DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCAL

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1 NOMBRE DEL PRODUCTO TRIOSC COMPOSICIONES CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Topiramato tabletas de 50 mg, cada tableta recubierta contiene 50 mg de Topiramato. Topiramato, tabletas de 100 mg, cada tableta recubierta contiene 100 mg de Topiramato. INDICACIONES TERAPÉUTICAS (*) Tratamiento asociado de las convulsiones parciales refractarias con o sin generalización secundaria. Prevención y tratamiento de la cefalea aguda migrañosa incluyendo la migraña transformada y en el tratamiento de primera línea de la migraña episódica. Prevención de la cefalea de Clúster POSOLOGÍA (*) Adultos: Comenzar la titulación con dosis 25mg/día, por 7 días, luego aumentos semanales de 50mg a 100mg en dosis divididas dos veces al día. La titulación de la dosis se hará de acuerdo a la respuesta clínica. Dosis efectiva mínima: 200mg/día. Dosis terapéutica: 200mg -600mg/día. Dosis máxima: 1600mg/día. (*) Niños de 2 a 12 años: La dosis diaria total recomendada en terapias asociadas es de 5mg a 9mg/kg/día dividido en dosis. La titulación de la dosis se hará de acuerdo a la respuesta clínica; los aumentos deben ser de una, dos o tres semanas, con incrementos de 1mg - 3mg/kg/día. Dosis máxima: 30mg/kg/día. Monoterapia: 1mg a 3mg/kg/día, aumentando en intervalos de 1-2 semanas, de 1mg a 3mg/kg/día. Tanto la dosis inicial, como su titulación obedecerán a los resultados clínicos. (*) Cefalea aguda migrañosa, migraña episódica y prevención cefalea de clúster: 50mg a 200mg/día. Comenzar la titulación con dosis de 25mg/día en la noche por 1 semana, luego incrementar con 25mg/día a intervalos de una semana. La dosis recomendada aplica a niños y adultos, incluyendo ancianos, en la ausencia de enfermedad renal subyacente. Ya que el Topiramato es removido del plasma por hemodiálisis, una dosis suplementaria aproximadamente igual a la mitad a la dosis diaria, debe ser administrada en los días de hemodiálisis. La dosis suplementaria debe ser administrada en dosis individuales al inicio y completado el proceso de hemodiálisis. La dosis suplementaria puede diferir basada en las características del equipo de diálisis que este en uso.

2 CONTRAINDICACIONES (*) Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia. PRECAUCIONES (*) En conductores de vehículos y operadores de maquinarias. Antecedentes personales y/o familiares de nefrolitiasis. Insuficiencia renal. Hipercalciuria. Deshidratación. ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES DE USO GENERALES (*) En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica, suspéndase la lactancia mientras dure el tratamiento. El producto incrementa el riesgo de nefrolitiasis, por lo que es recomendable mantener un estado de hidratación adecuada al paciente y control periódico urológico. Este producto no debe administrarse en pacientes con intolerancia a la lactosa o galactosa. En pacientes con historia o no de convulsiones o de epilepsia, las drogas antiepilépticas, incluyendo Topiramato, deben ser retiradas gradualmente para minimizar el potencial de convulsiones o de incremento en su frecuencia. En situaciones en las cuales es médicamente necesario el retiro rápido de Topiramato, se recomienda un monitoreo apropiado. La vía principal de eliminación del Topiramato inalterado y de sus metabolitos es el riñón. La eliminación renal es dependiente de la función renal y es independiente de la edad. Los pacientes con deterioro renal moderado a severo, pueden requerir 10 a 15 días para alcanzar concentraciones plasmáticas en equilibrio, en comparación con 4 a 8 días en pacientes con función renal normal. Al igual que en todos los pacientes, el esquema de titulación debe ser guiado por la evolución clínica (ej. control del ataque, evitación de efectos colaterales, profilaxis de la migraña) con el conocimiento de que los sujetos con deterioro renal conocido, pueden requerir un tiempo más prolongado para alcanzar el estado de equilibrio con cada dosis. Algunos pacientes, especialmente aquéllos con predisposición a la nefrolitiasis, pueden presentar un mayor riesgo de formación de cálculos renales y signos y síntomas asociados, tales como cólico nefrítico, dolor de origen renal o dolor en flanco. Es muy importante una hidratación adecuada durante la administración de Topiramato, ya que esto puede reducir el riesgo de desarrollo de cálculos renales. Además, puede reducir el riesgo de eventos adversos relacionados con calor durante el ejercicio y la exposición a ambientes particularmente calientes. Los factores de riesgo para nefrolitiasis, incluyen formación previa de cálculos, historia familiar de nefrolitiasis y de hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo puede predecir en forma confiable, la formación de cálculos renales durante el tratamiento con Topiramato. Además, los pacientes que toman otros medicamentos asociados con nefrolitiasis, pueden presentar un incremento en el riesgo. En pacientes con deterioro hepático, Topiramato debe ser administrado con precaución, ya que la depuración del Topiramato puede ser

3 disminuida. Puede ocurrir depresión y alteraciones del humor en pacientes tratados con Topiramato. Pueden presentarse ideas y conductas suicidas en pacientes tratados con agentes anti-epilépticos en varias indicaciones. En consecuencia, los pacientes deben ser monitoreados para determinar signos de ideas y conductas suicidas y considerar el tratamiento apropiado. Los pacientes (y personal al cuidado de los pacientes) deben ser aconsejados a solicitar ayuda médica, en caso de ocurrir ideas suicidas o emerger estas conductas. De acuerdo con las buenas prácticas clínicas, los pacientes con historia de depresión y/o ideas suicidas, adolescentes y adultos jóvenes, pueden tener mayor riesgo de pensamientos o de intentos suicidas y deben ser objeto de estrecho monitoreo durante el tratamiento. Raramente puede ocurrir, tanto en niños como en adultos que reciben Topiramato, miopía aguda con glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los síntomas ocurren generalmente en el transcurso del primer mes de comenzado el tratamiento e incluyen disminución de la agudeza visual y/o dolor ocular. Los hallazgos oftalmológicos incluyen miopía bilateral, hundimiento de la cámara anterior, hiperemia e incremento de la presión intraocular con o sin midriasis. Puede haber efusión supraciliar que conduzca a desplazamiento anterior del cristalino y el iris. El tratamiento incluye la descontinuación del Topiramato tan rápido como sea clínicamente posible y medidas apropiadas para reducir la presión intra-ocular. Estas medidas conducen generalmente a una disminución de la presión intraocular. Si se sospecha de incremento en la presión intraocular, debe consultarse inmediatamente con un especialista. Acidosis metabólica: El tratamiento con Topiramato está asociado a acidosis metabólica hiperclorémica sin anion gap (es decir, disminución del bicarbonato sérico a un nivel inferior al rango de referencia en ausencia de alcalosis respiratoria). Esta reducción en el bicarbonato sérico, se debe al efecto inhibitorio del Topiramato sobre la anhidrasa carbónica renal. Generalmente la reducción del nivel del bicarbonato ocurre al inicio del tratamiento, aunque también puede ocurrir en cualquier momento durante el mismo. Esta reducción es usualmente leve a moderada (disminución promedio de 4 mol/l a las dosis de 100 mg/día o más, en adultos y a aproximadamente 6 mg/kg/día en pacientes pediátricos). Raramente los pacientes han experimentado disminución hasta valores menores de 10 mmol/l. Las condiciones o las terapias que predisponen a la acidosis (tales como enfermedad renal, trastornos respiratorios severos, condición epiléptica, diarrea, cirugía, dieta cetogénica o ciertas drogas), pueden ser aditivos a los efectos reductores del bicarbonato por el Topiramato. La acidosis metabólica crónica en pacientes pediátricos puede reducir la tasa de crecimiento. El efecto del Topiramato sobre el crecimiento y las secuelas óseas, no han sido sistemáticamente investigados en poblaciones pediátrica y de adultos. Dependiendo de las condiciones subyacentes, se recomienda una evaluación apropiada que incluya los niveles séricos de bicarbonato en la terapia con Topiramato,. Si se desarrolla acidosis metabólica y ésta persiste, debe considerarse la reducción de la dosis o descontinuar el Topiramato

4 (disminución gradual de la dosis). Si el paciente está perdiendo peso o muestra una ganancia inadecuada de peso durante el tratamiento con Topiramato, debe considerarse un suplemento dietético o un incremento en el consumo de alimentos. Los pacientes con raros problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de Lapp -lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento. Profilaxis en la migraña En la profilaxis de la migraña, antes de la descontinuación del tratamiento, las dosis deben ser reducidas gradualmente durante por lo menos 2 semanas, a fin de minimizar la posibilidad de rebote de la migraña. Pérdida de peso Puede ocurrir una pérdida significativa de peso durante el tratamiento a largo plazo con Topiramato como profilaxis de la migraña. Se recomienda que los pacientes bajo tratamiento con Topiramato a largo plazo, sean pesados regularmente y monitoreados para el seguimiento de la pérdida de peso. INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN (*) Difenilhidantoina Efectos del Topiramato sobre otras drogas antiepilépticas La adición de Topiramato a otras drogas antiepilépticas (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) no tiene efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio, excepto en algunos pacientes en quienes la adición de Topiramato a la fenitoína, puede conducir a un incremento en las concentraciones plasmáticas de fenitoína. En consecuencia, se recomienda que todo paciente bajo tratamiento con fenitoína, sea monitoreado para determinar los niveles de fenitoína. Efectos de otras drogas antiepilépticas sobre el Topiramato La fenitoína y la carbamazepina reducen la concentración plasmática de Topiramato. La adición o el retiro de la fenitoína o de la carbamazepina a la terapia con Topiramato, puede requerir un ajuste de la dosis de este último. La adición o el retiro de ácido valproico no produce cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de Topiramato y, en consecuencia, no es necesario el ajuste de la dosis de Topiramato. Otras interacciones con drogas: Digoxina: Cuando el Topiramato se añade o se retira en pacientes que reciben terapia con digoxina, es necesario monitorear rutinariamente los niveles séricos de digoxina.

5 Depresores del SNC: Debido al potencial de Topiramato de producir depresión del SNC, así como otros eventos adversos cognitivos y/o neurosiquiátricos, el Topiramato debe ser utilizado con precaución si es combinado con alcohol y otros depresores del SNC. Anticonceptivos orales: Teniendo en mente el potencial riesgo de teratogenicidad, las pacientes deben recibir una preparación que contenga no menos de 50 µg de estrógenos o utilizar algún método anticonceptivo alterno no hormonal. Las pacientes que toman anticonceptivos orales, deben reportar cualquier cambio en sus patrones de sangrado. Litio: En pacientes con trastorno bipolar, la farmacocinética del litio no fue afectada durante el tratamiento con Topiramato a dosis de 200 mg/día. Los niveles de litio deben ser monitorados al ser co-administrado con Topiramato. Hidroclorotiazida (HCTZ). La adición de HCTZ a la terapia con Topiramato, puede requerir un ajuste de la dosis de Topiramato. La farmacocinética en el estado de equilibrio de HCTZ no fue influenciada significativamente por la administración concomitante de Topiramato. Metformina: El Topiramato no afecta el tmax de la metformina. La significación clínica del efecto del Topiramato sobre la metformina no es clara. Existe una reducción en la depuración plasmática de la administración oral de Topiramato al ser administrado con metformina. Se desconoce el grado del cambio en la depuración. El significado clínico del efecto de la metformina sobre la farmacocinética del Topiramato, es incierto. Cuando el Topiramato es añadido o retirado en pacientes bajo terapia con metformina, es necesario mantener un monitoreo cuidadoso para el control adecuado de su condición diabética. Pioglitazona: Cuando el Topiramato es añadido a la terapia de pacientes bajo terapia con pioglitazona o se añade pioglitazona a pacientes que reciben topiramato, se requiere particular atención en el monitoreo de rutina para el control adecuado de su condición diabética. Glibenclamida: La farmacocinetica en el estado de equilibrio, no fue afectada por la administración concomitante de glibenclamida. Al añadir Topiramato a la terapia con glibenclamida o al añadir glibenclamida a la terapia con Topiramato, es necesario mantener un monitoreo cuidadoso para el control adecuado de su condición diabética. Otras formas de interacción: Agentes que predisponen a la nefrolitiasis El Topiramato, al ser utilizado concomitantemente con otros agentes que predisponen a la nefrolitiasis, puede incrementar el riesgo de nefrolitiasis. Durante el tratamiento con Topiramato, debe evitarse el uso de estos agentes, ya que pueden crear un ambiente fisiológico que incremente el riesgo de formación de cálculos renales.

6 Ácido valproico: La administración concomitante de Topiramato y de ácido vaproico, ha sido asociada con hiperamonemia con encefalopatía o sin ella, en pacientes que han tolerado ambas drogas por separado. En la mayoría de los casos, los signos y síntomas ceden al descontinuar cualquiera de las drogas. Este evento adverso no es debido a interacción farmacocinética. Embarazo y lactancia El Topiramato no debe ser utilizado durante el embarazo y la lactancia, a menos que en opinión del médico, el beneficio potencial supere el riesgo potencial para el feto. Antes de iniciar el Topiramato, las mujeres con posibilidad de procrear deben ser informadas en detalle, acerca de los posibles efectos del Topiramato sobre el feto y los riesgos deben ser discutidos con la paciente, en relación a los beneficios del tratamiento con Topiramato en la profilaxis de la migraña. Puede ocurrir hipospadias en niños varones expuestos in-utero al Topiramato, con o sin otros anticonvulsivantes; sin embargo, no se ha establecido una relación causal con el Topiramato. Es recomendable que las mujeres con posibilidad de procrear, utilicen anticonceptivos adecuados. El Topiramato no debe ser utilizado durante la lactancia materna. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinarias El Topiramato puede producir eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central y puede tener un mayor efecto sedante que otros antiepilépticos. Es probable la somnolencia. Además, puede ocurrir visión borrosa/trastornos visuales. Los pacientes deben ser advertidos y aconsejados acerca de que si son afectados, no deben conducir, operar maquinarias y/o emprender actividades en las cuales, tales reacciones pudieran colocarlos a ellos o a otras personas en riesgo. Reacciones adversas (*) Neurológicas: Ataxia, dificultad de concentración, confusión, vértigo, parestesia, somnolencia, alteración del curso del pensamiento, amnesia, afasia, depresión, labilidad emocional, agitación, anorexia, nistagmo. Oftalmológicas: Nistagmo, displasia, distorsión visual. Urológicas: Nefrolitiasis. Metabólicas: Acidosis metabólica. Otras: Nauseas, pérdida de peso, disgeusia. Epilepsia a) Monoterapia Adultos: Parestesia, cefalea, fatiga, vértigo, somnolencia, disminución de peso, náusea, anorexia, insomnio, dificultades con la memoria, depresión, dificultad de concentración/atención, dolor abdominal, nerviosismo, hipoestesia, trastornos del humor y ansiedad. Niños: Cefalea, anorexia, somnolencia, dificultad de concentración/atención, fatiga, disminución de peso, vértigo, parestesia, insomnio y nerviosismo.

7 b) Terapia adjunta Adultos: Dolor abdominal, ataxia, anorexia, astenia, confusión, dificultad de concentración/atención, dificultades con la memoria, diplopía, vértigo, fatiga, trastornos del lenguaje, náusea, nistagmo, parestesia, lentitud psicomotora, somnolencia, trastornos del habla/problemas relacionados con el habla, visión anormal y reducción de peso. El Topiramato puede causar agitación y trastornos emocionales (los cuales pueden manifestarse en problemas del humor y nerviosismo) y depresión. Otros efectos adversos menos comunes incluyen, locomoción anormal, reacción agresiva, apatía, problemas cognitivos, problemas de coordinación, leucopenia, síntomas psicóticos (tales como alucinaciones) y perversión del gusto. Pueden ocurrir casos aislados de eventos tromboembólicos venosos. Niños: Somnolencia, anorexia, fatiga, insomnio, nerviosismo, trastornos de la personalidad (trastornos del comportamiento), dificultad de la concentración/atención, reacción agresiva, disminución de peso, locomoción anormal, problemas del humor, ataxia, sialorrea, náusea, problemas de memoria, hiperquinesia, vértigo, trastornos del habla/problemas del habla relacionados y parestesia. Los eventos adversos ocurridos con menor frecuencia, pero que fueron considerados médicamente relevantes, incluyeron: inestabilidad emocional, agitación, apatía, problemas cognitivos, lentitud psicomotora, confusión, alucinación, depresión y leucopenia. Profilaxis de la migraña Fatiga, parestesia, vértigo, hipoestesia, trastornos del lenguaje, náusea, diarrea, dispepsia, sequedad de la boca, reducción del peso, anorexia, somnolencia, dificultad de la memoria, dificultad de la concentración/atención, insomnio, trastornos del humor, depresión, perversión del gusto, visión anormal. Las reacciones adversas a la droga, se clasificaron de acuerdo a su frecuencia, de conformidad con lo siguiente: Muy común.1/10 Común 1/100 y <1/10 No común 1/1.000 y < 1/100 Raro 1/ y < 1/1000 Muy raro < 1/ El Topiramato incrementa el riesgo de nefrolitiasis, especialmente en aquéllos con predisposición. Se ha reportado raramente disminución en la sudoración. La mayoría de los casos se ha reportado en niños y algunos han estado asociados con calorones y elevación de la temperatura. Muy raramente, se han recibido reportes de ampollas en la piel y reacciones en la mucosa (incluyendo eritema multiforme, pénfigo, síndrome de Stevens- Johnson y necrolisis epidérmica tóxica). La mayoría de estos reportes han

8 ocurrido en pacientes que toman otros medicamentos que también se han asociado con ampollas en la piel y reacciones en las mucosas. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático Muy raros: leucopenia y neutropenia, trombocitopenia Trastornos del metabolismo y de la nutrición Raro: Anorexia Muy raro: acidosis metabólica, disminución del apetito, hiperamoniemia Trastornos psiquiátricos: No comunes: ideas suicidas, intentos y suicidio Raro: depresión, agitación, somnolencia Muy raro: Insomnio, estado de confusión, trastornos psicóticos, agresión, alucinación, trastornos del lenguaje. Trastornos del sistema nervioso Raro: Parestesia, convulsión, cefalea Muy raro: Trastornos del habla, disgeusia, amnesia, deterioro de la memoria, convulsión al retirar la droga. Trastornos oculares Raro: Trastornos visuales, visión borrosa Muy raro: Miopía, glaucoma de ángulo cerrado, dolor ocular Trastornos gastrointestinales Raro: náusea Muy raro: diarrea, dolor abdominal, vómito Trastornos de piel y tejido subcutáneo Raro: alopecia Muy raro: rash Trastornos renales y urinarios Raros: nefrolitiasis Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración Raro: Fatiga Muy raro: Pirexia, sensación anormal, astenia SOBREDOSIS Signos y Síntomas Los signos y síntomas incluyeron: convulsiones, somnolencia, trastornos del habla, visión borrosa, diplopía, deterioro mental, letargia, incoordinación, estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, vértigo y depresión. La sobredosis con Topiramato puede producir acidosis metabólica severa. Tratamiento En la sobredosis aguda con Topiramato, si la ingestión es reciente, debe realizarse vaciado del estómago inmediatamente mediante lavado o inducción de emesis. Se ha mostrado que el carbón activado adsorbe al Topiramato in vitro. El tratamiento debe ser apropiadamente de soporte. La hemodiálisis ha mostrado ser un medio efectivo de remoción corporal del Topiramato. El paciente debe ser bien hidratado.

9 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Propiedades farmacodinámicas El Topiramato es clasificado como un monosacárido sulfamato-sustituído. Se han identificado tres propiedades farmacológicas del Topiramato que pueden contribuir con su actividad anticonvulsivante. El Topiramato reduce la frecuencia a la cual se generan los potenciales de acción cuando las neuronas están sometidas a una despolarización sostenida indicativa de un bloqueo estado-dependiente de los canales de sodio sensibles al voltaje. El Topiramato intensifica notoriamente la actividad de GABA en ciertos tipos de receptores GABA, pero no tiene efecto aparente sobre la actividad de N-metil- D-aspartato (NMDA) en el subtipo del receptor NMDA. El Topiramato antagoniza débilmente la actividad excitatoria del subtipo kainato/ampa del receptor del glutamato. Además, el Topiramato inhibe ciertas isoenzimas de la anhidrasa carbónica. Este efecto farmacológico es mucho más débil que el de la acetazolamida, un inhibidor conocido de la anhidrasa carbónica y se cree que no es un componente importante de la actividad antiepiléptica del Topiramato. Propiedades farmacocinéticas El Topiramato es rápidamente bien absorbido. Con base en la recuperación de radioactividad en orina, el grado promedio de absorción de una dosis de 100 mg de 14C Topiramato, fue por lo menos de 81%. No existe efecto clínicamente significativo de los alimentos sobre el Topiramato. Generalmente 13-17% del Topiramato se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución aparente promedio ha sido medido en 0,55-0,8 L/kg para dosis únicas hasta de 1200 mg. Hay un efecto del género (sexo) en el volumen de distribución. El Topiramato es metabolizado hasta en 50% en los pacientes que reciben terapia antiepiléptica concomitante con inductores conocidos de enzimas metabolizadoras de drogas. En humanos, la principal vía de eliminación del Topiramato inalterado y sus metabolitos es el riñón. En general, la depuración plasmática es de aproximadamente 20 a 30 ml/min en humanos después de la administración oral. El Topiramato exhibe una baja variabilidad intersujeto en las concentraciones plasmáticas y en consecuencia, posee una farmacocinética predecible. En los pacientes con función renal normal, es posible alcanzar las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio, entre 4 y 8 días. Después de la administración de dosis múltiples de 50 y 100 mg de Topiramato dos veces al día, la vida media de eliminación plasmática promedio fue de aproximadamente 21 horas. La depuración plasmática y renal del Topiramato se reduce en pacientes con deterioro de la función renal (CL Cr 60 ml/min) y la depuración plasmática se reduce en pacientes con enfermedad renal en estadio final. La depuración

10 plasmática del Topiramato se reduce en pacientes con deterioro hepático moderado a severo. La farmacocinética del Topiramato tanto en niños, como en adultos que reciben terapia adicional, es lineal, con depuración independiente de la dosis e incremento en las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio, en relación con la dosis. Sin embargo, los niños exhiben una depuración más elevada y una vida media de eliminación más corta. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas del Topiramato con la misma dosis en mg/kg, puede ser inferior en niños en comparación con adultos. Al igual que en adultos, las drogas antiepilépticas que inducen enzimas hepáticas, disminuyen las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio. El Topiramato reduce modestamente la biodisponibilidad de la risperidona, pero no la de la fracción antipsicótica activa. En consecuencia, es improbable que esta interacción tenga significación clínica. El Topiramato reduce modestamente la biodisponibilidad del diltiazem y uno de sus metabolitos activos. Es improbable que esto tenga significación clínica. PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS Lista de excipientes Celulosa microcristalina, lactosa monohidratada, almidón pregelatinizado, Almidón glicolato de sodio, Estearato de magnesio y Opadry amarillo. Precauciones especiales de almacenamiento Almacene en lugar seco, a temperatura inferior a 30 C. (*)Información exigida por la Autoridad Sanitaria Venezolana. Revisado en Enero de 2014 Importado y Distribuido por: Laboratorios Wyeth, S.A. RIF J