Declaración Mexicana de Posición para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica, 2005

Transcripción

1 S1 Declaración Mexicana de Posición para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica, 2005 Renán A. Góngora-Biachi 1,2,Julio Selva-Pallares 1,2, 3, David Gómez-Almaguer 2, Luis A. Meillón-García 2, Jorge Vela-Ojeda 2, Francisco Espinosa-Larrañaga 4, Grupo ColaborativoAMEH/LMC 2. 1 Coordinador Académico de la "Declaración Mexicana de Posición para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica, 2005". 2 Socio Titular de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología,A.C. 3 Presidente de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología.A.C. 4 Especialista independiente en Comunicación Médica. México. INTRODUCCIÓN. La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) es una enfermedad clonal mieloproliferativa que resulta de la transformación neoplásica de las células hemato-poyéticas pluripotenciales 1. En México no se cuenta con un registro nacional de padecimientos onco-hematológicos que nos permita precisar la incidencia real de la LMC. En el mundo, la LMC tiene una incidencia de 1 a 2casos por cada habitantes. Se considera que a la LMC le corresponde entre el 15% y 20% de todas las leucemias que se presentan en adultos 2. Un hecho distintivo en la LMC es la presencia de una translocación recíproca entre los brazos largos del cromosoma 9 y 22, t(9,22)(q34;q11), conocida como cromosoma Filadelfia (Ph) 3,4 y el producto de esta traslocación se detecta en alrededor del 95% de los pacientes que sufren de LMC 5. Esta traslocación balanceada yuxtapone secuencias de la región de agrupamiento de sitios de ruptura (BCR breakpoint cluster region ) en el cromosoma 22 con el gen c- Abl, que codifica una cinasa de tirosina, en el brazo largo del cromosoma 9 5. Esta traslocación genera el gen de fusión Bcr-Abl que es requerido para la patogénesis de la LMC. La fusión de secuencias de Bcr a Abl durante la traslocación, incrementa la acti- vidad de la cinasa de tirosina que codifica Abl, evento esencial para la transformación leucémica mediada por este gen de fusión 5.6. Dependiendo del sitio de ruptura en la traslocación, se formarán proteínas Bcr-Abl con diferente peso molecular. La LMC se presenta con más frecuencia alrededor de los 50 a 60 años, y es poco frecuente en menores de 20 años (menos de 10%). Durante la historia natural de la enfermedad, se pueden identificar tres fases en su desarrollo: una fase crónica (FC), una fase acelerada (FA) y una fase blástica (FB) 7. A partir de los años 50 del siglo XX, iniciaron los primeros cambios importantes en el tratamiento, que han influido de manera significativa en su curso clínico y en algunos casos- su pronóstico. En las últimas dos décadas, este avance se ha traducido en mayor supervivencia de los pacientes que sufren de LMC al disponer de tratamientos cada día más efectivos. En 1953, el busulfán, un agente alquilante, fue el primer fármaco efectivo para el control hematológico de la LMC 8. En 1966, la hidroxiurea fue indicada para el tratamiento de esta leucemia 8 y en 1993 se demostró que era superior al busulfán, al ocasionar mayor supervivencia entre los pacientes (58 meses vs. 45 meses, p=0.008) con menor tóxicidad 9. Solicitud de reimpresos: Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C., San Francisco , Col. del Valle, Delegación Benito Juárez, CP México D.F. México. amehac@prodigy.net.mx

2 S2 RA Góngora-Biachi, J Selva-Pallares, D Gómez-Almaguer y col. En 1983 se reportó que el interferón era activo en la fase crónica de la LMC 10 y en 1994 se reportó que el interferón-alfa era superior, terapéuticamente, al busulfán y la hidroxiurea 11. La adición de arabinósido de citosina al interferón-alfa ha resultado en mayor incidencia de respuestas citogenéticas y mayor supervivencia de los pacientes 12. A partir de 1996 se ha demostrado la utilidad terapéutica, potencialmente curativa, del trasplante de células hematopoyéticas (TCH) 13. El desarrollo del mesilato de imatinib fármaco capaz de inactivar la proteína quimérica Bcr- Abl, proteína con una actividad de cinasa de tirosina incrementada, responsable de la proliferación celular y un componente esencial en la génesis de la LMC-, ha sido un avance trascendental en la terapéutica de este síndrome mieloproliferativo 14. La LMC se diagnóstica en alrededor de 80% de los casos durante la fase crónica. Un 40% de estos pacientes se encuentra asintomático al momento de su diagnóstico, por lo que éste se realiza de manera incidental al encontrar leucocitosis con formas jóvenes e inclusive cuadros leucoeritroblásticos y trombocitosis en sangre periférica 7. La fase crónica de la enfermedad tiene una duración de aproximadamente 35 a 65 meses y dos tercios de los pacientes evolucionan a una fase denominada acelerada, la que generalmente tiene una duración entre 12 y 24 meses 15. Finalmente, la última etapa corresponde a la fase blástica con una supervivencia de 3 a 12 meses. La historia natural de la enfermedad sólo puede ser influida por el tratamiento médico. En los casos de LMC tratados con busulfán o hidroxiurea como monoterapia, la supervivencia es muy semejante a la de los pacientes no tratados, a pesar del control hematológicoque se obtiene en la mayoría de los pacientes 7. El busulfán y la hidroxiurea no son capaces de inducir remisión citogenética o retraso significativo de la fase blástica, condición por la cual estas terapias son consideradas actualmente como paliativas. Los efectos adversos asociados al busulfán 8 son: mielosupresión prolongada; neumonitis y fibrosis pulmonar intersticial; hipofunción gonadal; cansancio, hiperpigmetación cutánea y ungueal, sin evidencia de insuficiencia suprarrenal. La hidroxiurea tiene menos efectos colaterales 8, todos ellos reversibles y con mayor frecuencia de tipo hematológico (macrocitosis, cambios megaloblastoides en médula ósea, mielosupresión). Otros efectos incluyen náusea y anorexia, atrofia de piel, fiebre por medicamentos, dermatosis liquenoide, úlceras orales, en genitales y cutáneas (principalmente en extremidades inferiores) 8. El tratamiento con IFN-alfa ha logrado mejorar la supervivencia de los pacientes con LMC que logran remisiones citogenéticas con esta terapéutica (66% a 5 años) 16. En los casos que logran respuesta citogenética completa la probabilidad de supervivencia a 10 años es de 78% 17. Con la intención de mejorar la tasa y la duración de la respuesta, el IFN se ha probado en combinación con quimioterapia (conara-c). Los resultados mostraron mayor supervivencia y mayor respuesta citogenética completa, pero también se incrementó la tasa de toxicidad en 26%, lo que favoreció una alta frecuencia de abandonos de tratamiento 12. El TCH ofrece la posibilidad de curación en 40%- 60% de los pacientes a los que se les realiza el procedimiento 18. Es la terapia más efectiva en cuanto a la producción de remisión molecular de la enfermedad. La supervivencia libre de leucemia a 10 años es de 40% cuando los pacientes se trasplantan durante la fase crónica de la enfermedad. Los resultados empeoran cuando el trasplante se realiza en las fases acelerada y blástica. Estos resultados se han reproducido en México, en donde se ha encontrado que la supervivencia libre de enfermedad a 5 años es del 55% 19, 20. Existen reportes de supervivencia a tres años del 78% de los pacientes y se considera que se requiere de una observación a largo plazo, más de 10 años, para poder situar el impacto del TMO en el tratamiento de la LMC 18. Independientemente del tratamiento utilizado, algo que se ha aprendido del curso clínico de la LMC, es que la enfermedad sólo se ve influida cuando un tratamiento produce remisión citogenética. Como fue previamente mencionado, hasta un 40% de los pacientes con LMC se encuentran asintomáticos, lo cual hace difícil contar con un diagnóstico temprano y un tratamiento oportuno, debido al desarrollo insidioso de la fase temprana. Sin embargo, en el res-

3 S3 Tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica to de los pacientes, la LMC se puede revelar con la presencia de síntomas como fatiga, sudoración nocturna, pérdida de peso, anorexia y sí existe esplenomegalia, puede manifestarse además por incomodidad abdominal a nivel de hipocondrio izquierdo, con sensación de plenitud postprandial. La fase blástica es considerada una fase avanzada o final de la LMC, que se caracteriza por la presencia de más de 30% de blastos en sangre periférica o médula ósea o la presencia de manifestaciones extramedulares de la enfermedad. La trasformación blástica ocurre principalmente por células de origen mieloide en 50% de los pacientes, de origen linfoide en 25% y en el otro 25% de origen indiferenciado. La transformación blástica de tipo mieloide y la de tipo indiferenciado tienen el peor pronóstico, con una supervivencia promedio de tres meses, mientras que es de alrededor de nueve meses para la fase blástica de origen linfoide 7. La fase acelarada ha sido difícil definirla. Actualmente existen tres posturas. Una propuesta por Kantarjian y col. del MD Anderson Cancer Center (MDACC) 15, otra de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 21 (la más reciente) y finalmente una tercera, por cierto la más antigua de las tres, del Registro Internacional de Trasplante de Médula Ósea (IBMTR) 22. Una variable común, aunque no uniforme para las tres clasificaciones, es el incremento de blastos en MO: igual o mayor a15% según MDACC, igual o mayor a10% el IBMTR y de 10-19% de acuerdo a la OMS. Otro criterio común es la cuenta de plaquetas. Para el MDACC una cuenta <100 x 10 3 /µl es un indicador de la fase acelerada; para el IBMTR una cuenta plaquetaria que se incrementa o decrece persistentemente; para la OMS cifras <100 x10 3 /µl o >1000 x 10 3 /µl. Un criterio uniforme en las tres clasificaciones para identificar la fase acelerada, es la evolución citogenética de la clona leucémica, que ocurre en 20 a 40% de los pacientes 23. La anormalidad más frecuente en la que un cromosoma se asociada a evolución clonal es la trisomía 8 en 30% al 40%, la presencia de un segundo cromosoma Ph en 20% a 30% de los pacientes y la presencia de un iso-cromosoma 17 u otras alteraciones del cromosoma 17 en 15% a 20% de ellos 15. Majlis y col., en 1996, propusieron un sistema de evaluación para los pacientes con evolución clonal que permite identificar a tres subgrupos con diferentes pronósticos a largo plazo 24. Este sistema ha sido utilizado para evaluar la respuesta a IFN y recientemente a imatinib 25. El IFN-alfa fue el primer tratamiento médico efectivo para la LMC que dio como resultado la eliminación del cromosoma Ph 26. La remisión citogenética completa o parcial se observa en 35% a 55% de los pacientes. El tratamiento con IFN-alfa ha dado como resultado un retardo en la progresión de la enfermedad y una supervivencia más prolongada, en particular en aquellos que logran una remisión citogenética prolongada, y muchos de ellos son considerados en el momento actual como curados 17. Existen características clínicas asociadas a buena respuesta a IFNalfa que incluyen: buen estado físico, encontrarse asintomático al momento del diagnóstico, ausencia o mínima esplenomegalia, niveles de hemoglobina normales, cuenta de leucocitos baja, plaquetas normales y porcentaje de blastos periféricos bajo. Se ha observado que los adultos mayores de 60 años de edad, en general, muestran una mayor susceptibilidad para presentar toxicidad a la terapia con IFN-alfa 27.La clasificación de riesgo de Sokal ha sido útil para predecir la supervivencia a largo plazo 28. Recientemente, la evaluación periódica molecular en pacientes con LMC con la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y en particular la PCR cuantitativa, ha mostrado el valor de esta técnica en el seguimiento de los pacientes en terapia 29. Entre los pacientes con IFN-alfa que presentaron respuesta citogenética completa, existe una heterogeneidad en los niveles de transcriptos de Bcr-Abl y con base en ello, se ha podido observar que a más bajo nivel de transcriptos, menor probabilidad de recaída (pacientes con niveles de transcriptos de Bcr-Abl <0.045% tienen 4% de probabilidad de recaída a 4 años y con > 0.045%, esta probabilidad es de 48% ) 31. El análisis prospectivo de series de pacientes tratados con IFN-alfa demuestra que en pacientes con respuestas citogenéticas completas y persistentes, la probabilidad de supervivencia a 10 años es de 100%, 76%

4 S4 RA Góngora-Biachi, J Selva-Pallares, D Gómez-Almaguer y col. con PCR negativas transitorias y 46% para los pacientes con PCR persistentemente positivas 17. La mayoría de los pacientes que reciben IFN experimentan inicialmente un síndrome febril tipo influenza (calosfríos, mialgias, malestar general, cefalea, náusea, vómito y diarrea) 31. Los efectos adversos tardíos limitan el incremento de la dosis e incluyen fatiga persistente, pérdida de peso, neurotoxicidad, depresión, insomnio, alopecia, hipoplasia de médula ósea y ocasionalmente complicaciones mediadas por inmunidad 32. Hasta hace poco tiempo se reconocía al TCH alogénico como el único tratamiento potencialmente curativo en LMC (probablemente en algunos pocos casos el IFN sea curativo. Sin embargo se puede observar recaídas dentro de los primeros 5 años después del trasplante hasta en un 20% y los factores de riesgo involucrados son: la edad del pacientes (a mayor edad mayor probabilidad de recaída), intervalo mayor de un año del diagnóstico al trasplante y esplenectomía previa al trasplante 13. Por otro lado, esta opción terapéutica sólo es curativa en aproximadamente 40%-50% de los pacientes que reciben un TCH 33. La supervivencia a largo plazo, cuando se utiliza un donador relacionado HLA compatible, se estima entre 45% y 70% de pacientes en fase crónica. En los que se trasplantan en la fase blástica o en la fase acelerada, es <20% a cinco años 33. El éxito del TCH es dependiente de la edad, del grupo de riesgo, de la fase de la enfermedad y del tipo de trasplante (relacionado o no relacionado). Los resultados óptimos se observan en pacientes jóvenes de alrededor de los 21 años, observándose una caída de la supervivencia en cada década posterior a dicha edad en la que se realiza el TCH. El riesgo de enfermedad injerto contra hospedero en un TCH alogénico es del 40%-50% y algunos pacientes que presentan recaída responden a la infusión de linfocitos (inmunoterapia adoptiva) 34. La probabilidad de muerte relacionada al TCH se encuentra entre el 20% y 40% en general y en el TCH de donador relacionado HLA compatible, es un poco menor del 30% 35. Una estrategia para disminuir la mortalidad relacionada al trasplante, es reducir la intensidad de los regímenes de acondicionamiento usados en TCH, por lo que el TCH de intensidad reducida, es ahora una realidad en esta enfermedad, produciendo resultados similares al trasplante convencional, pero con menor toxicidad. Sin embargo, es necesario tener un seguimiento a largo plazo (10 años) en este tipo de trasplantes 36, 37. El mesilato de imatinib ha cambiado el panorama terapéutico actual de la LMC. El imatinib es un producto anti-neoplásico que se administra por vía oral, inhibe específicamente la proteína quimérica Bcr-Abl con actividad de cinasa de tirosina, responsable de la proliferación celular y considerada esencial en la génesis y mantenimiento de la LMC 38. Contrario al IFN, en el cual no se conoce con precisión su mecanismo de acción, en el imatinib sí se conoce y su efectividad se puede medir a través de técnicas de biología molecular 39. En pacientes tratados con imatinib posterior a fracaso a la terapia con IFN, se obtiene respuesta citogenética completa hasta en 60% de los casos 40. Cuando los pacientes con LMC en fase crónica son tratados con imatinib como terapia de primera línea (400 mg cada 24 h), se logra la respuesta citogenética completa en 75% a 90% de los casos 41. El mesilato de imatinib ha sido adecuadamente tolerado incluso a dosis altas (800 mg/día). Los eventos adversos más frecuentemente observados son edema, náusea, diarrea, calambres y eritema cutáneo. La presencia de edema generalizado, derrame pericárdico o pleural, ascitis o anasarca, se ha observado en un porcentaje bajo: 1% en la fase crónica y 3% en la fase blástica 42. La mielosupresión que se ha observado es más frecuente en pacientes con LMC en fase avanzada y que están recibiendo dosis altas de imatinib. Sin embargo, en la mayoría de los casos, en presencia de citopenias, no se requiere disminuir la dosis ni suspender el imatinib 41. Los resultados del estudio IRIS sugieren que el imatinib puede modificar la historia natural de la LMC en fase crónica. En pacientes de reciente diagnóstico, el imatinib a dosis de 400 mg/día comparado con IFN (5 MU/m 2 /día s.c.) + Ara-C (20 mg/m 2 /día s.c. por 10 días por mes) produce respuesta hematológica completa en 95.3% vs. 55.5% respectivamente, p<0.001) y respuesta citogenética completa de 73.8%

5 S5 Tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica vs. 8.5%, respectivamente, p<0.001) 43. También se ha observado que el imatinib es mejor tolerado que interferón, lo que favorece mejor calidad de vida 44. Por todo lo anterior, el imatinib es superior que el interferón en el tratamiento de pacientes con LMC. Con los tratamientos utilizados previamente a la época del imatinib, en general, la respuesta a los mismos y el pronóstico se han asociado a la edad. Los pacientes con LMC de mayor edad (> 60 años) tienen pobre respuesta y mal pronóstico, tanto para la terapia con hidroxiurea, busulfán, IFN o para el TCH, factor pronóstico considerado en las clasificaciones de riesgo de Sokal 27 y de Hasford 45. En los pacientes bajo tratamiento con imatinib, la edad no juega el mismo papel de riesgo, ni como un factor independiente para sus resultados. En pacientes mayores de 60 años con LMC, en fase crónica, no tratados previamente, que recibieron imatinib, la respuesta citogenética completa fue del 87%, mientras que para el grupo de más jóvenes fue de 79%, sin diferencias estadísticamente significativas (p = 0.28) 46. Lo anterior sugiere que el imatinib es efectivo tanto en jóvenes como en mayores de 60 años. A pesar de que el imatinib es un tratamiento efectivo, algunos pacientes han mostrado recaída asociada con enfermedad resistente. Esta resistencia se desarrolla por varios mecanismos. El más común es la reactivación de la actividad de la cinasa de tirosina, que codifica el gen Bcr-Abl, en las células leucémicas por mutaciones puntuales o muy específicas 47, pero también se puede presentar como consecuencia de un proceso amplificador de genes 48. Dentro de las mutaciones que pueden ocurrir, se relacionan con el sitio de unión de la cinasa de tirosina, evitando el contacto del imatinib con este sitio o interrumpiendo los puntos de contacto crítico entre la proteína y el imatinib, o induciendo una conformación en la cual el Imatinib ya no pueda unirse 49. Las experiencia clínica sugiere usar, como estrategia efectiva, un incremento de la dosis de Imatinib para restaurar la respuesta del medicamento 49, 50. La actividad persistente de la cinasa Bcr-Abl, a pesar del tratamiento con imatinib, se ha relacionado también con la sobre-expresión de la proteína, hecho que también puede ser tratado con un escalonamiento de la dosis de imatinib 50. Otra estrategia para el manejo de la resistencia a imatinib y la sobre-expresión de Bcr- Abl, es el uso de imatinib asociado a otros agentes terapéuticos, por ejemploara-c 51. OBJETIVO. El propósito de esta comunicación es dar a conocer a la comunidad médica una Declaración Mexicana de Posición para el Tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica, 2005, realizada por un grupo de hematólogos mexicanos, con experiencia en el tratamiento de pacientes que padecen esta enfermedad. El objetivo general fue discutir y proponer el tratamiento actual de la LMC y al mismo tiempo realizar una serie de recomendaciones y consideraciones pertinentes al respecto, que pudieran ser útiles y aplicables a la práctica diaria profesional de los médicos que tratan pacientes con LMC. En este documento se describe la metodología desarrollada para obtener las recomendaciones, se da a conocer su desarrollo y se comparten los resultados de la reunión académica. Las conclusiones fueron expresadas como recomendaciones o como consideraciones mediante un formato de tipo Declaración de Posición Conjunta o de Grupo para su divulgación. Se entiende por posición a una opinión científica acerca de o actitud hacia algo. Por lo antes mencionado, en la declaración de posición de un grupo de hematólogos mexicanos, interesados en el estudio y tratamiento de pacientes con LMC, expresan su opinión científica acerca del papel que juegan las diferentes terapias disponibles actualmente en México y al mismo tiempo su actitud profesional hacia el mismo tema. Se definió a recomendación como: sugerir o aconsejar con base en las evidencias científicas existentes sobre el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica, algo digno y pertinente de ser aconsejado a los profesionales de la salud, para la toma de decisiones en la práctica profesional diaria de su quehacer. Se delimitó a consideración como: algo en lo que se debe pensar antes de tomar una decisión médica profesional relacionado con el tratamiento de la

6 S6 RA Góngora-Biachi, J Selva-Pallares, D Gómez-Almaguer y col. Leucemia Mieloide Crónica, de acuerdo también a las evidencias médicas científicas existentes al momento de esta declaración. MATERIALY MÉTODOS. Se convocó a través de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C., a un grupo de médicos especialistas en Hematología dedicados a la atención de pacientes con LMC en cualquiera de sus fases o estadios. Los criterios de selección fueron: contar con diploma en la especialidad de Hematología; tener acreditación vigente por el Consejo Mexicano de Hematología; ser miembro de laagrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C.; tener más de cinco años de experiencia en el campo de la Hematología y en especial en el tratamiento de pacientes con LMC. Se realizó una revisión de la literatura relacionada con el tema, que incluyó principalmente dos descriptores o palabras claves: Leucemia Mieloide Crónica y tratamiento. Otras características de la búsqueda incluyeron: estudios de meta-análisis, clínicos ciegos controlados, aleatorizados y reportes de series de casos y controles. Con la revisión de los artículos se obtuvieron premisas o argumentos científicos que fueron utilizados para construir un instrumento de validación con 35 argumentos, el cual, en un primer paso, fue sometido a validación por expertos de contenido y de forma por un grupo de 17 de 70 de los hematólogos que cumplieron con los criterios de selección. Como resultado de este primer paso, se incluyeron cuatro argumentos más, y se realizó la modificación en los casos sugeridos de la forma. En un segundo paso del proceso llevado a cabo en la ciudad de Oaxaca del 31 de marzo al 3 de abril de 2005, con el instrumento modificado y constituido ahora por 39 argumentos científicos, fue sometido a una validación por 56 de los 70 expertos que cumplieron con los criterios de inclusión. Durante este proceso, se les solicitó a los 56 participantes que cada uno de ellos incluyera un argumento adicional, si lo consideraban pertinente y necesario. Los participantes consideraron incluir 58 argumentos científicos adicionales con lo cual se construyó un instrumento complementario que fue sometido a validación también de forma y contenido. Como resultado del segundo instrumento y el instrumento complementario, se elaboraron las conclusiones que constituyen las Recomendaciones y las Consideraciones de esta Declaración Mexicana de Posición para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica, 2005, realizada por un grupo de hematólogos mexicanos. Se utilizó para la validación de los instrumentos un sistema de medición con escala tipo Liker para mediciones semicuantitativas con cinco posibilidades de respuesta: 1)Totalmente de acuerdo. 2) Más de acuerdo que en desacuerdo. 3) Ni de acuerdo ni en desacuerdo. 4) Más en desacuerdo que de acuerdo. 5) Totalmente en desacuerdo. Se consideró un acuerdo unánime, cuando el 100% de los respondientes consideró una sola opción de respuesta. Se consideró acuerdo de mayoría, cuando el 70% o más de las respuestas estuvieran consideradas en el mismo sentido. Por ejemplo, los que respondieron totalmente de acuerdo + los que respondieron más de acuerdo que en desacuerdo. Y cuando existió una dispersión de respuestas en todos sentidos, en las cuales no se alcanzó un porcentaje > del 70% para la indicación de acuerdo o desacuerdo o se logró > 70% en el rubro de ni de acuerdo ni en desacuerdo, se consideró como una falta de acuerdo 52. RESULTADOS. Los 56 médicos que acudieron a la ciudad de Oaxaca, Oaxaca procedieron de 26 estados de la República Mexicana, el 40% de ellos procedió de los estados centrales como son el Distrito Federal, Estado de México y Querétaro; 23.6 % de los estados de Sinaloa, Jalisco,Aguascalientes, Zacatecas, San Luis Potosí, Michoacán y Guanajuato; 18.2% de los estados de Baja California Norte y Sur, Sonora, Chihuahua y Durango y el otro 18.2% de los estados de Coahuila, Nuevo León, Tamaulipas, Hidalgo, Puebla, Veracruz, Guerrero, Oaxaca, Chiapas, Tabasco y Yucatán. 32.7% de los asistentes eran del género femenino. Más de la mitad de ellos (58.9%) con edad entre los 41 y 50 años, 21.4% de ellos era menor de 40 años, y el

7 S7 Tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica 19.7% mayor de 50 años. El 82.1% de los asistentes realiza práctica profesional mixta (46 hematólogos), tanto institucional pública como privada, y sólo un 5.4% de ellos sólo practica la privada (3 asistentes). El 37.5% de los hematólogos asistentes trabaja en dos o más instituciones públicas. El 30.4% labora en el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), 16.1% en Instituto de Salud y Seguridad Social de los Trabajadores del Estado (ISSSTE) y 7.1% en la Secretaría de Salud (SSA). La formación de los hematólogos que asistieron se realizó según la siguiente distribución: 44.6% de ellos en el IMSS; en la SSA 30.4%; 12.5% en el ISSSTE, 8.9% en otras instituciones y en instituciones educativas extranjeras 8.9 %. De los 39 argumentos científicos sometidos a validación de forma y contenido en la reunión llevada a cabo en la ciudad de Oaxaca del 31 de marzo al 2 de abril, sólo 2.6% fue validada por unanimidad, es decir el 100% de las respuestas fue totalmente de acuerdo. El 97.9%, 38 argumentos, fueron aceptados por acuerdo de mayoría. No se presentó ningún caso de totalmente en desacuerdo, ni tampoco de mayoría por desacuerdo, ni incluso de no acuerdo. Con respecto a los argumentos científicos en el instrumento complementario, de los 58 argumentos complementarios, 33 (56.89%) fueron aceptados por unanimidad, y en 25 (43.11%) no hubo acuerdo. De las 58 preguntas, 40 (68.96%) eran argumentos científicos reales y 18 (31.04%) mostraban dudas de manejo o falta de experiencia en el manejo del TCH y del uso de imatinib. DISCUSIÓN. La LMC es un padecimiento onco-hematológico que dentro de su historia natural sin tratamiento conduce a la muerte en un lapso de 35 a 65 meses. En la LMC como en otros problemas malignos, su historia natural, manifestaciones clínicas, pronóstico y supervivencia han sido modificados por los diferentes tratamientos hoy en día disponibles Sin embargo, actualmente se sabe que la actividad incrementada de la cinasa de tirosina codificada por el gen Bcr-Abl, promueve proliferación celular e inhibe la apoptosis, lo que ubica a esta proteína quimérica como el sustrato principal de la patogénesis de la LMC 5, 53. Lo antes mencionado dio las bases racionales para el diseño y desarrollo del imatinib, un agente inhibidor de la actividad de la cinasa de tirosina codificada por el Bcr-Abl. Los médicos tienen la responsabilidad social de evaluar y establecer el papel que juegan los nuevos tratamientos farmacológicos y desarrollos tecnológicos emergentes. La evaluación la realizan a través de protocolos de investigación en sus diferentes diseños, por estudios de meta-análisis y reportes de estudios terapéuticos, entre otros, cuyos resultados y conclusiones se convierten en evidencias científicas. Otra manera, es a través de la lectura crítica de la información científica publicada, lo que les permite distinguir las evidencias científicas sólidas o fuertes, que permiten su actuar profesional ante los pacientes. Es así, cuando un grupo de expertos que tiene un mismo campo de estudio, pero sobretodo con la capacidad de mirar con objetividad y rigidez científica, puede, con base en las evidencias médicas actuales disponibles, definir una posición académica en torno a un tópico, que permita hacer recomendaciones y consideraciones para sugerir lineamientos para la buena práctica médica entre profesionales de la salud, iguales o pares. Desde este punto de vista, el grupo de médicos hematólogos expertos en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes que sufren de LMC, establecieron su posición y realizaron las siguientes recomendaciones y consideraciones. RECOMENDACIONES: 1. Realizar estudios epidemiológicos en México para conocer la incidencia real de la LMC. 2. La participación del paciente en la toma de decisión sobre el tratamiento, posterior a recibir información acerca de los beneficios potenciales y los riesgos, tanto de la evolución natural de la enfermedad como de los tratamientos. 3. Realizar una evaluación clínica, hematológica y citogenética completa al paciente con LMC, para elegir el procedimiento terapéutico más apropiado. 4. Prescribir imatinib como tratamiento de primera línea, a una dosis inicial de 400 mg/día, para

8 S8 RA Góngora-Biachi, J Selva-Pallares, D Gómez-Almaguer y col. pacientes con LMC en fase crónica, incluyendo a aquellos de riesgo alto sin posibilidad de TCH. Utilizar imatinib en LMC en pacientes que presentan falla a interferón alfa o a TCH. 5. Se recomienda en caso de resistencia a imatinib, como primera medida, incrementar la dosis del mismo (dosis escalonada) y como segunda medida el uso de terapia combinada. 6. El uso de imatinib a dosis de 600 a 800 mg/ día, solo o en terapia combinada en pacientes con LMC en fase blástica o con enfermedad residual. 7. Realizar estudios fármaco-cinéticos con imatinib para conocer la dosis más apropiada para la población Mexicana. 8. Se recomienda cuando existe buena respuesta a imatinib (clínica, hematológica, y citogenética), continuar su uso indefinidamente hasta que no existan evidencias médicas que sugieran lo contrario. 9. Realizar evaluación periódica molecular con técnicas de PCR en pacientes con LMC que han logrado respuesta citogenética para identificar enfermedad residual mínima SE DEBE CONSIDERAR QUE: 1. El tratamiento con TCH ha probado ser curativo y por lo tanto una buena opción, pero hay que tener en cuenta que sólo el 25% de los pacientes tienen un donador HLA compatible, pues en México, los TCH de donador no relacionado o de cordón umbilical, todavía no se han desarrollado lo suficiente. Solamente el 40%-50% de los pacientes sometidos a TCH alogénico de donador relacionado, logran curar su enfermedad. 2. El TCH ocupará un lugar de primera línea en el grupo de alto riesgo, siempre y cuando existan las condiciones favorables para realizarlo y el paciente cumpla los requisitos mínimos. El de mayor peso es tener un donante con histocompatibilidad relacionada. 3. Es necesario realizar un estudio a largo plazo, para evaluar la verdadera utilidad del TCH alogénico de intensidad reducida. 4. Que son factores de mal pronóstico el inicio de cualquier tratamiento en fases aceleradas y blásticas de la LMC y en pacientes considerados de alto riesgo. 5. La mielosupresión como evento adverso del imatinib debe ser vigilada. 6. En un paciente al que se le administra varios fármacos, el uso de inductores e inhibidores de CYP3A4 pueden influir disminuyendo o incrementando los niveles séricos de imatinib. 7. Como tiempo adecuado para evaluar la respuesta citogenética en pacientes que reciben imatinib, 3 y 6 meses. 8. Al IFN actualmente como una terapia de segunda línea. 9. El uso prolongado IFN en pacientes con buena respuesta al mismo y que no presenten datos de toxicidad intolerable. 10. Cambiar a imatinib cuando un paciente que recibe IFN con buena respuesta presenta datos clínicos de toxicidad intolerable al mismo, o que presenten recaída hematológica, recaída citogenética; en el caso de recaída molecular, que tenga incremento en la enfermedad residual mínima en dos muestras diferentes. 12. Al busulfán y la hidroxiurea como tratamiento de tercera línea en LMC o cuando no está disponible otro tratamiento. Agradecimientos. A los Dres. Erick Crespo- Solís y Luis Mario Villela-Martínez, por sus valiosos comentarios en referencia al presente documento. A Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V. por apoyo incondicional para el desarrollo de esta Declaración Mexicana de Posición para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica, REFERENCIAS. 1.- Fialkow PJ, Jacobson RJ, Papayannopoulou T. Chronic myelocytic leukemia: clonal origin in a stem cell common to the granulocyte, erythrocyte, platelet and monocyte/macrophage.am J Med 1997; 63: Faderl S, Kantarjian HM, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia: update on biology and treatment. Oncology 1999; 13: Nowell PC, Hungerford DA.Aminute chromosome in human chronic granulocytic Leukemia. Science 1960; 132:

9 S9 Tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica 4.-Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies in human leukemia. Chronic granulocytic leukemia. J Natl Cancer Inst 1961; 27: Pendergast AM. BCR/ABL protein domain function and signaling. En Carella AM, Daley GQ, Eaves CJ, Goldman JM, Hehlman R, editores. Chronic Myeloid Leukaemia. Biology and Tretament. London:Martin Dunitz Ltd; p Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr-abl gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990; 247: Cortes J. Natural history and staging of chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol Clin N Am 2004; 18: Simonsson B. Chemotherapy. En Carella AM, Daley GQ, Eaves CJ, Goldman JM, Hehlman R, editores. Chronic Myeloid Leukaemia. Biology and Tretament. London:Martin Dunitz Ltd; p Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al. Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxiurea. The German CML Study Group. Blood 1993; 82: Talpaz M, McCredie KB, Mavligit GB, Gutterman JU. Leucocyte interferon-induced myeloid cytoreduction in chronic myelogenous leukemia. Blood 1983; 62: Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al. Randomized comparison of interferon alpha with busulfan and hydroxiurea in chronic myelogenous leukemia. Th German CML Study Group. Blood 1994; 84: Guilhot F, Chastang C, Michallet M, et al. Interferón alfa- 2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. French Chronic Myeloid Leukemia Study Group. N Engl J Med 1997; 337: Enright H, Daniels K, Arthur DC, Dusembery KE, Kersey JH, Kim T, et al. Related donor marrow transplant for chronic myeloid leukemia: patient characteristic predictive of outcome. Bone Marrow Transplant 1966; 17: Crossman LC, O Brien SG. Imatinib therapy in chronic myeloid leukemia. Hematol/Oncol Clin NAm 2004; 18: Kantajian HM, Dixon D, Keating MJ, et al. Characteristics of accelerated disease in chronic myelogenous leukemia. Cancer 1988; 61: Cortes J, Talpaz M, O Brien S, et al. Suppression of cytogenetic clonal evolution with interferon alfa in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 1998; 16: Kartanjian HM, O Brien S, Cortes JE, et al. Completre cytogentic and molecular response to interferon alpha-based therapy for chronic myelogenous leukemia are associated with excellent long-term prognosis. Cancer 2003; 97: Barret J. Allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Semin Hematol 2003; 40: Vela-Ojeda J, Tripp-Villanueva F, González-Llaven J, Gómez-Morales E, Sánchez-Valle E, Pizzuto-Chávez J, et al. Trasplante alogénico de células hematopoyéticas en leucemia mieloide crónica en México. Gac Med Mex 2000; 136(supl 2):S167-S Vela-Ojeda J, Tripp-Villanueva F, Sánchez-Cortés E, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia: A single center experience. Arch Med Res 2000;31: Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Association (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100: Speck B, Bortin MM, Champlin R, et al.allogenic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukaemia. Lancet 1984;1: Sokal JL, Gomez GA, Baccarani M, et al.. Prognostic significance of additional cytogenetic abnormalities at diagnosis of Philadelphia chromosome positive chronic granulocytic leukemia. Blood 1988; 72: MajlisA, Smith TL, Talpaz M, et al. Significance of cytogenetic clonal evolution in chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 1996;14: Cortes JE, Talpaz M, Giles F, et al. Prognostic significance of cytogenetic clonal evolution in patients with chronic myelogenous leukemia on Imatinib mesylate therapy. Blood 2003;101: Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, et al. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy. Ann Intern Med 1999;131: The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Interferon alfa-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 1994; 330:820-5.

10 S10 RA Góngora-Biachi, J Selva-Pallares, D Gómez-Almaguer y col. 28.-Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in good-risk chronic granulocytic leukemia. Blood 1984; 63: Guo JQ, Lin H, Kantarjian H, et al. Comparison of competitive-nested PCR and real time PCR in detecting BCR- ABL fusion transcripts in chronic myeloid leukemia patients. Leukemia 2002; 16: Hochhaus A, Weisser A, La Rosee P, et al. Molecular heterogeneity in complete cytogenetic responders after interferon-alpha therapy for chronic myelogenous leukemia: low levels of minimal residual disease are associated with continuining remission. German CML Study Group and UK MRC CML Study Group. Blood 2000; 95: Kantarjian HM, Giles FJ, O Brien S, et al. Clinical course and therapy of chronic myelogenous Leukemia with interferon-alpha and chemotherapy. Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12: Baccarani M, Russo D, Rosti G, et al. Interferon-alfa for chronic myeloid leukemia. Semin Hematol 2003; 40: Clift RA, Storb R. Marrow transplantation for CML: the Seattle experience. Bone Marrow Transplant 1996;17(suppl 3):S5-S Vela-Ojeda J, García-Ruiz-Esparza MA, Reyes-Maldonado E, Jimenes-Zamudio L. Donor lymphocyte infusions for relapse of chronic myeloid leukemia after allogeneic stem cell transplantation: prognostic significance of the dose of CD3+ and CD4+ lymphocytes. Ann Hematol 2004; 83: Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R, et al. An evidencebased analysis of the effect of busulfan, hydroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: developed for the American Society of Hematology. Blood 1999; 94: Ruiz-Argüelles GJ, Gomez-Almaguer D. Breaking dogmata to help patients: non-myeloablative haematopoietic stem cell transplantation. Expert Opin Biol Ther 2004; 4: Vela-Ojeda J, García-Ruiz Esparza MA, Tripp-Villanueva F, Ayala-Sánchez M. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation using reduced intensity versus myeloablative conditioning regimens for the treatment of leukemia. Stem Cell Dev 2004; 13: Drucker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med 1996; 2: Drucker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the Bcr-Abl tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344: Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. Hematologic and cytogeneic responses to Imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 2002; 346: Deiminger MW, O Brien SG, Ford JM, et al. Practical management of patients with chronic myeloid leukemia receiving imatinib. J Clin Oncol 2003; 21: Kantarjian H, Talpaz M, O Brien S, et al. High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood 2004; 103: O Brien SG, Guihot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348: Hahn EA, Glendenning GA, Sorensen MV, et al. Quality of life in patients with newly diagnosed chronic phase chronic myelogenous leukemia on Imatinib versus interferon alfa plus low-dose cytarabine: results from IRIS study. J Clin Oncol 2003; 21: Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon-alfa. Writing Committee for the Collaborative CML. Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst 1998; 90: Cortes J, Talpaz M, O Brien S, et al. Effects of age on prognosis with Imatinib mesylate therapy for patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia. Cancer 2003; 98: Sacha T, Hochhaus A, Hanfstein B, et al. ABL-kinase domain point mutation as a cause of Imatinib (STI571) resistance in CML patient who progress to myeloid blast crisis. Leukemia Res 2003;27: Brandford S, Eudzki Z, Walsh S, et al. Detection of bcrabl mutations in patients with CML treated with Imatinib is virtually always accompanied by clinical resistance, and mutations in the ATO phosphate-binding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis. Blood 2003; 101: Hochhaus A, Hughes T. Clinical resistance to Imatinib: mechanisms and implications. Hematol Oncol Clin NAm 2004; 18:

11 S Deininger MW, Drucker BJ. Specific targeted therapy of chronic myelogenous leukemia with Imatinib. Pharmacol Rev 2003; 55: Drucker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001; 344: Salkind NJ. Métodos de Investigación. 3ª. Edición. México: Prentice Hall; p Lydon NB, Drucker BJ. Lessons learned from development of Imatinib. Leukemia Res 2004; 28 (S1):S29-S38.