PAN-AMERICA Abstract Vascular endothelial growth factor (VEGF) plays a major role in the pathogenesis of diabetic retinopathy. Its inhibition by bevacizumab, a monoclonal antibody against all VEGF isoforms, has been shown to be beneficial in the management of both diabetic macular edema (DME) and proliferative diabetic retinopathy (PDR). Our group has previously demonstrated that multiple intravitreal injections of bevacizumab of either 1.25 or 2.5 mg in eyes with DME result in a reduction of macular edema and an improvement in visual acuity. We did not observe any differences in the outcomes between eyes treated with the lower and higher doses of bevacizumab. We also studied the effect of intravitreal bevacizumab in eyes with PDR. Intravitreal bevacizumab is capable of inducing regression of retinal and optic disc neovascularization. However this regression is not permanent and panretinal photocoagulation is needed to consolidate treatment. Caution should be exercised in eyes with advanced PDR since a rapid involution of the fibrovascular proliferation may lead to the development or the progression of a tractional retinal detachment. Thus when using intravitreal bevacizumab as an adjuvant in diabetic vitrectomies, surgery should be scheduled no more than 4 days after injection. Key Words: Diabetic macular edema; proliferative diabetic retinopathy; panretinal photocoagulation; tractional retinal detachment; vascular endothelial growth factor, intravitreal bevacizumab. Introducción Actualmente somos testigos de una epidemia mundial de diabetes mellitus (DM). Los cambios en los hábitos dietéticos y el aumento del sedentarismo son los principales responsables de dicha epidemia. En el año 2000, mas de 176 millones de personas padecían de DM. La Organización Mundial de la Salud ha estimado que para el año 2030 habrán 370 millones de personas afectadas con DM en el mundo, y cada uno de dichos individuos estará en riesgo de desarrollar retinopatía diabética (RD). 1 Previo al advenimiento de la fotocoagulación panretiniana (PRP

2 Wu L et al. Bevacizumab Intravítreo (Avastin ) en Retinopatía Diabética por sus siglas en inglés), la retinopatía diabética proliferativa (RDP) era la principal causa de ceguera en diabéticos. Desde el desarrollo de la PRP, el edema macular diabético (EMD) se ha convertido en la principal causal de pérdida visual en los pacientes diabéticos de los países desarrollados. 2 Hace más de 60 años, Michaelson especuló sobre la presencia de un Factor X que era capaz de inducir angiogénesis o neovascularización retiniana. 3 El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, por sus siglas en inglés) parece ser el principal candidato a ser el Factor X de Michaelson y el principal mediador molecular de la retinopatía diabética. El problema de base en los pacientes diabéticos es la progresiva isquemia retiniana causada por el desorden metabólico en la hiperglicemia crónica. La hipoxia es el mayor inductor de la transcripción del gen del VEGF. 4 Se ha demostrado que el VEGF es un mitógeno endotelial específico de dichas células en varios modelos in vitro e in vivo. 4 Más aún, se ha demostrado que incrementa la permeabilidad vascular retiniana al incrementar la fosforilación de las proteínas de unión firme. Recientes trabajos han encontrado niveles elevados de VEGF en fluidos oculares de pacientes con RDP. 5-8 Adicionalmente, la inyección intravítrea de VEGF en ojos de primates normales induce los mismos cambios patológicos observados en la retinopatía diabética, incluyendo la formación de microaneurismas y aumento de la permeabilidad vascular, 9, 10 de tal forma que tiene sentido el considerar el tratamiento anti-vegf en el manejo del EMD y la RDP. Actualmente se dispone de varios agentes anti- VEGF en la práctica clínica. El Pegaptanib sódico (Macugen, Eyetech, NY, NY USA) es un aptámero contra la isoforma VEGF el Ranibizumab (Lucentis, Genentech, San Francisco, CA, USA) es un fragmento de un anticuerpo monoclonal humanizado contra todas las isoformas del VEGF. 12 El Bevacizumab (Avastin, Genentech, San Francisco, CA, USA) es un anticuerpo IgG monoclonal humanizado que se une e inhibe todas las isoformas del VEGF El Aflibercept, previamente conocido como VEGF-Trap eye (Eylea, Regeneron Pharmaceutics Inc., Tarrytown, NY) es una proteína de fusión recombinante que consiste en porciones de receptores 1 y 2 de VEGF humano que le permite unirse al VEGF-A, VEGF-B y el factor de crecimiento placentario. 16 Todos estos agentes han sido utilizados de diversas maneras en el manejo del EMD y la RDP Nuestro grupo ha estado por mucho tiempo interesado en estudiar los efectos del bevacizumab intravítreo en diversas condiciones vitreorretinianas incluyendo el EMD y la RDP Debido a la naturaleza fuera de etiqueta del bevacizumab intravítreo, la farmacocinética y seguridad no han sido tan meticulosamente estudiadas como en otras drogas similares ya aprobadas. Previamente hemos reportado en un estudio clínico abierto no controlado de 1265 pacientes que fueron inyectados con 4303 inyecciones intravítreas de 1,25 mg o 2,5mg de bevacizumab que el bevacizumab intravítreo parece ser seguro y bien tolerado. 27 Un reciente estudio clínico aleatorio no reportó diferencias entre las consideraciones de efectos sistémicos entre el ranibizumab y el bevacizumab intravítreos. 28 El propósito de la actual revisión es resumir nuestra experiencia con el bevacizumab intravítreo en el manejo del EMD y la RDP. Edema Macular Diabético La mayor causa de pérdida visual moderada en pacientes diabéticos es el EMD. 2 El EMD puede ocurrir en cualquier estadio de la retinopatía diabética. El VEGF parece jugar un rol central en su patogénesis. Los niveles intravítreos de VEGF son considerablemente más altos en pacientes con EMD comparados con pacientes con retinopatía diabética sin EMD y con pacientes control sin retinopatía diabética. 29,30 El VEGF conduce a la ruptura de la barrera hemato-retiniana interna resultando en una excesiva permeabilidad vascular. La fuga de fluidos y constituyentes del plasma, tales como lipoproteínas, causan un engrosamiento secundario y distorsión de la retina central junto a una distensión de las neuronas e inicialmente reversible pérdida de visión. Con el tiempo estas lesionadas neuronas pueden morir, resultando en una pérdida visual irreversible. El Estudio de Tratamiento Temprano de la Retinopatía Diabética (ETDRS por sus siglas en inglés) demostró que la fotocoagulación inmediata redujo la pérdida visual moderada en un 50% (de 24% a 12%, 3 años luego de iniciar el tratamiento). 31 A pesar del tratamiento, 12% de los ojos tratados igual perdieron 15 o mas letras EDTRS al tercer año de seguimiento. Aproximadamente 40% de los ojos tratados que tenían engrosamiento retiniano involucrando el centro de la mácula al inicio todavía tenían engrosamiento retiniano involucrando la mácula central a los 12 meses, así como el 25% de los ojos tratados a los 36 meses. Decepcionantemente sólo el 3% de los ojos tratados con láser experimentaron una ganancia de 3 o más líneas de visión. Por más de 20 años los resultados de este estudio de referencia guiaron el manejo de los ojos con EMD. 31 Recientes hallazgos moleculares implicando el VEGF en la patogénesis del EMD han impulsado un interés en la farmacoterapia para esta condición. Cunningham y colaboradores 18 reportaron una ganancia de agudeza visual de 10 letras en 34% y de 15 letras en un 18% de pacientes con EMD subsiguiente a la inyección intravítrea de pegaptanib sódico en un estudio aleatorio, doble ciego y multicéntrico, con un seguimiento de 36 meses. Un reciente estudio de 2 años en fase 2/3 multicéntrico, doble ciego de pegaptanib sódico aleatorios 260 individuos con EMD a pegaptanib 0,3 PAN-AMERICA 71

3 REVIEW / Vis. Pan-Am. 2012;11(3):70-79 Obtenga la agudeza visual desde el inicio (puntuación letra) Terapias para DDME Inicio Mes 1 Mes 3 Mes 6 Mes 12 Mes 24 Grupo A Grupo B Grupo C Figura 1. Ganancia de letras de mejor agudeza visual corregida (MAVC) del inicio a 24 meses de seguimiento en todos los grupos de tratamiento. En el grupo A (terapia BIV), la ganancia de letras del inicio al mes 1 fue de 7,48 ±14,49 (rango -35 a +60) y 8,55 ±16,48 (-30 a +65) a 3 meses de seguimiento. A los 6,12 y 24 meses de seguimiento, la ganancia de letras de MAVC fue de 8,16 ±17,37 (rango -40 a +60), 11,13 ±17,65 (rango -50 a +65), y 11,84 ± 17,18 (-20 a +30), respectivamente. En el grupo B (terapia GLP), la ganancia de letras de MAVC del inicio al mes 1 fue 1,25 ±7,2 (rango -15 a +25) y 3,29 ±9,8 (rango -15 a +35) a 3 meses de seguimiento. A los 6, 12 y 24 meses de seguimiento, la ganancia de letras de MAVC fue de 4,1 ±11,3 (rango -15 a +), 4,41 ±11,7 (rango -35 a +40), y 4,82 ±12,9 (rango -30 a +45), respectivamente. En el grupo C (BIV más GLP), la media de ganancia de letras de MAVC al mes 1 fue de 3,44 ±9,07 (rango -15 a +30) y 3,66 ±12,27 (rango -35 a +30) a 3 meses de seguimiento. A los 6, 12 y 24 meses de seguimiento, la ganancia de letras de MAVC fue de 4,9 ±16,37 (rango -30 a +30), 7,44 ±16,73 (rango -25 a +30), y 8,18 ±16,96 (rango -25 a +30), respectivamente (Reimpreso con permiso de Arevalo JF, Lasave AF, Wu L, Diaz-Llopis M, Gallego-Pinazo R, Alezzandrini AA, Berrocal MH, for the Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES). Intravitreal Bevacizumab Plus Grid Laser Photocoagulation (GLP) or Intravitreal Bevacizumab or GLP for Diffuse Diabetic Macular Edema: Results of the Pan-American Collaborative Retina Study Group at 24 Months. Retina En Imprenta). mg vs inyecciones de placebo cada 6 semanas. 19 Se permitió el láser de rescate macular en ambos grupos comenzando a la semana 18. Al finalizar los 24 meses de seguimiento, el grupo tratado con pegaptanib ganó un promedio de 6,1 letras comparado con 1,3 letras para el grupo placebo. Inicialmente durante el primer año del estudio los ojos tratados con pegaptanib tuvieron una mayor proporción de ojos ganando 10 letras que el grupo tratado con placebo. Sin embargo esta diferencia no se mantuvo al segundo año de seguimiento. Los ojos tratados con pegaptanib tuvieron recibieron menos láser macular (25,2%) que los ojos tratados con placebo (45%). 19 Chun y col reportaron que la terapia con ranibizumab tiene el potencial de mantener o mejorar la mejor agudeza visual corregida (MAVC) y reducir el espesor retiniano en pacientes con EMD. 32 El RIDE y el RISE en dos estudios fase 3 idénticos que aleatorizaron 759 ojos con EMD con placebo, 0,3 mg de ranibizumab y 0,5 mg de ranibizumab. El láser de rescate macular fue permitido al tercer mes. 17 Después de 2 años de tratamiento, lo ojos tratados con ranibizumab evolucionaron mejor que los del grupo placebo. El RISE reportó una ganancia media de 12,5 letras, 11,9 letras y 2,6 letras en el grupo de 0,5 mg de ranibizumab, 0,3 mg de ranibizumab y placebo respectivamente. Se reportaron resultados similares en el RIDE con una ganancia media de 12 letras, 10,9 letras y 2,3. Adicionalmente hubo menos sesiones de láser en los grupos de ranibizumab (0,3-0,8) comparado con el grupo placebo (1,6-1,8). Más aún, se documentaron menores tasas de progresión de la retinopatía y mayores tasas de mejoría de la retinopatía en los ojos tratados con ranibizumab. Estos resultados fueron logrados con promedio de 20,5 a 21,9 inyecciones (media de 24 inyecciones) en el grupo de ojos tratados con ranibizumab. 17 El estudio Da Vinci organizó de forma aleatoria 221 ojos con EMD tratados con 0,5 mg de aflibercept cada 4 semanas vs 2 mg de aflibercept cada 4 semanas vs 2 mg de aflibercept mensual por 3 meses consecutivos mensualmente y luego cada 2 meses vs 2 mg de aflibercept mensual mensualmente por 3 meses consecutivos y luego según fuese necesario (prn) vs fotocoagulación láser macular. Al sexto mes de seguimiento, los ojos tratados con aflibercept tuvieron una ganancia de 8,5 a 11,4 letras comparado con 2,5 letras en el grupo del láser. 26 El estudio BOLT organizó de forma aleatoria 80 pacientes con EMD con bevacizumab intravítreo y fotocoagulación láser macular. 33,34 A los 12 meses de seguimiento se documentó un efecto beneficioso en la agudeza visual de los ojos tratados con bevacizumab. 33 El reporte a los 24 meses de seguimiento mostró que dichos resultados se mantuvieron a los 24 meses. 34 Los ojos tratados con bevacizumab ganaron un promedio de 8,6 letras comparado con una media de pérdida de 9,5 letras en los ojos tratados con láser. Un promedio de 13 inyecciones fueron requeridas para lograr estos resultados. Los resultados de nuestro grupo son similares a los del estudio BOLT. 20,21,24 Nuestro estudio consistió en una revisión retrospectiva de 115 ojos consecutivos con EMD que fueron tratados tanto con 1,25 mg o 2,5 mg de bevacizumab intravítreo. Al concluir los 24 meses de seguimiento, los ojos tratados con 1,25 mg mejoraron 0,31 unidades logmar comparados con la de inicio. Sólo 2,7% de los ojos sufrieron una pérdida de 2 líneas de su MAVC, 33,8% permanecieron dentro de las 2 líneas de MAVC de inicio, y 63,5% de los ojos tuvieron un incremento de al menos 2 líneas de MAVC. Similarmente, los ojos tratados con 2,5 mg tuvieron una ganancia 0,16 unidades logmar comparados con la de inicio. En este grupo de pacientes, 4,6% perdieron 2 líneas de MAVC, 56,9% permanecieron dentro de las 2 líneas de MAVC de inicio, y 38,5% de los ojos tuvieron un incremento de 2 líneas de MAVC. Las diferencias entre los grupos de 1,25 mg y 2,5 mg no fueron de significancia estadística. 24 Más recientemente la Diabetic Clinical Research Network ha comparado los resultados a 2 años de ojos con EMD tratados con fotocoagulación láser en rejilla macular vs fotocoagulación láser en rejilla macular inmediata más ranibizumab intravítreo vs fotocoagulación láser en rejilla macular diferida más ranibizumab intravítreo vs fotocoagulación láser en rejilla macular inmediata más triamcinolona intravítrea. 35,36 Después de 2 años, los ojos tratados con ranibizumab tuvieron 72 PAN-AMERICA

4 Wu L et al. Bevacizumab Intravítreo (Avastin ) en Retinopatía Diabética mejores resultados visuales comparados con los ojos tratados con láser y triamcinolona. 36 Similarmente hemos recientemente comparado el bevacizumab intravítreo primario con o sin fotocoagulación macular con fotocoagulación macular sola en pacientes con EMD difuso a 24 meses de seguimiento (Arevalo y col. AAO Orlando, FL. Datos aún no publicados). Se revisaron las historias médicas de 318 pacientes consecutivos (418 ojos) con EMD tratados con bevacizumab intravítreo primario como único tratamiento (1,25 mg o 2,5 mg), fotocoagulación láser en rejilla macular o bevacizumab intravítreo más fotocoagulación láser en rejilla macular. Ciento cuarenta y un (141) ojos de 120 pacientes con EMD fueron tratados con al menos una inyección intravítrea de 1,25 mg o 2,5 mg de bevacizumab solo (grupo A). La dosis de 1,25 mg o 2,5 mg a ser utilizado quedó a discreción del médico tratante. Si un paciente recibió una de las dosis al inicio, la misma dosis fue la que se colocó a lo largo del estudio. Ciento veinte (120) ojos de 94 pacientes fueron tratados con fotocoagulación láser en rejilla macular (Grupo B) y 157 ojos de 104 pacientes fueron tratados con bevacizumab intravítreo más fotocoagulación láser en rejilla macular (Grupo C). En el grupo A, 75 (53,2%) de los ojos fueron tratados con una inyección intravítrea de 1,25 mg de bevacizumab, y 66 (46,8%) ojos con una dosis de 2,5 mg de bevacizumab. En el grupo C, 96 (61,1%) de los ojos fueron tratados con una dosis de 1,25 mg de bevacizumab, y 61 (38,9%) ojos con dosis de 2,5 mg de bevacizumab. El número total de inyecciones fue de 5,8 ± 3,2 en el grupo A y 6,2 ± 4,9 en el grupo C. El intervalo de tratamiento entre la primera y segunda inyección fue de 11,2 ± 9,4 semanas en el grupo A y 12,4 ± 18,8 semanas en el grupo C. El número de sesiones de fotocoagulación láser en rejilla macular fue de 2,2 ± 1,4 y el intervalo entre la primera y la segunda aplicación de láser fue de 20,2 ± 14,1 semanas en el grupo B. En el grupo C, el tiempo de la aplicación del láser fue pronta (primera semana) en 75 (47,8%), intermedia (1 semana 24 semanas) en 55 (35%) ojos y diferida (> 24 semanas) en 27 (17,2%) ojos. En los tres grupos se observó una mejoría de la MAVC del inicio a los 24 meses (Figura 1). En el grupo A (bevacizumab intravítreo), al primer mes después de la inyección intravítrea de bevacizumab, la MAVC mejoró significativamente y estos cambios se mantuvieron durante los 24 meses de seguimiento. En este grupo, la media de MAVC mejoró de 20/160 de inicio logmar = 0,87 ± 0,4 (rango 0,1 a 1,8) a 20/100, logmar = 0,72 ± 0,5 (rango 0,1 a 1,8) (p < 0,0001) a un mes de seguimiento. Al tercer y sextos mes la media de MAVC fue de 20/100, logmar = 0,70 ±0,5 (rango 0,1 a 1,8) (p <0,0001). A los 12 y 24 meses de seguimiento, la media de MAVC fue de 20/100, logmar = 0,65 ±0,5 (rango 0,1 a 1,8) en ambas evaluaciones (p < 0,0001). El análisis de veinticuatro meses de MAVC por subgrupos demostró que 62 (44,6%) ojos permanecieron estables, 74 (52,5%) ojos mejoraron dos o más líneas ETDRS de MAVC, y 5 (3,6%) ojos disminuyeron dos o más líneas ETDRS de MAVC (Tabla 1). La puntuación media de ganancia de letras de MAVC del inicio al mes 1 fue de 7,48 ±14,49 (rango -35 a +60) y 8,55 ±16,48 (-30 a +65) a 3 meses de seguimiento. Al mes 6, 12 y 24 de seguimiento, la ganancia de puntuación media de ganancia de letras de MAVC fue de 8,16 ±17,37 (rango -40 a +60), 11,13 ±17,65 (rango-50 a +65), y 11,84 ± 17,18 (-20 a +30), respectivamente (Figura 1). En el grupo B (fotocoagulación láser en rejilla macular) no hubo una diferencia estadísticamente significativa de la MAVC de inicio hasta los primeros seis meses de tratamiento. En este grupo, la media de MAVC mejoró ligeramente de 20/125 de inicio logmar = 0,77 ± 0,34 (rango 0,3 a 1,4) a 20/100, logmar = 0,75 ±0,32 (rango 0,2 a 1,5) (p= 0,1257) y 0,73± 0,32 (rango 0,2 a 1,8), (p= 0,1162) al primer y tercer mes de seguimiento. Sin embargo, se encontró que 6 meses después de la fotocoagulación láser en rejilla macular la MAVC mejoró significativamente (<0,05) de la de inicio, y dichos cambios se mantuvieron durante los 24 meses de seguimiento. Al mes número 6, 12 y 24 de seguimiento, la media de MAVC fue de 20/100, log- MAR = 0,72 ± 0,4 (p = 0,0258), logmar=0,71 ± 0,4 (rango 0,1 a 3) (p = 0,0107) y logmar = 0,65 ± 0,4 (rango 0,2 a 4) (p = 0,0020), respectivamente. El análisis de MAVC a veinticuatro meses por subgrupos demostró que 59 (49,2%) ojos permanecieron estables, 36 (30,0%) ojos mejoraron 2 o más líneas ETDRS de MAVC, y 25 (20,8%) ojos disminuyeron 2 o más líneas ETDRS de MAVC (Tabla 1). La puntuación media de ganancia de letras de MAVC del inicio al mes 1 fue de 1,25 ±7,2 (rango -15 a +25) y 3,29 ±9,8 (rango -15 a +35) a 3 meses de seguimiento. Al mes 6, 12 y 24 de seguimiento, la ganancia de puntuación media de ganancia de letras de MAVC fue de 4,1 ±11,3 (rango -15 a +), 4,41 ±11,7 (rango -35 a +40), y 4,82 ±12,9 (rango -30 a +45), respectivamente (Figura 1). En el grupo C (bevacizumab intravítreo más fotocoagulación en rejilla macular), la media de MAVC me- Tabla 1. Variación de la MAVC a 24 meses posteriores a BIV, GLP, y BIV más terapia GLP en el tratamiento de EMDD* MAVC (logmar) Resultados (n/%) Grupo A (Terapia BIV) Grupo B (Terapia GLP) Grupo C (BIV + GLP) Mejoraron 2 o más líneas 74 (52,5%) 36 (30%) 58 (36,9%) Permanecieron estables 62 (44,6%) 59 (49,2%) 78 (49,7%) Disminuyeron 2 o más líneas 5 (3,6%) 25 (20,8%) 21 (13,4%) Media de ganancia en letras +11,84 +4,82 +8,18 *Los valores representan números y porcentajes, logmar = logaritmo del mínimo ángulo de resolución; MAVC = Mejor agudeza visual corregida; n = representa el número de pacientes; EMDD= Edema macular diabético difuso; BIV= Bevacizumab Intravítreo; GLP= Fotocoagulación láser en rejilla. PAN-AMERICA 73

5 REVIEW / Vis. Pan-Am. 2012;11(3):70-79 Tabla 2. Regresión de NR en el examen fundoscópico con ausencia de fuga de fluoresceína posterior al BIV a 24 meses* Regresión de NR Neovascularización Persistente Neovascularización nunca tratada 2,5 mg 1,25 mg 2,5 mg 1,25 mg Total de ojos Total (39,5%) Parcial (34,9%) No (25,6%) Total de ojos (100%) * NR = Neovascularización retiniana, BIV = Bevacizumab intravítreo. Figura 3. Un hombre de 56 años de edad con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 11 años previo a su presentación. El paciente tenía un excelente control metabólico con hipoglicemiantes orales, y había sido previamente tratado con fotocoagulación panretiniana y láser focal macular un año antes. De izquierda a derecha, el mapa de código de colores de tomografía de coherencia óptica (OCT), fotografía a color del fondo, cortes horizontales y verticales sobre la fóvea. A) Visita de inicio: edema macular difuso con cierto respeto foveal. Su mejor agudeza visual corregida (MAVC) fue de 20/25. Se le inyectó bevacizumab intravítreo (1,25 mg/0,5 ml) al inicio, mes 2 (MAVC: 20/25) y 4 (combinado con fotocoagulación en rejilla macular). B) A seis meses: marcada disminución del espesor macular (MAVC: 20/32). Se repitió el bevacizumab intravítreo al mes 6. C) A doce meses: Edema macular focal con compromiso foveal (MAVC: 20/25). Se repitió el bevacizumab intravítreo a los 12 y 18 meses (MAVC: 30/32). D) A 24 meses: disminución del espesor macular central con marcada regresión de la exudación lipídica (MAVC: 20/25) (Reimpreso con permiso de Arevalo JF, Lasave AF, Wu L, Diaz-Llopis M, Gallego-Pinazo R, Alezzandrini AA, Berrocal MH, for the Pan-American Collaborative Retina Study Group (PA- CORES). Intravitreal Bevacizumab Plus Grid Laser Photocoagulation (GLP) or Intravitreal Bevacizumab or GLP for Diffuse Diabetic Macular Edema: Results of the Pan-American Collaborative Retina Study Group at 24 Months. Retina En Imprenta). joró de 20/125 de inicio, logmar 0,76 ± 0,44 (rango 0,1 a1,8) a 20/100, logmar = 0,70 ±0,43 (rango 0,1 a 1,8) (p < 0,0001) a un mes de seguimiento. Al mes 3, 6, 12 y 24 de seguimiento la media de MAVC fue de 20/100 logmar = 0,69± 0,39 (p = 0,0150), 20/80 logmar 0,67 ± 0,4 (p = 0,0002), 20/80 logmar 0,65 ± 0,44 (p = 0,0001) y 20/80 logmar 0,60 ± 0,43 (p < 0,0001), respectivamente. El análisis a veinticuatro meses de MAVC por subgrupos demostró que 78 (49,7%) ojos permanecieron estables, 58 (36,9%) ojos mejoraron dos o más líneas ETDRS de MAVC, y 21 (13,4%) ojos disminuyeron dos o más líneas ETDRS de MAVC (Tabla 1). La puntuación media de ganancia de letras de MAVC del inicio al mes 1 fue de 3,44 ±9,07 (rango -15 a +30) y 3,66 ±12,27 (rango -35 a +30) a 3 meses de seguimiento. Al mes 6, 12 y 24 de seguimiento, la ganancia de puntuación media de ganancia de letras de MAVC fue de 4,9 ±16,37 (rango -30 a +30), 7,44 ±16,73 (rango -25 a +30), y 8,18 ±16,96 (rango -25 a +30), respectivamente (Figura 1). En los grupos A y C hubo diferencias estadísticamente significativas entre la MAVC de inicio y todas las evaluaciones a lo largo del seguimiento (p < 0,0001). La tasa de mejoría en el grupo A fue estadísticamente mejor que en el grupo B (ANOVA; p=0,013). Sin embargo, la tasa de mejoría no fue estadísticamente significativamente diferente entre los grupos A y C (ANOVA; p=0,167), o entre los grupos B y C (ANOVA; p=0,092). Se observó una disminución en el espesor macular central cuantificado por tomografía de coherencia óptica en todos los grupos del inicio a los 24 meses de seguimiento (Figura 2). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la efectividad entre las dosis de 1,25 y 2,5 mg en términos de MAVC o CMT en ambos grupos de bevacizumab intravítreo. En los grupos A y C no hubo complicaciones relacionadas a la inyección intravítrea durante los 24 meses de seguimiento. No se observaron efectos adversos oculares o sistémicos en ningún grupo. En resumen, los estudios arriba presentados proveen de suficiente evidencia avalando el uso de los agentes anti-vegf intravítreos de forma primaria con o sin fotocoagulación en rejilla macular como tratamiento del EMD (Figura 3). Bevacizumab Intravítreo en Retinopatía Diabética Proliferativa El problema de base en la retinopatía diabética es la progresiva isquemia retiniana causada por el desorden metabólico subsecuente a la hiperglicemia crónica. Si la hiperglicemia no es controlada ocurre la regulación en alta de factores de crecimiento y citoquinas. El VEGF es una, si no la más importante citoquinas involucrada en dicha condición. La activación de la vía de los receptores 74 PAN-AMERICA

6 Wu L et al. Bevacizumab Intravítreo (Avastin ) en Retinopatía Diabética Terapia para DDME 500 Espesor macular central (OCT) micras Grupo A Grupo B Grupo C 200 Inicio Mes 1 Mes 3 Mes 6 Mes 12 Mes 24 Figura 2. Cambios en el espesor macular central (CMT) por tomografía de coherencia óptica (OCT) posterior al bevacizumab intravítreo solo (BIV) (Grupo A), fotocoagulación láser en rejilla (GLP) (Grupo B), y BIV más GLP (Grupo C) en pacientes con edema macular diabético difuso a 24 meses de seguimiento. En el grupo A, se observó una disminución de 446,2 ± 155,8 µ a 330,2 ± 115,6 µ (p < 0,0001 al primer mes después de la terapia con BIV. Al mes 3 y 6, la media de CMT fue de 341,5 ± 114,9 µ (p < 0, 0001) y 356,1 ± 103,9 µ (p < 0, 0001), respectivamente. Al mes 12 y 24, la media de CMT fue de 302,8 ± 89,6 µ (p<0,0001), y 273,8 ± 79,5 µ (p<0,0001), respectivamente. En el grupo B, hubo una disminución de 379,1 ± 91 µ a 368,9 ± 84,4 µ (p = 0,1370) al primer mes de tratamiento post-glp. Al mes 3 y 6, la media de CMT fue de 351,7 ± 86,2 µ (p = 0,0010) y 333,7 ± 103,9 µ (p < 0,0001), respectivamente. A los 12 y 24 meses de seguimiento, la media de CMT fue 303,5 ± 89,6 µ (p<0,0001), y 271,2 ± 78,6 µ (p<0,0001), respectivamente. En el grupo C, se observó una disminución de 415,5 ± 144,8 µ a 377 ± 118,6 µ (p < 0,0001) al primer mes de tratamiento con la terapia combinada. A los 3 y 6 meses, la media de CMT fue de 314,9 ± 135,9 µ (p < 0,0001) y 364,4 ± 140,1 µ (p < 0,0001), respectivamente. A los 12 y 24 meses de seguimiento, la media de CMT fue de 345,1 ± 118,5 µ (p<0,0001), y 333 ± 138,5 µ (p<0,0001), respectivamente (Reimpreso con permiso de Arevalo JF, Lasave AF, Wu L, Diaz-Llopis M, Gallego-Pinazo R, Alezzandrini AA, Berrocal MH, for the Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES). Intravitreal Bevacizumab Plus Grid Laser Photocoagulation (GLP) or Intravitreal Bevacizumab or GLP for Diffuse Diabetic Macular Edema: Results of the Pan-American Collaborative Retina Study Group at 24 Months. Retina En Imprenta). del VEGF activa una red de procesos de señalización que promueve el crecimiento celular endotelial, migración, supervivencia de vasos preexistentes, diferenciación y movilización de células progenitoras endoteliales desde la médula ósea hasta la circulación periférica. Un incremento en la permeabilidad vascular seguido de angiogénesis conduce a neovascularización retiniana, del disco óptico e incluso del segmento anterior. 37 La PRP ha sido el pilar del tratamiento de la RDP, y su efecto supresor sobre la neovascularización ocular ha sido bien documentado. 38 Sin embargo, la regresión substancial de los neovasos puede tomar semanas después de completar la PRP, y en hasta un tercio de los casos, los neovasos continúan creciendo a pesar de la PRP inicial. 39 En estos casos, la hemorragia vítrea puede inducir pérdida visual e impedir se complete el láser. Más aún, el edema macular puede aumentar posterior a la PRP y causar pérdida de visión transitoria o permanente. 40 La neovascularización sobre y alrededor del disco óptico (NVD) y hemorragia vítrea fueron más frecuentemente asociadas con pérdida de visión severa a pesar de la PRP en el Estudio de Retinopatía Diabética (DRS por sus siglas en inglés) y el ETDRS 41,42 Largos intervalos entre las sesiones de PRP y la variable cantidad de tiempo requerida para una respuesta favorable pueden incrementar la incidencia de complicaciones debidas a la progresión de la RDP. 42 De hecho, una sesión única de PRP o intervalos más cortos entre las sesiones de PRP, aunque deseables en RDP severa y cuando el paciente debe viajar largas distancias para el tratamiento, son a menudo asociadas con disminución súbita de agudeza visual debido a un desprendimiento coroideo exudativo, desprendimiento de retina y edema macular. 39,43-45 Varios estudios reportan la regresión de la neovascularización retiniana subsiguiente a la administración intravítrea de compuestos anti-vegf en RDP Nuestro grupo condujo un estudio retrospectivo en 43 ojos de 39 pacientes con RDP que presentaban neovascularización retiniana persistente y concomitante EMD. 23 Del total de los 43 ojos 31 (72,1%) ojos habían sido previamente tratados con fotocoagulación en patrón disperso al menos 6 meses antes del bevacizumab intravítreo, ningún ojo tenía láser focal/rejilla previo, y ningún ojo había recibido previamente una inyección intravítrea de triamcinolona. Veinticuatro (55,8%) ojos fueron tratados con una inyección intravítrea de 1,25 mg y 19 (44,2%) ojos fueron tratados con 2,5 mg de bevacizumab. Al finalizar el segundo año de seguimiento, la media MAVC inicial de logmar = 0,94 ± 0,38 ETDRS (20/176) mejoró a una media de MAVC de logmar = 0,67 ± 0,39 ETDRS (20/94) (p < 0,0005). El análisis final del la MAVC por subgrupos demostró que 35 (81,4%) ojos permanecieron estables, 5 (11,6%) ojos mejoraron dos o más líneas ETDRS de MAVC, y 3 (7%) ojos disminuyeron dos o más líneas ETDRS de MAVC. Esta mejoría visual fue acompañada de una disminución estadísticamente significativa del CMT por OCT. 23 Para determinar el efecto de la inyección intravítrea de bevacizumab sobre los neovasos con crecimiento activo, se escogió como principal resultado la variación en la fuga vítrea de la neovascularización retiniana. La detección de PAN-AMERICA 75

7 REVIEW / Vis. Pan-Am. 2012;11(3):70-79 Figura 4. Un paciente masculino de 53 años de edad con 2 meses de disminución de su agudeza visual a 20/60 en su ojo derecho. Se le había practicado una fotocoagulación panretiniana (PRP) en dicho ojo 2 años previamente. La fundoscopia reveló una leve hemorragia vítrea. A) Fuga de fluoresceína por una neovascularización del disco (NVD) observada al inicio. Adicionalmente, la angiografía fluoresceínica (FRG) exhibió una neovascularización de otro sitio de retina (NVE) en la retina superonasal. B) 1 semana posterior al bevacizumab intravítreo, se observa total resolución de la fuga por la NVD y NVE. Su agudeza visual retornó a 20/32 un mes después. El paciente necesitó ser reinyectado a los 6, 14, y 24 meses de seguimiento. Se realizó una nueva PRP a los 24 meses. neovascularización del disco (NVD) y neovascularización en cualquier otra ubicación (NVE) en la angiografía fluoresceínica (FRG) permitió un acercamiento anatómico sistemático para monitorizar el área de neovasos con fuga a través del tiempo. De los 43 ojos, 17 (39,5%) ojos exhibieron una regresión total de la neovascularización retiniana (Figura 4). Quince (34,9%) ojos demostraron una regresión parcial de la neovascularización retiniana, y 11 (25,6) ojos no mostraron regresión alguna de neovascularización retiniana (Tabla 2). Al ser divididos por tipo de neovascularización retiniana, del total de los 43 ojos 15 (34,9%) ojos exhibieron una total regresión de NVE, 10 (23,3%) ojos exhibieron una regresión parcial de NVE, y doce (27,9%) ojos no exhibieron regresión alguna de NVE. Trece (30,2%) mostraron total regresión de NVD, 14 (32,5%) ojos mostraron una regresión parcial de NVD, y dieciséis (37,2%) ojos no mostraron regresión de la NVD. 23 Interesantemente los datos de regresión a 24 meses previamente descritos se comparan desfavorablemente con nuestros datos previamente publicados a 6 meses de seguimiento. 25 Esto sugiere que el tratamiento anti-vegf de la RDP no es una solución permanente y que la consolidación con tanto PRP o vitrectomía es necesaria. Al parecer la dosis utilizada juega un papel en el grado de regresión de la neovascularización retiniana (NR). Observamos que 9 (37,5%) ojos tratados con la dosis de 1,25 mg no exhibieron regresión de NVE y 13 (54,2%) ojos no exhibieron regresión de NVD al final del seguimiento, mientras que en sólo 3 (15,8%) ojos tratados con dosis de 2,5 mg no hubo regresión de NVE, y 3 (15.8%) ojos sin regresión de NVD a 24 meses de seguimiento. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas (p =0,02 y p =,0001, respectivamente). 23 La media de inyecciones intravítreas de bevacizumab fue de 4,1 ± 2,1 (rango: 1 a 8 inyecciones) por ojo, a un intervalo de 14,8 ± 10,4 semanas. Veintiún ojos (47,7%) requirieron una segunda inyección debido a recurrencia de la neovascularización retiniana a una media de 12,4 semanas (rango de 4 a 34 semanas), y siete ojos (15,9%) requirieron una tercera inyección debido a recurrencia de la neovascularización a una media de 17,3 semanas (rango de 11 a 22 semanas). 23 Nuestros estudios han demostrado que el bevacizumab intravítreo (BIV) conlleva a una marcada regresión de la NR a la fundoscopia y FRG en pacientes con RDP y PRP previa, especialmente en los primeros seis meses. Adicionalmente, el BIV exhibe un efecto similarmente benéfico en el espesor macular en ojos con RDP, y probablemente el bevacizumab previene la exacerbación del edema macular en pacientes con RPD y EMD concomitante. El BIV parece ser un tratamiento útil para la RDP, minimizando el riesgo de complicaciones exudativas, progresión de la neovascularización retiniana, hemorragia vítrea, y disminución de la agudeza visual debido al edema macular. El bevacizumab intravítreo pudiera ser potencialmente utilizado como un agente adyuvante a la PRP en RDP. Bevacizumab Intravítreo como Adyuvante en Vitrectomía En nuestras series, 3 ojos con hemorragia vítrea sin PRP previa tuvieron una rápida resolución de la hemorragia vítrea y se evitó la cirugía vítreo retiniana. 23 Huang y colaboradores 49 también han sugerido que 76 PAN-AMERICA

8 Wu L et al. Bevacizumab Intravítreo (Avastin ) en Retinopatía Diabética el bevacizumab intravítreo puede aminorar la necesidad de vitrectomía en ojos con hemorragia vítrea secundaria a RDP. Chen y Park 50 e igualmente Avery y col 46 han sugerido que el bevacizumab intravítreo preoperatorio puede ser de utilidad facilitando la vitrectomía en casos de RDP severa. En dichos casos, el uso preoperatorio del bevacizumab puede reducir el riesgo de sangramiento intraoperatorio, facilitando la remoción de membranas fibrovasculares, particularmente cuando la PRP preoperatoria no puede ser realizada. La hemorragias vítreas intra y postoperatoria son tema de preocupación ya que pueden retardar la rehabilitación visual. Adicionalmente, un campo libre de sangre permite una mejor visualización al cirujano que hace menos probable la creación de un desgarro iatrogénico. Una serie prospectiva, no aleatorizada de casos comparó 16 ojos que recibieron 1,25 mg de bevacizumab intravítreo preoperatoriamente con 24 ojos sin bevacizumab intravítreo 51. Los autores reportaron que el bevacizumab sumado al taponamiento con C3F8 al 10% aceleró el aclaramiento de la hemorragia vítrea postoperatoria. Se reportaron resultados similares en un estudio muy parecido que comparó prospectivamente la inyección preoperatoria de 1,25 mg de bevacizumab en 20 ojos con 21 ojos sin bevacizumab preoperatorio a quienes se les practicó vitrectomía con taponamiento con silicón. 52 En contraste algunos estudios reportan que el bevacizumab no parece reportar beneficios en vitrectomías diabéticas. 53,54 Debido a la controversia en los resultados, se han realizado 2 meta análisis hasta la fecha. 55,56 Ambos estudios sugieren que el bevacizumab intravítreo de hecho es un adyuvante útil en la vitrectomía de diabéticos. Desprendimiento de retina traccional subsiguiente al bevacizumab intravítreo en pacientes con retinopatía diabética severa Es menester ser cautelosos en ojos con RDP avanzada debido a que la rápida involución de la proliferación fibrovascular puede conllevar al desarrollo o progresión de un desprendimiento de retina traccional (DRT) (Figura 5). 57,58 Hemos identificado 25 de 698 ojos (3,5%) que desarrollaron o presentaron progresión de DRT subsiguiente a la inyección intravítrea de bevacizumab en ojos con RDP. 58 De los 25 ojos que desarrollaron o tuvieron progresión del DRT, 19 (73%) ojos recibieron una dosis de 1,25 mg (de un total de 626 inyecciones: 3%), y 6 (27%) ojos recibieron una dosis de 2,5 mg (de un total de 72 inyecciones: 8,3%). La media del tiempo de la inyección al DRT fue de 11± 7,5 días (rango de 5 a 32 días). El corto tiempo entre la inyección y el DRT sugiere una relación causa-efecto. El desarrollo o progresión más temprano de DRT ocurrió 5 días posteriormente a la inyección. Debe anticiparte oportunamente la cirugía posterior al bevacizumab intravítreo. Por lo tanto para estar sobre seguros, si el bevacizumab es utilizado como un adyuvante de la vitrectomía, la misma debería ser practicada no más de 4 días después de la inyección. La media de MAVC de inicio (antes del bevacizumab intravítreo) fue de logmar = 1,4 ± 0,7 (rango de 0,2 a 2,9). Al momento de presentarse o progresar el DRT, la media de MAVC cayó a logmar = 1,9 ± 0,6 (rango: 0,3 a 2,9). Esta diferencia fue estadísticamente significativa comparada con la MAVC de inicio (p = <0,0001). Un Figura 5. A-C) Fotografías a color previas al bevacizumab intravítreo. Se aprecia una retinopatía diabética proliferativa severa con abundante tejido fibrovascular y hemorragia subhialoidea. La retina estaba aplicada y la MAVC era de 20/80. D-F) Fotografías a color 10 días después de 2,5 mg de bevacizumab intravítreo demostrando una densa contracción del tejido fibroso, y un desprendimiento de retina traccional con compromiso macular. La MAVC era de movimiento de manos a 2 metros. G-I) El mismo ojo, ocho días después de la vitrectomía. La retina está reaplicada y su MAVC es de 20/120 con taponamiento con aceite de silicón. PAN-AMERICA 77

9 REVIEW / Vis. Pan-Am. 2012;11(3):70-79 paciente desarrolló un desgarro retiniano como resultado del aumento de la tracción, y un total desprendimiento de retina combinado traccional-regmatógeno fue observable 3 semanas subsiguiente al bevacizumab intravítreo. A veintidós ojos se les realizó vitrectomía, 2 pacientes rechazaron o no estuvieron en condiciones de ser operados, y en un paciente no fue recomendada. La vitrectomía fue realizada en una media de 18,8 ± 11,5 días (rango de 5 a 37 días) posterior a la inyección intravítrea de bevacizumab. El DRT fue manejado con vitrectomía, membranectomía, fotocoagulación y un buen taponamiento con gas en todos los pacientes operados. La MAVC final después de la cirugía fue de logmar = 1,4 (rango: 0,2 a 2,9) (media de equivalente ETDRS: 20/400; rango: 20/32 a NPL), esta diferencia fue estadísticamente significativa comparada con la MAVC al momento del DRT (p = 0,012). El análisis por subgrupos de la MAVC posterior a la vitrectomía demostró que 12 (54,5%) de 22 ojos mejoraron dos o más líneas ETDRS de su MAVC comparado con la MAVC al momento del DRT. Sin embargo, al comparar con la MAVC de inicio, la MAVC final post-vitrectomía mejoró en 8 (36,4%) ojos, permaneció estable en 5 (22,7%) ojos, y en 9 (40,9%) ojos perdieron dos o más líneas ETDRS de MAVC. Los factores de riesgo para DRT post-biv identificados en nuestro estudio incluyeron más de 15 años de diagnóstico de diabetes mellitus (p = 0,009), (OR = 0,30), (95CI = 0,10 0,83), (RR= 0,35); más de 13 días desde la inyección a la vitrectomía (p = 0,0001), (OR = 9,9), (95CI = 3,4-29), (RR = 6,9); y la utilización de una dosis mayor (2,5 mg) de bevacizumab (p = 0,022), (OR = 2,7), (95CI= 1, ), (RR = 2,38). Resumen Durante las 2 décadas pasadas, se ha observado que el VEGF juega un rol central en la patogénesis de la retinopatía diabética. Este conocimiento a impulsado un interés en agentes farmacológicos que ataquen el VEGF. Uno de estos agentes es el bevacizumab. A pesar del hecho que el bevacizumab no fue diseñado para uso intraocular, su uso fuera de etiqueta aparenta ser seguro. El bevacizumab primario intravítreo luce superior a la rejilla láser macular en el manejo del EMD. El bevacizumab intravítreo puede también ser considerado como un adyuvante de la PRP en RDP. En estos ojos, el bevacizumab intravítreo minimiza el riesgo de complicaciones exudativas, progresión de neovascularización retiniana, hemorragia vítrea, y disminución de agudeza visual debido a edema macular. Finalmente, el bevacizumab intravítreo también puede utilizarse como adyuvante en vitrectomías de ojos RDP severa debido a que parece facilitar las vitrectomías diabéticas y reducir complicaciones intra y postoperatorias. Sin embargo se debe actuar con cautela en ojos con RDP muy severa ya que puede desarrollarse o progresar un DRT subsiguiente al BIV. La cirugía debería programarse no más de 4 días posterior a la inyección. Apéndice Los siguientes investigadores pertenecen al Grupo Panamericano de Estudio Colaborativo de Retina (PA- CORES): Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES)*- L. Wu (PI), Instituto de Cirugía Ocular, San José, Costa Rica; J.F. Arevalo (PI), The King Khaled Eye Specialist Hospital, Riyadh, Kingdom of Saudi Arabia, y el Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, USA; M.A. Serrano (PI), A. F. Lasave, Clínica Oftalmológica Centro Caracas y la fundación Arévalo-Coutinho para la investigación en oftalmología, Caracas, Venezuela; M. Farah (PI), M. Maia, Universidade Federal de São Paulo - Departamento de Oftalmologia - Instituto da Visão - Sao Paulo, Brazil; V. Morales- Canton (PI), J. Fromow-Guerra, J.L. Guerrero-Naranjo, J. Dalma-Weiszhausz, Asociación para Evitar la Ceguera en México, Mexico City, Mexico; H. Quiroz-Mercado (PI), R. Velez-Montoya, University of Colorado, School of Medicine, Denver, Colorado, USA; F.J. Rodriguez (PI), F.E. Gomez, A.C. Brieke, Fundación Oftalmológica Nacional, Universidad del Rosario, Bogota, Colombia; M.H. Berrocal (PI), V. Cruz-Villegas, University of Puerto Rico, San Juan, Puerto Rico; F. Graue-Wiechers (PI), D. Lozano-Rechy, J.L. Rodriguez-Loaiza, E. Ariza, Fundacion Conde Valenciana, Mexico City, Mexico; J.A. Roca (PI), Clínica Ricardo Palma, Lima, Peru; M. J. Saravia (PI), M. Martinez-Cartier, Hospital Universitario Austral, Buenos Aires, Argentina; M. Avila (PI), Universidade Federal de Goiás- Departamento de Oftalmologia - Goiânia, Brazil; J. Cardillo (PI), Hospital de Olhos de Araraquara, and the Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil; J. Verdaguer T. (PI), C. Carpentier, J.I. Verdaguer D., L. Filsecker, G. Sepúlveda, Fundacion Oftalmologica Los Andes, Santiago de Chile, Chile; A. Alezzandrini (PI), B. Garcia, G. Bregliano, OFTALMOS, Catedra de Oftalmologia, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina; G. Alvira (PI), P. Flor, Hospital Metropolitano, Quito, Ecuador; M. Diaz-Llopis (PI), R. Gallego-Pinazo, P. Udaondo, D. Salom, Hospital La Fe, Universidad de Valencia, España, M. Figueroa (PI), I. Contreras, D. Ruiz, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Departamento de Retina, y VISSUM Madrid Mirasierra de Oftalmología Integral, Madrid, España. *PI = Investigador principal 78 PAN-AMERICA

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