MICOSIS SISTÉMICAS. Juan Carlos Morales Ruiz

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1 MICOSIS SISTÉMICAS Juan Carlos Morales Ruiz

2 MICOSIS SISTÉMICAS 2 Juan Carlos Morales Ruiz Médico Cirujano Universidad del Rosario Docente Universitario Decano Facultad de Medicina U.D.C.A

3 Título original: Micosis Sistémicas 2011 Juan Carlos Morales Ruiz 2011 Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales Fondo de Publicaciones: Norella Castro Rojas 3 Diseño y Diagramación: Juan Camilo Faciolince Impresión: Galenius Primera Edición Mayo 2011 Bogotá, Colombia Imagen Portada: Composición No 8. Kandinsky V.( 1923) Las ideas expresadas por el autor son de su exclusiva responsabilidad y en ningún caso corresponden o comprometen a las entidades mencionadas en el texto. Queda prohibida la reproducción total o parcial de este libro, por cualquier medio o procedimiento, conforme a lo dispuesto en la Ley. Impreso y hecho en Colombia Printed and made in Colombia

4 Micosis Sistémicas En los últimos veinte años se ha observado un incremento significativo en la morbimortalidad ocasionada por micosis sistémicas. Datos epidemiológicos del sistema de salud norteamericano permiten estimar que la incidencia de este tipo de infecciones se ha incrementado en una proporción variable entre dos y tres veces en las últimas décadas. Las micosis sistémicas fueron la décima causa de muerte por enfermedades infecciosas terminales en Norteamérica en 1980 (828 fallecimientos), esta cifra aumentó a 2370 en 1997, convirtiendo a este grupo de patologías en la séptima causa de muerte por enfermedades infecciosas terminales en la población estadounidense. 1, 2 4 Entre los factores que se han postulado como posibles explicaciones del fenómeno se encuentran el crecimiento sustancial de la población de pacientes inmunodeprimidos (neoplasias hematológicas u otros tipos de cáncer, pacientes sometidos a transplante de medula ósea o de órganos sólidos, pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida, pacientes sometidos a tratamiento inmunosupresor), la aparición de patologías asociadas con la utilización de las técnicas actuales de transplante y/o con el tratamiento subsecuente (rechazo del huésped, uso de medicamentos depresores de la función inmunológica) y el uso indiscriminado de medicamentos antimicóticos como profilaxis y/o tratamiento empírico en pacientes de alto riesgo y/o en casos de neutropenia y fiebre 1, 2, 3, 4 asociada. Factores de Riesgo Entre los factores que predisponen a la aparición de infecciones micóticas sistémicas se incluyen la naturaleza y la gravedad de la enfermedad de base, el compromiso del estado general del paciente, las deficiencias de la condición

5 inmunológica, las alteraciones del estado nutricional, la presencia de patologías concomitantes, el uso de antibióticos y/o inmunosupresores, la aplicación de radioterapia y la internación en la Unidad de Cuidado Intensivo. 1, 4 Algunos factores que se han visto relacionados con infecciones sistémicas por Candida spp se encuentran relacionados en la tabla 1. 1, 4, 5, 6 Neutropenia severa Neoplasias hematológicas Cirugía mayor (especialmente gastrointestinal) Prematurez Edad avanzada (> 70 años) Uso de catéteres vasculares Uso de antibióticos de amplio espectro Insuficiencia Renal Colonización previa de las mucosas Estancia prolongada en la UCI 5 Tabla 1. Factores de riesgo de infección sistémica por Candida spp 1, 4, 5 La aspergilosis invasiva compromete un rango más limitado de pacientes que la candidiasis sistémica, cerca de las dos terceras partes de los casos de esta patología se observan en individuos con enfermedades hematológicas de base (neoplasias y otros trastornos similares) y en pacientes sometidos a transplante alogénico de medula ósea. Otras condiciones de riesgo de adquirir aspergilosis sistémica se encuentran incluidas en la tabla 2. 4, 6 Enfermedad de rechazo al transplante Uso de esteroides sistémicos Neutropenia repetida o prolongada Edad > 40 años Transplante de órganos sólidos SIDA Tabla 2. Factores de riesgo de infección sistémica por Aspergillus spp 4, 6

6 Otras infecciones fúngicas menos frecuentes, incluyendo la criptococosis, la esporotricosis y las micosis endémicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis), se presentan en pacientes con algún tipo de disfunción de los Linfocitos T (utilización prolongada de esteroides, neoplasias hematológicas, transplante de órganos sólidos y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida entre otras). 2 6 Finalmente, vale la pena mencionar que en los últimos años se ha venido presentando un incremento de las infecciones por Fusarium, Scedosporium y Zygomicetos. Las dos primeras se observan con mayor frecuencia en pacientes con neoplasias hematológicas y en receptores de transplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas y la zigomicosis sistémica en pacientes sometidos a terapia con esteroides o deferoxamina, en casos de cetoacidosis diabética, insuficiencia renal y mielosupresión entre otros. 4, 5 Epidemiología Las micosis sistémicas más frecuentes son provocadas por Candida Albicans, Aspergillus fumigatus y Cryptococcus neoformans. La incidencia anual de infecciones ocasionadas por las diferentes especies de Candida varía entre 72 y 228 casos por millón; la de infecciones por Cryptococcus neoformans, entre 30 y 66 casos por millón y la de infecciones por especies de Aspergillus entre 12 y 34 1, 2, 4, 5, 6 por millón. Entre los agentes que han incursionado recientemente en el panorama epidemiológico de las micosis sistémicas se incluyen otras especies de Candida y de Aspergillus, hongos oportunistas levadura like (Trichosporon y Rhodotorula), Zygomicetos (Rhizopus oryzae, Rhizomucor, Absidia y Cunninghamella), diferentes especies de Fusarium (F. moniliforme, F. solana y F. oxysporum) y 1, 4, 6 Scedosporium.

7 Aunque existen más de cien especies de Candida, solamente unas pocas se han visto implicadas en la etiología de infecciones clínicas en el ser humano. Entre el 95% y el 97% de los casos de micosis sistémicas son causadas por cinco especies: C. albicans (90% o más de las infecciones mucosas y 50% a 70% de los episodios de candidemia); C. glabrata (4% a 6% en América latina a 22% en Estados Unidos); C. parapsilosis (12% en Europa, 17% en Asia y la región del Pacífico y 14% a 20% en América Latina); C. tropicalis (7% en Estados Unidos, 20% en América Latina) y C. 1, 2, 4, 5 krusei (2% en promedio). 7 El porcentaje restante de las infecciones sistémicas por Candida es causado por una docena de especies del hongo, destacándose C. lusitaniae, C. guilliermondii y C. rugosa. Cabe anotar que a pesar de la baja frecuencia de infección por tales especies, se han detectado cepas responsables de infección nosocomial que exhiben resistencia innata o adquirida frente a la mayor parte de los antifúngicos disponibles. 4 La exposición a Aspergillus puede causar reacciones alérgicas simples o severas en pacientes previamente sensibilizados, enfermedad pulmonar invasiva y/o aspergilosis sistémica en individuos inmunosuprimidos. Cerca de diecinueve especies de Aspergillus han sido documentadas como causa de infección en el ser 1, 4, 6, 7, 8 humano. La mayor parte de los casos de micosis sistémica por este hongo, surgen como resultado de la contaminación con Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger y Aspergillus terreus, siendo las dos primeras especies las que 1, 4, se relacionan más frecuentemente con el compromiso sistémico del paciente. 6, 7, 8 Cryptococcus neoformans puede ser clasificado en dos variedades y cuatro serotipos: la variedad neoformans (serotipos A y D), que se encuentra diseminada alrededor del mundo y es responsable de la mayor parte de las

8 infecciones ocurridas en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida y en pacientes sometidos a transplante renal o pulmonar; y la variedad gattii (serotipos A y C), confinada a algunas regiones del trópico y responsable de la aparición de cuadros de meningoencefalitis subaguda y menos comúnmente de la formación de abscesos cerebrales. 6, 7 Diagnóstico 8 Entre los métodos utilizados para el diagnóstico de las infecciones micóticas invasoras en pacientes con alteraciones de la función inmunológica se encuentran el examen directo al microscopio, el cultivo de tejidos o especimenes infectados, el uso de pruebas serológicas específicas y la aplicación de técnicas bioquímicas y de biología molecular. Los más utilizados para el diagnóstico son: 4, 5 Tipo de Infección Candidiasis sistémica 4, 5 Tomografía 4, 5, 9 Aspergilosis Criptococosis Otros hongos Métodos diagnósticos Sospecha clínica, visualización directa y cultivo a partir de especimenes, tejidos, secreciones o dispositivos infectados axial computarizada de alta resolución (aspergilosis pulmonar), cultivo de esputo, lavado bronquial, biopsia, prueba de Galactomannan. Examen del Líquido Cefalorraquídeo, test de aglutinación para el antígeno capsular, cultivo de secreciones o tejidos. Visualización directa y cultivo a partir de secreciones, tejidos o dispositivos contaminados. Pruebas serológicas específicas (Histoplasmosis y otras) Tabla 3. Diagnóstico de las micosis más frecuentes 4, 5 En conclusión, vale la pena mencionar que a pesar de la introducción de novedosas técnicas de diagnóstico, la confirmación oportuna de la existencia de una infección micótica sistémica en pacientes con trastornos de la función

9 inmunológica es un proceso de gran complejidad como consecuencia de la falta de especificidad del cuadro clínico, de la posibilidad de confusión con infecciones bacterianas y/o virales en las fases iniciales de la enfermedad y las dificultades técnicas para el aislamiento del agente causal y para la diferenciación entre las diferentes clases y especies responsables de la colonización micótica Tratamiento En términos generales, el tratamiento de las micosis sistémicas en pacientes con algún trastorno de la función inmunológica debe estar fundamentado en los siguientes referentes: 2 Inicio temprano con un régimen terapéutico agresivo orientado al control primario de la infección. Control de los factores de riesgo modificables v.g. reducción de esteroides, disminución de otros inmunosupresores cuando sea posible. Incremento de la intensidad de la terapia antimicótica durante los períodos de inmunosupresión máxima. Tratamiento prolongado de la infección, de acuerdo con la respuesta individual al mismo. Aplicación de medidas coadyuvantes al tratamiento farmacológico v.g. debridamiento de tejidos necróticos en áreas de infección localizada (abscesos, secuestro pulmonar), retiro de catéteres u otros dispositivos fuente de infección Administración de factor estimulador de colonias de granulocitos y/o de inmunoglobulinas específicas. Transfusión sanguínea en casos especiales y/o en pacientes refractarios al tratamiento antifúngico Utilización de antifúngicos de investigación con actividad preclínica demostrada en casos en que no haya una respuesta rápida al esquema terapéutico elegido. Opciones Terapéuticas De acuerdo con las guías de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA), el tratamiento de la candidiasis sistémica debe incluir control de los

10 factores de riesgo (mejoramiento del estado nutricional, refuerzo inmunológico, estabilización del cuadro de base), remoción del (los) foco (s) de infección primaria (catéteres, sondas y otros dispositivos invasivos) y administración de agentes antimicóticos específicos durante períodos prolongados de tiempo. Los fármacos utilizados en la actualidad para el tratamiento de las micosis sistémicas pueden ser clasificados en tres grupos: Amfotericina B y sus derivados lipídicos, triazoles y equinocandinas. 2, La amfotericina B fue la piedra angular del tratamiento de las micosis sistémicas en los pacientes inmunosuprimidos durante varias décadas, no obstante, dada la gran toxicidad del fármaco existía una gran preocupación por la relación costo beneficio de su utilización. Las formulaciones lipídicas de amfotericina B mejoran la acción del medicamento y reducen los efectos adversos de la sustancia gracias a la mayor concentración del mismo en los órganos del sistema reticuloendotelial. 2, 12 El espectro de acción de las preparaciones lipídicas (liposomal, complejo lipídico y dispersión coloidal) es al menos equivalente al de amfotericina B e incluye la mayor parte de las especies de Candida, Aspergillus, Cryptococcus, zygomicetos y otros hongos responsables de micosis sistémicas en pacientes 2, 12 inmunosuprimidos. Los triazoles representan una buena alternativa de tratamiento en pacientes inmunosuprimidos con micosis sistémicas en los que existen contraindicaciones para la administración de amfotericina B y/o sus derivados lipídicos o en los casos en que se presentan fallas terapéuticas. A continuación se presentan los principales agentes farmacológicos del grupo y su espectro de acción antimicótica. 2

11 Agente Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Espectro Limitado a la mayor parte de las especies de Candida. No tiene actividad contra Aspergillus spp Semejante a Fluconazol respecto a Candida spp. Cobertura adecuada de Aspergillus spp Amplio espectro: Candida, Aspergillus, Fusarium, hongos hialinos. Amplio espectro: Candida, Aspergillus, Fusarium, hongos hialinos, Zygomicetos spp 11 Las equinocandinas, una nueva clase de antimicóticos derivados de ciertos tipos de hongos, exhiben un espectro de acción que incluye diversas especies de Candida, Aspergillus spp e Histoplasma spp pero cuya cobertura es limitada o nula en casos d infección por Zygomicetos spp, Fusarium spp, Cryptococcus neoformans y hongos dematiáceos. 2 Referencias 1. Maschmeyer G. The changing epidemiology of invasive fungal infections: new threats. International Journal of Antimicrobial Agents 27S. 2006: S3 S6. 2. Kontoyiannis DP, Mantadakis E, Samonis G. Systemic mycoses in the immunocompromised host: na update in antifungal therapy. Journal of Hospital Infection. 2003; (53): Herbretch R. Managing the challenges of invasive fungal infections. International Journal of Antimicrobial Agents 27S. 2006: S1 S2. 4. Pfaller M, Pappas P, Wingard J. Invasive fungal pathogens: Current epidemiological trends. Clinical Infectious Diseases. 2006;(43): S3 S Fridkin S. The changing face of fungal infections in Health Care Settings. Clinical Infectious Diseases. 2005;(41):

12 6. García Lázaro M, Pérez Camacho I, Rivero Román I, Torre Cisneros J. Otras infecciones fúngicas. Peculiaridades de las infecciones fúngicas en pacientes especiales. Medicine. 2006;9(57): Harrison T. Brouwer a. Systemic Fungal Infections. Medicine. 2005;33(5): Pachón J, Cisneros JM, Collado Romacho AR, Lomas Cabezas JM, Lozano de Leon F, Parra Ruiz J, Rivero Román A. Tratamiento de las infecciones fúngicas invasoras. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006;24(4): Conolly P, Durkin M, LeMonte A, Witt III J, Hacket E, Egan L, Wheat J. Rapid Diagnosis of Systemic and Invasive Mycoses. Clinical Microbiology Newsletter. 2007;29: Ascioglu S, de Pauw B, Méis J. Prophylaxis and treatment of fungal infections associated with haematological malignancies. International Journal of Antimicrobial Agents. 2000;(15): Pappas P, Rex J, Sobel J, Filler S, Dismukes W, Walsh T, Edwards J. Guidelines for treatment of Candidiasis. Clinical Infectious Diseases. 2004; 38: Chandrasekar P. Selection Criteria for antifungals: the right patients and the right reasons. Intrenational Journal of Antimicrobial Agents. 2006;( 27S): S17 S20. 12

13 Candidiasis El término candidiasis agrupa una amplia variedad de infecciones ocasionadas por las diferentes especies de Candida. Clínicamente, las candididasis pueden clasificarse en cutáneas, mucocutáneas e invasivas. Entre los cuadros que se observan con mayor frecuencia en los pacientes inmunosuprimidos se incluyen candidiasis mucocutánea, candidiasis hematógena, candidiasis diseminada, endocarditis, meningitis, endoftalmitis y otros cuadros patológicos que se extienden a órganos profundos La Candida es una levadura unicelular pequeña (4 a 6 micras), de forma ovoide, que se reproduce por gemación. En los preparados de Candida spp en fresco se observan levaduras en proceso de gemación, hifas y pseudohifas, que permiten una identificación clara del agente infeccioso en la mayor parte de los medios de cultivo, en los cuales es posible identificar macroscópicamente, colonias de aspecto cremoso y color blanquecino en presencia de cualquiera de las especies del hongo. 1 Las candidiasis mucocutáneas e invasivas han experimentado un incremento muy importante en el panorama epidemiológico mundial desde la década del noventa como resultado del incremento de la aplicación de la tecnología al cuidado de la salud y de la aparición de enfermedades que afectan el sistema inmunitario del individuo, desde esa perspectiva son consideradas por algunos como enfermedades relacionadas con el progreso de la humanidad y con el nuevo ordenamiento de la sociedad moderna. 1, 2 Candida spp es la cuarta causa etiológica de infección sistémica de origen nosocomial en los países desarrollados y la causa más común de infecciones fúngicas invasoras en los Estados Unidos de América. Más de la mitad de los casos de candidiasis tienen lugar en la Unidad de Cuidados Intensivos y virtualmente en

14 todos los pacientes afectados por esta patología es posible identificar uno o más factores de riesgo de infección oportunista. De acuerdo con el Boletín Epidemiológico del Sistema en Salud Pública de la Secretaría de Salud de Bogotá (2006), la candidiasis (Candida spp, Candida albicans, Candida tropicalis) representó el 5% de las infecciones intrahospitalarias en los servicios de adultos, siendo la primera causa de infección micótica intrahospitalaria seguida de Aspergillus spp con una proporción del 0.1% del total de casos estudiados. 14 Los principales factores de riesgo de candidiasis en pacientes inmunosuprimidos se encuentran resumidos en la Tabla 1: 1, 2, 3 Adultos Estancia prolongada en la UCI Falla Renal Hemodiálisis Uso de antibióticos de amplio espectro Uso de catéteres de PVC Nutrición Parenteral Uso de inmunosupresores SIDA Cáncer y quimioterapia Pancreatitis severa Cirugía Transplante Colonización por Candida en varios sitios del organismo Población Infantil Además de las consideraciones hechas para adultos: Prematurez Bajo APGAR al nacer Malformaciones congénitas Tabla 1. Factores de riesgo de candidiasis en inmunosupresión La mayor prevalencia de los diferentes cuadros de candidiasis en los últimos años ha sido explicada a partir del uso indiscriminado de antibióticos de amplio espectro en la práctica clínica cotidiana, de la alteración de las barreras naturales del organismo humano por el uso frecuente de dispositivos tecnológicos

15 para la conservación de la salud y del aumento del número de pacientes con 1, 2, 3, 4 deficiencias del sistema inmune. El tiempo de estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos es el indicador más sensible del riesgo de infección por Candida. De acuerdo con la mayoría de los estudios, el pico máximo de incidencia de candidiasis invasiva se encuentra alrededor del décimo día de internación en dicho servicio. Los tipos aislados con mayor frecuencia en pacientes con candidiasis invasiva son (Tabla 2): 1, 2 15 Organismo Adultos Niños C. albicans 44% - 71% 49% - 63% C. Glabrata 9% - 24% 0% - 7% C. Parapsilosis 8% - 13% 19% - 45% C. tropicalis 7% - 19% 0% - 8% C. krusei 0% - 2% 0% - 1% Otras especies < 1 < 1 Tabla 2. Frecuencia de candidiasis por cepas La tasa de mortalidad atribuida a candidiasis invasivas es de 49%, valor equivalente al calculado una década antes, a pesar de la disponibilidad de nuevos agentes antifúngicos. Este hecho parece estar relacionado con las condiciones ambientales en que se produce el contacto, con el estado inmune del huésped, con las características del hongo y con las dificultades existentes para un diagnóstico precoz. 1, 2 La selección del esquema terapéutico se basa en la identificación del agente causal y en el conocimiento del perfil de respuesta frente a los antimicóticos disponibles. Los patrones de susceptibilidad y resistencia han sido establecidos a partir del comportamiento del hongo frente a los agentes antimicóticos habituales (la resistencia se define como una concentración inhibitoria mínima

16 mayor de 64 microgramos/ml para fluconazol, mayor o igual a un microgramo/ml para itraconazol y voriconazol y mayor o igual a 32 microgramos/ml para 1, 2, 3, 4 flucitosina. Especie Fluconazol Itraconazol Voriconazol Equinocandinas Flucitosina Amfotericina C. albicans S S S S S S C. tropicalis S S S S S S C. parapsilos S S S S S S 16 C. glabrata S DD a R S DD a R S S S S a I C. krusei R S DD a R S S I a R S a I C. lusitaniae S S S S S S a R Tabla 3. Patrón de sensibilidad de Candida spp 1, 4 La prueba de sensibilidad es más útil en los pacientes en que se sospecha infección por especies de Candida diferentes de albicans. En los casos en que existe el antecedente de tratamiento con azoles se debe considerar la posibilidad de resistencia a pesar que los puntos de quiebre para las diferentes especies sean positivos. 1, 4 Opciones Terapéuticas Entre las opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento de la candidiasis se encuentran la amfotericina B, los derivados azólicos, la caspofungina y la 1, 2, 3, 4, 5, 6 flucitosina. La amfotericina B es un antimicótico de amplio espectro que ejerce su acción mediante el aumento de la permeabilidad celular y la generación de un daño oxidativo irreversible. El espectro de la sustancia incluye la mayoría de las especies de Candida (albicans, parapsilosis, glabrata, tropicalis y krusei). El desarrollo de resistencia es poco frecuente y se encuentra limitado a algunas

17 cepas aisladas de C. lusitaniae, C. glabrata y C. guilliermondi que son capaces de reducir la síntesis de ergosterol en la membrana celular evitando la interacción con amfotericina. En algunos casos de exposición previa a fluconazol se ha detectado una disminución significativa de la sensibilidad de C. albicans a 1, 4, 5 amfotericina B. Los derivados azólicos (fluconazol, itraconazol, voriconazol) ejercen su acción antimicótica gracias a la inhibición de la enzima lanosterol 14 alfa demetilasa, hecho que impide la transformación de lanosterol a ergosterol alterando la permeabilidad de la membrana y dando lugar a la inhibición del crecimiento o a la muerte celular. La resistencia frente a alguno de los miembros del grupo puede presentarse en forma cruzada aunque no es universal, no obstante, las cepas que no responden al tratamiento con fluconazol tienen concentraciones 1, 4, 5 inhibitorias mínimas elevadas. 17 El fluconazol es el antimicótico de elección en el tratamiento de las candidiasis invasivas, a excepción de C. krusei, en pacientes que no han recibido tratamiento previo con derivados azólicos. En los últimos años se ha reportado la aparición de resistencia por parte de algunas cepas de C. albicans y C. glabrata como consecuencia del uso indiscriminado de la sustancia en la práctica clínica 1, 4, 5 cotidiana. Itraconazol está indicado en el tratamiento antimicótico empírico del paciente con neutropenia y fiebre persistente y en la profilaxis de la candidemia en pacientes con alteraciones del sistema inmune o factores de riesgo de micosis invasivas. Por su parte, Voriconazol, el primero de una nueva generación de triazoles, está indicado en el tratamiento de la candidiasis invasiva severa 1, 4, 5, 6 resistente a otras opciones terapéuticas.

18 La actividad in vitro contra Candida spp de los azoles en fase de desarrollo (posaconazol, ravuconazol) ha demostrado ser adecuada en los estudios realizados. Los datos disponibles en relación con posaconazol evidencian un comportamiento favorable en casos de candidiasis invasiva, candidiasis orofaríngea y candidiasis esofágica en pacientes inmunosuprimidos. Estudios aleatorizados fase II con Revuconazol sugieren que la eficacia clínica del medicamento es comparable a fluconazol en pacientes con candidiasis esofágica resistente a los derivados azólicos. 1, 4 18 La caspofungina, un antimicótico que actúa por inhibición no competitiva de la síntesis de 1,3 beta glucan, componente esencial de pared celular de una gran variedad de hongos y mohos, tiene efecto fungicida contra todas las especies de Candida. Estudios llevados a cabo frente a amfotericina B en pacientes con candidiasis invasiva han demostrado un nivel de eficacia equivalente con un mejor perfil de seguridad. 1, 4 Finalmente, la flucitosina, un análogo fluorinado de la citosina que actúa por inhibición de la síntesis del DNA micótico, tiene un espectro de acción limitado frente a las diferentes especies de Candida. El uso combinado con amfotericina B le confiere un mayor poder antimicótico y minimiza la probabilidad de resistencia. La resistencia primaria es poco común, excepto para C. krusei, la resistencia secundaria se desarrolla rápidamente por todas las otras variedades del hongo cuando se utiliza como monoterapia. 1, 4 Candidiasis hematógena / Candidemia El tratamiento está enfocado a resolver el cuadro infeccioso, esterilizar el torrente sanguíneo y los sitios evidentes de infección y erradicar el agente de los sitios ocultos de diseminación hematógena. Las alternativas terapéuticas para este tipo de micosis invasiva dependen de la edad, la condición individual y las

19 patologías concomitantes. A continuación se presentan las alternativas terapéuticas disponibles para el manejo de la candidiasis sistémica en los diferentes grupos de pacientes. 1, 4 Condición clínica Primera Elección Tratamiento alterno Duración Candidemia en adultos no neutropénicos Candidemia en niños Candidemia en neonatos Candidemia en neutropenia Fluconazol, Amfotericina B o Caspofungina Fluconazol, Amfotericina B Fluconazol, Amfotericina B Amfotericina B, amfotericina B con lípidos Igual Caspofungina Caspofungina Fluconazol Hasta 14 días después del último cultivo positivo 14 a 21 días después de la resolución del cuadro con cultivo negativo. 14 a 21 días después de la resolución del cuadro con cultivo negativo. 14 a 21 días después de la resolución del cuadro con cultivo negativo. 19 Tabla 4. Esquemas terapéuticos en candidiasis invasiva Los indicadores de resolución incluyen la erradicación del hongo del sitio de infección, la mejoría del cuadro clínico y la ausencia de complicaciones en otros sistemas. La evidencia clínica disponible permite afirmar que la eficacia clínica del tratamiento de la candidiasis sistémica en pacientes no neutropénicos es equivalente entre fluconazol, amfotericina B y caspofungina. 1, 4 El efecto nefrotóxico de amfotericina B constituye una limitación importante un para su utilización en pacientes en estado crítico. Caspofungina exhibe un buen perfil de seguridad y una respuesta clínica ligeramente superior a amfotericina B en el tratamiento de la candidiasis invasiva. No existe evidencia significativa de que la combinación fluconazol caspofungina sea superior a fluconazol en forma aislada para el tratamiento de la candidiasis sistémica dada la falta de

20 homogeneidad respecto a la severidad del padecimiento en los grupos objeto de estudio. 1, 4 El manejo del paciente debe incluir el retiro de dispositivos invasivos, especialmente catéteres de Presión venosa central. Los elementos para la selección de la primera opción de tratamiento incluyen el estado clínico del paciente, la severidad del cuadro, el conocimiento del médico acerca del perfil de sensibilidad y las características específicas de estos agentes. El inicio de la terapia debe llevarse a cabo en forma temprana, el perfil general de sensibilidad puede ser útil para la elección del esquema inicial de tratamiento. En términos generales, la duración del tratamiento debe prolongarse hasta dos semanas después de la desaparición de las manifestaciones clínicas del cuadro y de la obtención de cultivos negativos en sangre. La aparición de picos febriles y/o la persistencia de los síntomas sugiere la existencia de un foco infeccioso primario v.g. catéter u otro dispositivo invasivo. 20 Tabla 5. Puntos clave en el tratamiento de la candidemia Tratamiento empírico del paciente neutropénico febril con sospecha de candidiasis diseminada De acuerdo con las guías de la IDSA, la terapia antifúngica empírica está indicada en pacientes neutropénicos con fiebre persistente de origen desconocido que han recibido entre 4 y 7 días de terapia antibacteriana apropiada. Estudios clínicos prospectivos, aleatorizados, llevados a cabo en estos pacientes han demostrado que los pacientes neutropénicos con fiebre persistente que han recibido tratamiento con antibióticos de amplio espectro tienen un riesgo cercano al 20% de desarrollar una infección fúngica invasora sobreagregada. 4

21 El tratamiento empírico está orientado a controlar las infecciones ocultas producidas por mohos y levaduras y a prevenir la aparición de micosis invasoras en pacientes de alto riesgo. Hasta hace poco tiempo, amfotericina B era considerada la única opción terapéutica en este tipo de pacientes, sin embargo, estudios recientes han demostrado que itraconazol tiene un espectro antimicótico adecuado, un perfil de actividad equivalente y un menor índice de efectos adversos que esta sustancia Candidiasis mucocutánea El tubo digestivo es la principal puerta de entrada de Candida spp en pacientes neutropénicos, este hecho está determinado por las alteraciones que se producen en la mucosa del mismo durante los episodios de neutropenia. Según las guías de la IDSA, los azoles orales (ketoconazol, fluconazol e itraconazol) y los antimicóticos poliénicos, aplicados en forma tópica, suelen ser eficaces en el tratamiento de las candidiasis orofaríngea. 4 La candidiasis esofágica no suele responder adecuadamente al tratamiento tópico, especialmente en los pacientes con trastornos de la deglución, siendo necesaria la utilización de azoles (fluconazol, itraconazol en solución, voriconazol), caspofungina intravenosa y amfotericina B en suspensión, esta última en los casos en que no hay respuesta clínica frente a otras opciones terapéuticas. 4 Itraconazol en solución oral ha demostrado una eficacia equivalente a fluconazol en pacientes con SIDA que se ven afectados por candidiasis orofaríngea y/o esofágica, con la ventaja adicional de ser útil, a pesar de la resistencia cruzada entre los azoles, en la mayor parte de los casos en que no existe una respuesta adecuada a fluconazol. En los casos de infección recurrente o refractaria se suelen utilizar triazoles administrados por vía oral (las dosis están determinadas

22 por la severidad del cuadro y por la tolerancia al medicamento), amfotericina B y caspofungina por vía parenteral. 4, 6 El 90% de los pacientes con candidiasis genital responde favorablemente al tratamiento local con antimicóticos tópicos o sistémico con un curso corto de azoles. El porcentaje restante, correspondiente a infecciones complicadas (severas, recurrentes, producidas por especies de Candida no albicans y las que se presentan en pacientes con otros trastornos concomitantes de tipo metabólico, inmunológico o infeccioso) requiere el control adecuado de los factores predisponentes y un régimen terapéutico que incluya una fase de inducción de dos semanas con azoles (ketoconazol, fluconazol, itraconazol) y una fase de mantenimiento de al menos seis meses de duración Otros tipos de candidiasis invasiva Otras variantes de candidiasis invasiva incluyen candidiasis crónica diseminada (hepatoesplénica), candidiasis del tracto respiratorio inferior (laríngea y pulmonar), osteomielitis y artritis candidiásica, mediastinitos candidiásica, infección candidiásica del tracto biliar, el páncreas y el peritoneo, endocarditis candidiásica, flebitis supurativa y miocarditis. 4 El tratamiento de elección para la candidiasis crónica diseminada es amfotericina B o fluconazol. La adición de flucitosina puede ser útil en los casos de infección refractaria. Algunos expertos recomiendan un curso inicial de una a dos semanas con amfotericina B seguido por un curso de fluconazol hasta que se produzca la calcificación o la resolución definitiva de las lesiones primarias, especialmente en pacientes inmunosuprimidos o sometidos a quimioterapia continua por malignidad. La suspensión temprana del tratamiento puede conducir a la aparición de recurrencias. 4

23 Los casos de candidiasis pulmonar y laríngea también pueden ser tratados exitosamente con amfotericina B o fluconazol. Estudios observacionales y series de casos han mostrado una elevada mortalidad en presencia de infecciones por Candida en pacientes con cáncer. Los casos de neumonía secundaria a la diseminación hematógena de otras especies del hongo deben ser manejados de acuerdo con las consideraciones para candidemia Los casos de osteomielitis por Candida requieren debridamiento o drenaje quirúrgico previo al inicio de la terapia con antimicóticos, los agentes de elección en esta variante clínica son amfotericina B y fluconazol, iniciando con un curso corto del primero. La aparición de mediastinitos puede darse en forma asintomática, los tejidos obtenidos a partir del procedimiento quirúrgico deben ser analizados para cualificar el diagnóstico y el patrón de sensibilidad del agente infeccioso. 4 El compromiso de la vesícula biliar, el páncreas y/o el peritoneo puede darse como consecuencia del uso de dispositivos invasivos (catéteres de diálisis peritoneal), de trauma externo o quirúrgico y/o de diseminación hematógena a partir de focos a distancia. La remoción del foco infeccioso y la restauración de la funcionalidad del árbol biliar deben ser llevadas a cabo en forma conjunta con la administración de amfotericina B o fluconazol. La duración del tratamiento varía entre dos y tres semanas estando definida en últimas por la evolución del paciente. 4 Referencias 1. Pappas P. Invasive Candidiasis. Infect Dis Clin N Am. 2006; 20: Fridkin S. The changing face of fungal infections in Health Care Settings. Clinical Infectious Diseases. 2005;(41):

24 3. Maschmeyer G. The changing epidemiology of invasive fungal infections: new threats. International Journal of Antimicrobial Agents 27S. 2006: S3 S6. 4. Pappas P, Rex J, Sobel J, Filler S, Dismukes W, Walsh T, Edwards J. Guidelines for treatment of Candidiasis. Clinical Infectious Diseases. 2004; 38: Cisneros Herreros J.M. Cordero Matía E. Therapeutic arsenal against systemic fungal infections. Clin Microbiol Infect 2006;12 (suppl 7): Maertens J, Boogaerts M. The place for itraconazole in treatment. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2005;56 (S1): Kontoyiannis DP, Mantadakis E, Samonis G. Systemic mycoses in the immunocompromised host: Un update in antifungal therapy. Journal of Hospital Infection. 2003; (53):

25 Aspergilosis Invasiva La aspergilosis invasiva es una infección micótica excepcionalmente grave, ocasionada por diferentes especies de hongos del género Aspergillus, que afecta con mayor frecuencia a pacientes con trastornos del sistema inmune de naturaleza congénita o adquirida, trasplante de progenitores hematopoyéticos, transplante de órganos sólidos y/o tratamiento prolongado con quimioterápicos, corticoides e inmunosupresores. 1, 2 25 La aspergilosis invasiva es la segunda infección fúngica más frecuente en pacientes neutropénicos. El porcentaje de colonización por las diferentes especies del hongo fluctúa entre el 10-40% en esta población, en la tercera parte de estos casos se desarrolla una infección fúngica invasora. La tasa de mortalidad en los casos de aspergilosis pulmonar invasiva puede llegar al cincuenta por ciento en algunas instituciones. 1, 2 La forma más común de adquirir la infección por Aspergillus es mediante la inhalación de esporas, de ahí que el órgano afectado con mayor frecuencia sea el pulmón. Las formas clínicas más frecuentes de aspergilosis se encuentran listadas en la Tabla 1. 1 Existen más de 185 especies de Aspergillus en la naturaleza, de las cuales solamente 34 ocasionan infección en el ser humano. A. fumigatus es responsable del 90% de los síndromes clínicos ocasionados por el hongo, sin embargo, en los últimos años se ha observado un incremento significativo de los casos producidos 1, 2, 3 por otras especies. Un estudio llevado a cabo por Morgan y colegas, referido por Barnes y Marr (2006), en pacientes sometidos a transplante de células madre hematopoyéticas

26 con aspergilosis invasiva evidenció la presencia de A. fumigatus en el 56% de los casos, de A. flavus en el 18.7%, de A. terreus en el 16%, de A. niger en el 8% y de A. versicolor en el 1.3%. El riesgo relativo de adquirir aspergilosis invasiva en pacientes que pertenecen a poblaciones especiales se encuentra contenido en la 1, 2, 3 tabla 2. Aspergilosis por cuerpo extraño, cirugía o tejido dañado 26 Queratitis o endoftalmitis. Infección cutánea. Infección del lecho quirúrgico. Catéteres, prótesis cardiacas. Aspergilosis en pacientes inmunodeprimidos Aspergilosis cutánea primaria Aspergilosis invasora pulmonar aguda Aspergilosis invasora pulmonar crónica necrosante Aspergilosis traqueobronquial (ulcerativa) Rinosinusitis Otitis externa maligna Sistema nervioso central Formas diseminadas Tabla 1. Formas clínicas de Aspergilosis Invasora La severidad de los síntomas y la evolución de la enfermedad dependen del estado inmunológico del huésped. En algunos casos la aspergilosis invasiva puede presentarse como un cuadro gripal con fiebre moderada y dolor pleurítico que progresa rápidamente dando lugar a compromiso severo del estado general y complicaciones graves mientras que en otros se desarrolla un cuadro de infección crónica leve. 1, 2 Un factor de riesgo emergente que ha tomado fuerza en los últimos años es la estancia prolongada en Unidades de Cuidado Intensivo. De acuerdo con Vandewoude y colegas (2004), la presencia de aspergilosis invasiva es un

27 predictor estadísticamente significativo de mortalidad en este tipo de pacientes, en tal sentido, los pacientes contaminados con Aspergilus spp tienen mayor predisposición a desarrollar insuficiencia renal frente a los que no presentan la infección (43.2% vs 20.5%), permanecen más tiempo en ventilación mecánica (13 días vs 7 días) y se ven expuestos a un mayor riesgo de mortalidad (75.7% vs 56.8%) Categoría de Riesgo Alto Medio (> 10%) Bajo (<10%) Grupo Transplante Renal (15% - 25%) Enfermedades Granulomatosas Crónicas (20% - 40%) Transplante alogénico de células madre Leucemia mieloide aguda (fase neutropénica) Linfoma Mieloma Otras Transplante hepático Transplante de otros órganos sólidos Aplasia prolongada (anemia aplásica) Transplante autólogo de células madre Tratamiento con esteroides Víctimas de quemaduras Adictos a drogas de uso IV Tabla 2. Riesgo relativo de contraer aspergilosis 4 Según los autores del estudio, la presencia de aspergilosis invasiva en pacientes internados en la Unidad de Cuidado Intensivo se asocia con una mortalidad atribuible a esta causa en 18.9% de los casos. El análisis multivariado llevado a cabo por los investigadores, con el objeto de ajustar otros factores de comorbilidad, confirmó que la aspergilosis invasiva es un predictor independiente de mortalidad en estos individuos. 5 Otros factores que incrementan el riesgo de mortalidad en los pacientes con aspergilosis invasiva incluyen enfermedad de transplante contra el huésped,

28 neutropenia, seropositividad frente a Citomegalovirus, uso prolongado de esteroides, inmunosupresión prolongada, infección diseminada, presencia de efusión pleural, recuento de monocitos inferior a 120 células por mm 3, falla renal, complicaciones postoperatorias en el paciente quirúrgico, infecciones bacterianas a repetición y edad avanzada. 6 Pruebas de sensibilidad 28 Las pruebas de sensibilidad in vitro son utilizadas para la identificación de cepas de Aspergillus resistentes a itraconazol y amfotericina B, ya que las diferentes cepas del hongo tienen una sensibilidad variable frente a dichas sustancias. Adicionalmente, vale la pena recordar que la mayor parte de los estudios de correlación in vitro /in vivo son contradictorios ya que el resultado final de la terapia puede estar condicionado por factores dependientes del huésped, incluyendo la presencia de neutropenia, disfunción de neutrófilos o macrófagos, la existencia de neoplasias hematológicas y la administración concomitante de fármacos inmunosupresores, entre otros. 7 La utilidad de los estudios de sensibilidad frente a voriconazol y caspofungina es escasa dado que la mayor parte de las cepas de Aspergillus evaluadas han mostrado una concentración inhibitoria mínima inferior a 1 µg/ml, hecho que refleja la efectividad de dichos medicamentos para el control del agente responsable de la infección. 7 Opciones terapéuticas El manejo de aspergilosis invasiva es particularmente difícil dado que en la mayoría de los pacientes no se alcanza un diagnóstico temprano y que la eficacia de los esquemas habituales de tratamiento es baja en pacientes con alto grado de inmunosupresión. La efectividad global de la terapia convencional, en forma

29 aislada oscila entre el 40% y el 50%, el uso de terapia combinada puede mejorar el resultado final, sin embargo, los métodos utilizados en la actualidad no se encuentran estandarizados y se desconoce el valor predictivo real de los mismos. 7 En una serie de 1223 casos de aspergilosis invasiva en pacientes inmunosuprimidos se evidenció una mortalidad entre el 80% y el 99% en ausencia de tratamiento. Los pacientes que recibieron terapia antimicótica entre uno y trece días no mostraron diferencias significativas respecto a la mortalidad, en contraste, en el grupo que recibió catorce o más días de tratamiento se encontró una proporción de respuesta de 83% en receptores de transplante cardiaco y renal, 54% en pacientes con leucemia, 33% en transplante de medula ósea y 20% 1, 2, 3 en casos de transplante hepático. 29 Entre las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad para el tratamiento de esta patología se encuentran la amfotericina B, los derivados azólicos (itraconazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol) y las equinocandinas (caspofungina). 1, 2, 3, 5, 6, 7 Las formulaciones lipídicas de amfotericina B (liposomal, complejo lipídico, dispersión coloidal) están indicadas en los casos en que se presenta insuficiencia renal de base, disfunción renal derivada del uso de amfotericina B en ocasiones previas y/o intolerancia a este medicamento. Las dosis óptimas de las presentaciones lipídicas no han sido estandarizadas en forma adecuada para la terapia antimicótico en pacientes con aspergilosis invasiva, sin embargo, se recomienda que la duración del tratamiento se prolongue al menos dos semanas 1, 2, 3, 5, 6, 7 después de la remisión de los síntomas. Aunque hasta hace unos años la primera elección en el tratamiento de la aspergilosis invasiva era amfotericina B, encontrándose limitado el uso de

30 itraconazol a la terapia de mantenimiento crónico una vez estabilizado el cuadro inicial y al manejo de los pacientes con disfunción inmunológica leve, en la actualidad esta sustancia es considerada como agente de elección junto con amfotericina B y sus derivados liposomales. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 Diferentes estudios, citados por Maertens y Boogaerts, reportan tasas de respuesta al menos equivalentes a amfotericina B en pacientes inmunosuprimidos con aspergilosis invasiva tratados con itraconazol. Una de las limitaciones para la utilización de Itraconazol está relacionada con la biodisponibilidad de la sustancia, no obstante, la introducción de las presentaciones en solución para administración oral y en solución para utilización intravenosa ha modificado el perfil farmacológico, mejorando la biodisponibilidad del medicamento en una proporción cercana al 60% respecto a la presentación en cápsulas. 1, 8 30 La interacción de itraconazol con fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, algunos hipoglicemiantes orales, digoxina, ciclosporina, algunos antihistamínicos y antirretrovirales puede dar lugar a la potenciación del efecto tóxico y/o a la aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, por lo que debe ser utilizado con precaución, ajustando la dosis de acuerdo con 1, 2, 3, 4, 9 el caso en particular. Voriconazol ha demostrado una mayor efectividad que amfotericina B en aspergilosis invasiva. Diferentes estudios han demostrado un mayor éxito terapéutico (respuesta parcial o curación definitiva) frente a amfotericina B y una incidencia de efectos adversos claramente inferior que con la administración de esta sustancia y/o de los derivados lipídicos. 1, 2, 3, 4, 9 Dos grandes estudios realizados con el fin de evaluar el impacto de voriconazol en aspergilosis invasiva han demostrado una clara superioridad de este derivado azólico como terapia de inicio y/o de rescate en forma aislada y en comparación

31 con amfotericina B deoxicolato. En el primero, no comparativo, voriconazol obtuvo una respuesta favorable en el 59% de los casos cuando se administró como tratamiento inicial y en el 38% en los que se había presentado un fallo 1, 2, 3 terapéutico con otros agentes. En el segundo, comparativo, aleatorizado, multicéntrico, abierto, internacional, se evidenció una respuesta favorable a las doce semanas en el grupo tratado con voriconazol del 52% frente al 32% en el grupo manejado con amfotericina B deoxicolato. Así mismo, el uso de voriconazol se vio asociado con una reducción significativa de la mortalidad (58% contra 71%) y con una menor incidencia de eventos adversos Entre los efectos colaterales de voriconazol se incluyen alteraciones visuales transitorias, cefalea, náuseas, rash cutáneo y elevación reversible de las transaminasas. Dado que el metabolismo de la sustancia se lleva a cabo por vía hepática, el uso de voriconazol se encuentra contraindicado junto con rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, astemizol, levometadil, derivados de la ergotamina, rifonavir y efavirenz. 10 El uso de posaconazol está indicado en pacientes con inmunodeficiencia severa, en individuos en que no hay respuesta adecuada a la terapia clásica y en casos de aspergilosis pulmonar simple. En conejos neutropénicos se ha descrito una actividad farmacológica comparable a itraconazol y amfotericina B, siendo una alternativa promisoria en el manejo de esta patología. 3 La indicación actual del uso de caspofungina está planteada en torno al tratamiento de los casos refractarios a otras terapias y al manejo de los pacientes con intolerancia a voriconazol. Un estudio reciente evidenció una respuesta favorable (total o parcial) de los pacientes con esta patología en el 45% de los noventa pacientes incluidos en la investigación, estos resultados fueron

32 claramente superiores a los obtenidos por otros grupos de investigadores en un 1, 2, 3 grupo de control. Profilaxis antifúngica Dado que fluconazol es ineficaz para la prevención de las infecciones por Aspergillus spp, se han realizado diversos estudios para evaluar el impacto de la administración de itraconazol frente a placebo y a otros antifúngicos, encontrándose que la limitación más importante para su utilización radica en los efectos adversos surgidos como consecuencia del uso de dosis elevadas de carga al inicio del tratamiento El uso de los derivados lipídicos de amfotericina B en dosis bajas tiene una efectividad equivalente al de la combinación fluconazol itraconazol pero se asocia con una toxicidad mayor, razón por la cual solamente se recomienda como profilaxis secundaria en pacientes que hayan sido afectados por una micosis profunda en episodios previos de neutropenia. El uso de voriconazol, posaconazol y caspofungina no se encuentra documentado en forma adecuada como estrategia profiláctica de la aspergilosis invasiva, sin embargo, la efectividad como terapia antifúngica en estos pacientes sugiere la utilidad en profilaxis primaria. 11 Dados los mecanismos de transmisión de Aspergillus spp y otros hongos filamentosos, resulta atractivo considerar la posibilidad de actuar sobre el agente causal en el árbol bronquial, antes de que se produzca la invasión del organismo. Amfotericina B (desoxicolato y liposomal) en aerosol se ha mostrado eficaz como alternativa de prevención de aspergilosis invasiva en modelos 1, 2, 3 animales y en receptores de transplante de pulmón.

33 Referencias 1. Pachón J, Cisneros JM, Collado - Romacho AR, Lomas Cabezas JM, Lozano de Leon Naranjo F, Parra Ruiz J, Rivero Román A. Tratamiento de las infecciones fúngicas invasoras. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006;24(4): Barnes P, Marr K. Aspergillosis: Espectrum of disease, diagnosis and treatment. Infect Dis Clin N Am. 2006, 20: Saballs P, López JL, Cobos JG, Knobel H. Tratamiento de la aspergilosis invasiva. Rev. Iberoam Micol. 2000; 17: S93 - S Chandrasekar P. Selection Criteria for antifungals: the rigth patients and the rigth reasons. Int J of Antimicrob Agents. 2006; 27 S: S17 S Maschmeyer G. The changing epidemiology of invasive fungal infections: new threats. International Journal of Antimicrobial Agents 27S. 2006: S3 S6. 6. Vandewoude KH, Blot SI, Benoit D, Colardyn F, Vogelaers D. Invasive aspergilosis in critically ill patients: attributable mortality and excesses in length of ICU stay and ventilator dependence. Journal of Hospital Infection. 2004; 56: Guarro J. Valor de las pruebas de sensibilidad in vitro para predecir la sensibilidad de Aspergillus a los fármacos antifúngicos. Revista Iberoamericana de micología. 2003; Maertens J, Boogaerts M. The place for Itraconazol in treatment. J of Antimicrob Chemot. 2005; 56: Suppl S1: i33 i Del Favero A. Management of fungal infections in neutropenic patients: more doubts than certainties? International Journal of Antimicrobial Agents. 2000; (16): Cisneros Herreros J.M. Cordero Matía E. Therapeutic arsenal against systemic fungal infections. Clin Microbiol Infect 2006;12 (suppl 7):

34 11. Kontoyiannis DP, Mantadakis E, Samonis G. Systemic mycoses in the immunocompromised host: An update in antifungal therapy. Journal of Hospital Infection. 2003; (53):

35 Histoplasmosis La histoplasmosis es una micosis sistémica relativamente común, que afecta principalmente a residentes en áreas endémicas y que ha emergido en los últimos años como una complicación importante de los pacientes con infección por el VIH La enfermedad fue descrita hace poco más de un siglo por el médico norteamericano Samuel Draling, quien se enfrentó a una forma diseminada de curso fatal en un paciente proveniente de la isla de Martinica, mientras se encontraba trabajando en el Canal de Panamá. Existen dos variedades de Histoplasma capsulatum consideradas patogénicas para el hombre: H. capsulatum var capsulatum e H. capsulatum var duboisii, este último en el continente africano. 2 Distribución geográfica La infección ocasionada por el hongo se presenta en forma endémica en algunas regiones de Norteamérica, Centroamérica, Suramérica, en el sudeste de Asia y en la cuenca del Mediterráneo, especialmente en valles ubicados en áreas geográficas de clima templado. 2, 3, 4, 5, 6 Se estima que en los Estados Unidos hay cerca de cincuenta millones de individuos que han tenido contacto con H. capsulatum, encontrándose pruebas dérmicas de histoplasmina positivas en una proporción cercana al 22% de la población, la mayor parte de los casos (80%) en áreas endémicas del centro del país. Entre cincuenta mil y doscientos mil americanos desarrollan síntomas cada año, siendo necesario el manejo intrahospitalario de un grupo variable entre mil

36 quinientos y cuatro mil individuos por variantes clínicas severas y/o complicaciones de la infección. 3, 4, 5, 6 En Colombia se han reportado algunas áreas en las que se ha encontrado la prueba de histoplasmina positiva hasta en un cuarenta y cuatro por ciento de la población Características Microbiologicas H. capsulatum es un hongo dimórfico que se encuentra en forma de moho a temperatura ambiental y forma dos tipos de conidias, macroconidias de 8 a 15 cm de diámetro y microconidias de 2 a 4 cm que son las formas infecciosas del agente patógeno. Por lo general, se aisla de la naturaleza a partir de suelos ácidos, ricos en nitrógeno, fosfatos e hidratos de carbono, encontrándose una relación significativa entre la presencia del hongo y la existencia de guano de aves y murciélagos que habitan en esas regiones. Una vez se produce la contaminación del suelo, es posible encontrar H. capsulatum varios años después de que se hayan depositado los desechos de los pájaros en la zona. Las cuevas suelen estar muy contaminadas dado que sirven como hábitat a los murciélagos y la cantidad de guano producida por éstos suele ser considerable. 1, 2, 3, 4, 5 Fisiopatología El ingreso de H. capsulatum al organismo se produce habitualmente por vía respiratoria como consecuencia de la inhalación de macro y microconidias (esporas) que se transforman en levaduras una vez expuestas a la temperatura

37 corporal. Al llegar al parénquima pulmonar son fagocitadas por los macrófagos alveolares, pudiendo permanecer latentes en granulomas cicatriciales y recurrir en presencia de alteraciones de la inmunidad celular y/o de condiciones 1, 2, 3, 4 patológicas que afecten el estado general del paciente. La respuesta de defensa inicial no suele ser eficaz contra la forma infecciosa del hongo, la inmunidad específica se manifiesta en un lapso variable entre diez y veintiún días después de la exposición. Los linfocitos T ayudadores inducen a los macrófagos a formar los granulomas característicos de la enfermedad mientras que los asesinos naturales median la destrucción extracelular del agente infeccioso, contribuyendo a minimizar el impacto de la infección en el organismo. 1, 2 37 Figura. Histoplasma Capsulatum Manifestaciones Clínicas Las manifestaciones clínicas varían de acuerdo con la magnitud de la exposición, el estado inmunológico del huésped y la existencia o no de patología pulmonar subyacente. En el ochenta por ciento de los pacientes se presentan síntomas inespecíficos, incluyendo malestar general, fiebre, mialgias, tos seca y dolor torácico, durante un período de tiempo entre uno y cinco días en los casos leves a diez y quince días en los severos. 3, 4, 5

38 Histoplasmosis pulmonar aguda La mayoría de las personas infectadas se encuentran asintomáticas o presentan manifestaciones inespecíficas leves, casos severos de infección aguda se observan en una proporción inferior al uno por ciento de los casos. En pacientes inmunosuprimidos o en presencia de un inóculo de gran magnitud, puede darse un cuadro más severo, con fiebre, escalofrío, tos y disnea progresiva; los hallazgos clínicos incluyen estertores diseminados y las imágenes radiológicas muestran infiltrados pulmonares difusos usualmente descritos como reticulonodulares. Algunos pacientes desarrollan síndrome de dificultar respiratoria del adulto (SDRA) en el curso de unos pocos días, el compromiso pleural es raro. 2, 8, 9 38 En el cinco por ciento de los casos se observan manifestaciones dermatológicas y/o reumatológicas. Entre las primeras se incluyen eritema nodoso y eritema multiforme, las cuales son más frecuentes en mujeres jóvenes y parecen estar relacionadas con hipersensibilidad al hongo; las alteraciones reumatológicas más comunes incluyen mialgias y artralgias que pueden evolucionar a poliartritis leve a moderada en una pequeña proporción de pacientes. 2 La tasa de mortalidad puede variar entre el siete y el veintitrés por ciento con la instauración del tratamiento adecuado. En ausencia de terapia antifúngica, la infección aguda severa suele ser fatal. 3, 4, 5, 6 Histoplasmosis pulmonar crónica Más frecuente en adultos con patología pulmonar de base, probablemente por la relación de la enfermedad con la existencia de enfisema. El cuadro clínico es muy parecido al de la tuberculosis pulmonar crónica e incluye tos productiva, disnea de intensidad variable, dolor torácico y manifestaciones sistémicas de 2, 8, 9 infección.

39 Entre las complicaciones que se presentan en ausencia de tratamiento antifúngico se encuentran hemoptisis leve, fístulas broncopleurales, sobreinfección bacteriana o micótica y diseminación de la infección a tejidos vecinos. 2, 3, 4, 8, 9 La presencia de hemoptisis masiva sugiere el desarrollo de un aspergiloma en una lesión cavitaria. En una pequeña proporción de pacientes, se produce la resolución espontánea de las lesiones cavitarias y la remisión de los síntomas, no obstante, en ausencia de tratamiento, la enfermedad conduce usualmente a 2, 3, 4 insuficiencia respiratoria progresiva de curso fatal. 39 Mediastinitis Granulomatosa Esta variedad clínica de la infección se presenta como una complicación de la infección de los ganglios linfáticos mediastinales y se caracteriza por el crecimiento masivo de dichas estructuras durante períodos prolongados de tiempo y la aparición de necrosis caseosa en el tejido linfonodular. 2 Muchos pacientes permanecen asintomáticos, sin embargo, algunos otros presentan molestias derivadas de la invasión de estructuras mediastinales (vena cava superior, esófago, bronquios), dando lugar a manifestaciones clínicas específicas según la estructura comprometida. En algunas ocasiones se presenta el drenaje espontáneo de los nódulos linfáticos a los tejidos blandos adyacentes del cuello, al interior de la vía aérea o eventualmente al pericardio. 2 En la mayor parte de los casos, el cuadro resuelve en forma espontánea y se produce la calcificación de los ganglios afectados. Las complicaciones derivadas de la compresión externa de estructuras mediastinales y de la formación de divertículos por tracción y/o de fístulas deben ser objeto de tratamiento quirúrgico. 2

40 Histoplasmosis diseminada Esta variante clínica de la enfermedad aparece como consecuencia de la diseminación hematógena, en muchas ocasiones asintomática, del hongo a través del sistema reticuloendotelial. Los factores de riesgo para histoplasmosis diseminada incluyen alteraciones de la inmunidad celular e inmunosupresión de 2, 3, 8, 9 cualquier origen. (Tabla) 40 Edad (Niños) SIDA Neoplasias Hematológicas Trasplante de órgano sólido Trasplante de células madre hematopoyéticas Uso de agentes inmunosupresores (Corticoides, antagonistas del FNT) Deficiencias congénitas de células T (Deficiencia de receptores de Interferón gamma, síndrome de hiperglobulinemia M) Tabla 1. Factores de riesgo de histoplasmosis diseminada Entre los síntomas característicos de la infección diseminada se encuentran fiebre, malestar general, anorexia y pérdida de peso. Al examen físico es frecuente encontrar, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía generalizada, palidez mucocutánea, lesiones petequiales y en algunos pacientes, ulceraciones 2, 8, 9 de piel y mucosas, nódulo dérmicos y pápulas tipo molusco.

41 En algunos pacientes, especialmente en niños y en casos de inmunosupresión adquirida, la enfermedad puede aparecer como un cuadro séptico con hipotensión arterial severa, coagulación intravascular diseminada, insuficiencia renal aguda y falla respiratoria aguda. Las manifestaciones gastrointestinales no son frecuentes a pesar que en la autopsia de estos pacientes se demuestra con frecuencia el compromiso del tubo digestivo. 2, 9 Los hallazgos de laboratorio incluyen elevación de los niveles de fosfatasa alcalina, pancitopenia, elevación de la velocidad de sedimentación globular, aumento del nivel de Proteína C Reactiva, de la enzima Lactato Deshidrogenasa (DHL) y de la expresión de ferritina. La radiografía de tórax puede ser normal o presentar infiltrado retículo nodular difuso, manifestaciones que pueden ser muy similares a las que se observan en sarcoidosis, uno de los principales diagnósticos diferenciales de histoplamosis Histoplasmosis del Sistema Nervioso Central Hasta el diez por ciento de los pacientes con inmunodepresión e histoplasmosis diseminada presentan cuadros de meningitis aguda. La sintomatología del compromiso infeccioso del SNC es equivalente a la de cualquier otro cuadro de meningitis aguda e incluye fiebre, cefalea y cambios en el estado mental, en algunos pacientes se encuentran convulsiones y déficit focal neurológico. Diagnóstico Cultivo Para el cultivo del hongo se utiliza el medio de Sabouraud a una temperatura de incubación de 25 y durante un lapso de tiempo variable, hasta seis semanas en algunos casos. En los pacientes con infección diseminada las muestras pueden obtenerse de sangre, médula ósea hígado, piel o cualquier sitio comprometido. Cuando la muestra es líquido de lavado bronquio alveolar, se utiliza un medio

42 selectivo que adiciona hidróxido de amonio para incrementar el ph y reducir el crecimiento de hongos comensales. 2, 9 El cultivo de sangre mediante la técnica de lisis y centrifugación disminuye el tiempo requerido para el crecimiento del hongo y mejora la sensibilidad de la prueba. La broncoscopia representa un valioso apoyo diagnóstico, especialmente en pacientes con histoplasmosis diseminada progresiva (60%) y con histoplasmosis 2, 3, 4, 9 crónica (88%). 42 Detección de antígeno La detección de antígenos de H. capsulatum es un método diagnóstico rápido y confiable y una prueba útil para llevar a cabo el monitoreo de la terapia y detectar la aparición de recaídas. 2, 9, 10 La sensibilidad de la prueba en orina es del 92% en pacientes con histoplasmosis pulmonar aguda o infección diseminada y del 75% al 80% en todas las demás formas de histoplasmosis primaria aguda, hecho que le confiere una gran validez como método de apoyo para el diagnóstico de la enfermedad. En términos generales, las técnicas son mas sensibles en orina que en sangre, una prueba positiva en suero y negativa en orina debe hacer sospechar un resultado falso 2, 9, 10 positivo. Detección de anticuerpos La detección de anticuerpos anti Histoplasma es positiva es el 90% de los casos de histoplasmosis, sin embargo, puede encontrarse una alta proporción de falsos negativos en pacientes con la enfermedad diseminada como consecuencia del estado de inmunosupresión subyacente. Las pruebas estándar para histoplasmosis son el test ID y el CF, encontrándose una correlación diagnóstica precisa en 75% de los casos de histoplasmosis para el primero y hasta en el 99% de los casos para 9, 10 el segundo.

43 La respuesta serológica se correlaciona en forma significativa con la magnitud de la exposición y la severidad de la infección. En algunos pacientes pueden detectarse niveles elevados de anticuerpos como consecuencia de una infección previa, antecedente que debe ser tenido en cuenta frente a la validación del 2, 9, 10 resultado. Dieciocho por ciento de los individuos con histoplasmosis asintomática son seropositivos, en contraste, con 75% a 86% en pacientes con cuadros de intensidad leve a moderada y 100% en casos severos de infección. La sensibilidad de la prueba disminuye en presencia de inmunosupresión de cualquier etiología (83%) frente a huéspedes normales. Se presentan reacciones cruzadas en 40% de los pacientes con paracoccidioidomicosis, blastomicosis y aspergilosis y con menor frecuencia en coccidioidomicosis (16%) y candidiasis (8%) Histopatología El análisis histopatológico de los tejidos permite un diagnóstico rápido pero no tiene una buena sensibilidad (50%). La identificación de levaduras ovaladas de 2 a 5 m de diámetro sugiere el diagnóstico de histoplasmosis, no obstante, otros microorganismos pueden generar confusión en el diagnóstico (C. glabrata, P. 2, 9, 10 marneffei, Leishmania spp, Pneumocistys carinii, entre otros). La coloración con hematoxilina eosina no permite la identificación del hongo en la mayor parte de los casos, sin embargo, en presencia de gran número de microorganismos, aunque pueden observarse cambios característicos de los macrófagos en presencia de una gran cantidad de microorganismos. Las coloraciones con metenamina de plata o con ácido periódico de Schift permiten una mejor visualización del hongo, el cual se encuentra habitualmente en el interior de los macrófagos y excepcionalmente libre en los tejidos 2, 9, 10 comprometidos.

44 Técnicas moleculares Varios estudios han demostrado la utilidad de las técnicas de diagnóstico molecular en histoplamosis, reportes preliminares sugieren que el uso de PCR puede mejorar la precisión de la identificación de Histoplasma capsulatum a nivel tisular. En la actualidad se encuentran disponibles comercialmente pruebas de diagnóstico molecular que son utilizadas para la confirmación del cuadro, para la detección del agente patógeno en fluidos corporales (uso no estandarizado por completo) y para el análisis de suelos objeto de posible contaminación (método que requiere validación frente a las técnicas tradicionales de laboratorio Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de histoplamosis incluye aspergilosis, blastomicosis, tumores carcinoides de pulmón, neumonía de cualquier etiología, tuberculosis, sarcoidosis, carcinoma de células pequeñas, linfoma mediastinal, quistes mediastinales, síndrome de Pancoast y otras patologías inflamatorias que afectan el parénquima pulmonar. 3, 4 Opciones terapéuticas La mayor parte de los pacientes con histoplasmosis pulmonar aguda se recuperan en forma espontánea en el curso de cuatro a seis semanas, sin embargo la histoplasmosis pulmonar aguda severa, las formas crónicas de la infección y las complicaciones derivadas de éstas, deben ser objeto de manejo farmacológico o quirúrgico específico. 2, 9, 10 Las indicaciones para iniciar tratamiento antifúngico en pacientes con infección por H. capsulatum incluyen histoplasmosis pulmonar aguda con hipoxemia, sintomatología de más de un mes de evolución, histoplasmosis pulmonar crónica, compresión y/o ulceración esofágica, mediastinitis granulomatosa con

45 obstrucción y/o invasión de los tejidos vecinos e histoplasmosis diseminada. En los casos de mediastinitis fibrosante no existe suficiente evidencia de la eficacia del tratamiento antimicótico, sin embargo, este debe ser considerado en pacientes con aumento significativo de la velocidad de sedimentación globular o títulos de fijación de complemento > 1:32. 3, 4, 5, 7 Las opciones terapéuticas disponibles para el manejo del paciente con histoplasmosis han aumentado considerablemente en las dos últimas décadas. Los agentes utilizados como alternativa de tratamiento para las diferentes variedades de infección se encuentran resumidos en la siguiente tabla. 2, 9 45 Agente Amfotericina B Itraconazol Fluconazol Ketoconazol Voriconazol Posaconazol Descripción Utilizado en la forma pulmonar severa y en la forma diseminada de la infección. Las formulaciones lipídicas de Amfotericina B tienen un mejor perfil de seguridad pero existe una limitación económica para su uso. Agente de elección en histoplasmosis pulmonar leve a moderada y para histoplasmosis diseminada. La solución oral ofrece una mayor estabilidad en los niveles séricos que la presentación en cápsulas. Agente de segunda línea terapéutica, menor efectividad que itraconazol. No se utiliza comúnmente dada la elevada toxicidad de la sustancia. Puede ser eficaz, sin embargo, la experiencia clínica aún es limitada. Puede ser eficaz, sin embargo, la experiencia clínica aún es limitada. Tabla 2. Opciones terapéuticas para histoplasmosis Amfotericina B está indicada en los casos de histoplasmosis pulmonar aguda severa (0.7 a 1 mg/kg/día) hasta que se evidencie la mejoría clínica del paciente. Dependiendo de la respuesta clínica y radiológica, el tratamiento puede ser cambiado a itraconazol (200 mg vía oral, dos veces al día) durante un lapso de al menos tres meses (algunos pacientes requieren la prolongación del tratamiento durante tres meses adicionales). Algunos autores recomiendan el uso

46 concomitante de corticosteroides, sin embargo, no hay estudios conclusivos al respecto. 2, 9 Todos los pacientes con histoplasmosis pulmonar crónica cavitaria deben ser objeto de tratamiento antifúngico porque en ausencia del mismo se presenta una tasa elevada de mortalidad asociada con insuficiencia respiratoria. El agente de elección para el manejo de estos pacientes es Itraconazol (200 mg vía oral, dos veces al día) durante un período entre 12 y 24 meses. El seguimiento de estos casos ha de ser riguroso dada la frecuencia con que se presentan recidivas de la infección. 2, 9 46 Los casos de mediastinitis granulomatosa también parecen responder en forma adecuada al tratamiento con itraconazol (200 mg vía oral, dos veces al día) durante 6 a 12 meses, no obstante, la evidencia existente al respecto es anecdótica. Según la IDSA, los casos de obstrucción severa deben ser manejados inicialmente con amfotericina B y luego con itraconazol hasta alcanzar la estabilización del cuadro clínico, en algunos individuos es necesario llevar a cabo la liberación quirúrgica de las estructuras comprometidas. 2, 9 Los pacientes con histoplasmosis diseminada leve pueden ser tratados con itraconazol por vía oral a las dosis establecidas anteriormente. Los individuos que presentan formas severas de infección requieren del inicio de la terapia con amfotericina B o sus derivados lipídicos mientras se produce la estabilización del cuadro y la transición posterior a itraconazol. La duración del tratamiento está directamente relacionada con la severidad de la infección y el estado inmunológico del huésped. 2, 9 Referencias 1. Arango M, de Bedout C, Tono AM. Histoplasmosis en Colombia: estudio interinstitucional. Inf Quina Epidemiol Nac 2005; 5:

47 2. Kauffman C. Histoplasmosis: a clinical and laboratory update. Clin Microbiol Rev. 2007; 20 (1): Kauffman C. Endemic Mycoses: Blastomicosis, Histoplasmosis and Sporotrichosis. Infect Dis Clin N Am. 20 (2006): Chang R. Susanto I. Histoplasmosis. Publicación Electrónica disponible en: 5. Braselli A. Histoplasmosis. Infecto. Publicación electrónica de la Facultad de Medicina Montevideo, Uruguay. disponible en: Hagood J, Ansari A, Com G. Hitoplamosis. Publicación Electrónica disponible en: 7. Rocha H, Martin F, Lemaitre A. Histoplasmosis sistémica. Micopatología (1): Wheat LJ, Sarosi G, McKinsey D, Hamill R, Bradsher R, Jonson P, Loyd J, Kauffman C. Practice Guidelines for the Management of patients with Histoplasmosis. Clin Infect Dis. 2000; 30: Wheat LJ, Freifeld A, Kleiman M, Baddley J, McKinsey D, Loyd J, Kauffman C. Clinical Practice Guidelinesfor the management of patients with histoplasmosis: 2007 updsate by the Infectious Diseases Society of America. 10. Wheat LJ. Current Diagnosis of histoplasmosis. TRENDS in microbiology. 2003; 11 (10):

48 Micosis Endémicas Bajo el epígrafe de micosis endémicas se agrupan una serie de infecciones fúngicas que comparten algunas características comunes incluyendo la capacidad de producir infección en huéspedes sanos, la ocupación de un nicho específico en el ecosistema y la potencialidad de dimorfismo relacionada con la temperatura a que se encuentren expuestos Criptococosis El agente etiológico de la criptococosis es Cryptococcus neoformans, un hongo dimórfico perteneciente al grupo de los basidiomicetos, que puede encontrarse en forma de levaduras redondeadas que se reproducen por gemación única o múltiple tomando formas alargadas y de pseudohifas. El hongo se encuentra rodeado por una cápsula de polisacáridos que le confiere protección, se relaciona con la virulencia del microorganismo y es útil para la clasificación serológica del mismo. (Figura 1) 2, 3 Figura 1. Cryptococcus neoformans Existen dos variedades y cuatro serotipos de acuerdo con su naturaleza antigénica: la variedad neoformans (serotipos A y D), que se encuentra diseminada alrededor del mundo y es responsable de la mayor parte de las infecciones ocurridas en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida

49 y en pacientes sometidos a transplante de órganos sólidos, y la variedad gattii (serotipos A y C), confinada a algunas regiones del trópico y responsable de la aparición de cuadros de meningoencefalitis subaguda y menos frecuentemente de la formación de abscesos cerebrales en individuos sin trastornos evidentes de 2, 3, 4, 5 la función inmunológica. Epidemiología 49 A pesar de la evidencia serológica de la existencia de una gran diseminación del agente en ciertos grupos poblacionales, la criptococosis es una enfermedad poco frecuente en pacientes sin alteración del estado inmunológico. La incidencia de la infección en ausencia de factores que afecten la inmunidad es baja (0.2 a 0.9 por cien mil habitantes), mientras que en pacientes con deficiencia inmunológica alcanza proporciones mayores (en presencia de enfermedades linfoproliferativas puede ser de 18 por cien mil y en pacientes con SIDA desde 2.9 hasta 13.3 por ciento). 2, 3 De acuerdo con los resultados de la Encuesta Nacional, llevada a cabo para establecer el comportamiento clínico y epidemiológico de la criptococosis en Colombia entre 1997 y 2005, la incidencia anual ha aumentado desde 1.1 por millón de habitantes en 1997 hasta 3.7 por millón de habitantes en 2005, con una media de 2.4 casos por millón. Los factores de riesgo identificados para la infección fueron SIDA (78.1%), uso de esteroides (4.1%), enfermedades autoinmunes (2.3%), tumores sólidos o malignidad (1.9%), transplantes (1.3%), diabetes mellitus (1.1%), entre otros. 6 Fisiopatología La infección se adquiere por inhalación del hongo a partir de tierras, frutas, vegetales, colmenas de abejas y otras fuentes ambientales contaminadas con

50 excremento de palomas (C. neoformans variedad neoformans y grubii) o a partir de eucaliptos u otros árboles semejantes en proceso de descomposición (C. gattii). En la mayor parte de los casos, el hongo coloniza el tracto respiratorio sin dar lugar a manifestaciones clínicas de infección, para evolucionar hacia la resolución completa del cuadro, al desarrollo de un estado latente de la enfermedad o a la aparición de una infección aguda con diseminación 2, 3, 6, 7 hematógena o sin ella. 50 La diseminación hematógena del microorganismo se produce por la reactivación del proceso patológico inicial como consecuencia de algún trastorno de la función inmunológica, produciéndose la focalización de la infección en piel, ojos, corazón, huesos, articulaciones, pulmón, glándula prostática, tracto urinario y/o sistema nervioso central, siendo esta última la localización más frecuente de la 2, 3, 6 criptococosis. La predilección del hongo por el sistema nervioso central no ha logrado ser explicada por completo, sin embargo, Lin y Heitman han postulado al menos tres hipótesis al respecto: existencia de sustratos neuronales específicos que promueven el crecimiento del agente infeccioso, evasión de la actividad del sistema inmune frente al hongo en el sistema nervioso central y presencia de receptores de membrana que ejerzan mayor atracción por C. neoformans que otros órganos durante la infección sistémica. 3 Manifestaciones Clínicas Las manifestaciones clínicas de la criptococosis varían de acuerdo con el sitio en que se encuentre ubicada la infección. El pulmón es la puerta de entrada del hongo al organismo humano, la presentación del cuadro respiratorio puede ir desde la colonización asintomática hasta la aparición de neumonías severas que pongan en riesgo la vida del paciente, otras presentaciones poco frecuentes de la

51 infección pulmonar incluyen cuadros pseudoalérgicos (neumonía criptocóccica alérgica ), bronquiolitis obliterante con neumonía, síndrome de la vena cava superior y pseudo tumor de Pancoast. En pacientes con inmunodepresión severa, la neumonía criptocóccica puede evolucionar muy rápidamente a otros sitios del organismo, dando lugar a la aparición de complicaciones de intensidad variable en otros órganos. 2, 3 51 La mayor parte de los pacientes con infección meníngea por Cryptococcus spp se presentan con manifestaciones características de meningitis subaguda o meningoencefalitis, tales como cefalea persistente de intensidad moderada a severa, alteración del estado de conciencia y trastornos cognitivos de dos a cuatro semanas de evolución, aunque en algunos casos, los síntomas pueden encontrarse en forma aislada y progresar muy lentamente, generando grandes 2, 3, 6 dificultades para el diagnóstico. Otros cuadros de infección diseminada incluyen aparición de lesiones dérmicas tipo pápulas, vesículas, nódulos, tumores, abscesos, úlceras, granulomas, placas, petequias, equimosis y pseudo molusco contagioso; síntomas de inflamación prostática inespecífica, úlceras peneanas y vulvares; parálisis de los músculos oculares, neuritis óptica, pérdida de función visual y otras manifestaciones menos comunes como osteoartritis, peritonitis e inestabilidad vascular como 2, 3, 6 consecuencia de endocarditis o shock tóxico. Recomendaciones de Tratamiento El medicamento de elección y la duración óptima del tratamiento no han sido determinados con exactitud en pacientes sin infección por VIH, no obstante, existe plena coincidencia entre los investigadores en relación con la necesidad de 2, 3, 7 instaurar tratamiento antimicótico.

52 En los casos de infección leve a moderada de criptococosis pulmonar y/o en presencia de cultivos positivos de especimenes tomados a partir de este sitio se recomienda el uso de derivados azólicos (fluconazol o itraconazol) durante un lapso variable entre tres y seis meses. Los casos de infección severa han de ser objeto de estudio para definir la probabilidad de infección del sistema nervioso central y manejados con el mismo esquema que se utiliza en presencia de 2, 3, 7 meningitis criptocóccica. 52 En las infecciones del sistema nervioso central se recomienda iniciar la terapia con amfotericina B y flucitosina durante dos semanas y continuar con fluconazol por diez semanas adicionales. Las formulaciones lipídicas de amfotericina también son una buena opción terapéutica en los pacientes con intolerancia al deoxicolato. El uso prolongado de flucitosina puede deteriorar la función renal y debe ser objeto de monitoreo de la función renal a partir de la segunda semana 2, 3, 7 de tratamiento. Paracoccidioidomicosis La paracoccidioidomicosis, una de las micosis sistémicas de mayor prevalencia en América latina, es ocasionada por Paracoccidioides brasiliensis, un hongo dimórfico que puede crecer en forma de levadura o micelio de acuerdo con la temperatura del medio, siendo el hombre, el único huésped del microorganismo en condiciones naturales. 8, 9 En la forma de levadura adquiere el aspecto característico de una célula madre en reproducción por gemación múltiple, dando lugar a varias blastoconidias hijas que adoptan la forma de timón de barco. La forma miceliar se observa a temperaturas inferiores a 25º y se caracteriza por filamentos delgados, ramificados y desprovistos de septos, con presencia de algunas estructuras reproductoras. (Figura 2) 8, 9

53 Figura 2. Paracoccidioides brasiliensis 9 53 Epidemiología La infección por Paracoccidioides brasiliensis es una micosis endémica que se encuentra circunscrita a América Latina, encontrándose el ochenta por ciento de los casos en Brasil y el porcentaje restante en Venezuela, Colombia y Ecuador. La incidencia anual oscila entre 1 y 3 casos por cien mil habitantes en Brasil y entre 0.1 y 1.4 casos por millón de habitantes en Colombia, con una población potencialmente expuesta al agente fúngico por encima de diez millones de individuos. 8, 9 Algunos estudios poblacionales sugieren una mayor prevalencia en pacientes de sexo masculino (15:1), especialmente en los que realizan trabajos en área rural, en inmigrantes de zonas endémicas y en excursionistas. En las mujeres es más común antes de la menarquia o en la menopausia dada la acción inhibitoria de los estrógenos sobre la transformación de micelio a levadura, paso indispensable para el establecimiento de la infección. 8, 9 Fisiopatología La infección se produce como consecuencia de la inhalación de las formas infectantes del hongo, las cuales aparecen en la fase micelial. El ingreso al pulmón puede dar lugar a un cuadro subclínico que puede pasar desapercibido o