Uso de antagonistas de aldosterona para detener la progresión de la enfermedad renal: De las bases fisiológicas a la aplicación clínica

Transcripción

1 Uso de antagonistas de aldosterona para detener la progresión de la enfermedad renal: De las bases fisiológicas a la aplicación clínica Dra. Mara Medeiros Laboratorio de Investigación en Nefrología Hospital Infantil de México Federico Gómez, México D.F. medeiro.mara@gmail.com X Congreso Latinoamericano de Nefrología Pediátrica Cartagena, 2014

2 Objetivos Revisar la importancia fisiopatológica del sistema renina- Angiotensina-Aldosterona en la progresión de la enfermedad renal; Discutir el papel del hiperaldosteronismo en la enfermedad renal crónica; Revisar los antagonistas de aldosterona, incluyendo perfil de efectos adversos, farmacocinética y farmacodinamia; Revisar los argumentos para utilizar antagonistas de aldesterona en enfermedad renal crónica Mostrar los avances de un estudio sobre eplerenona y la modificación de la progresión de la enfermedad renal en niños con trasplante renal.

3 SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (RAAS) Preservación del estado hemodinámico Regulación del volumen extracelular Balance de sodio Función cardiovascular

4 SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Fournier D. et al. Emergence and evolution of renin-angiotensin-aldosterone system. J Mol Med 2012; 90:495:508

5 Propiedades de receptores AII AT1 Vasoconstricción Estimula aldosterona reabsorción renal de Na + Crecimiento de músculo liso Vascular Disfunción endotelial tejido conectivo y acúmulo de LDL en media vascular Activación de moléculas de adhesión y quimioatrayentes de monocitos Estrés oxidativo Expresión de metaloproteinasas Actividad de PAI1 (plasminogen activator inhibitor 1) /trombosis AT2 Vasodilatación Antiproliferación Reabsorción renal de Na Hipertrofia de miocitos Fibrosis cardíaca

6 Perspectivas filogenéticas de aldosterona/sistema receptor de mineralocorticoide Nagase, M. Clinical Nephrology 2010;14:

7 Aldosterona y el receptor mineralocorticoide Síntesis de Aldosterona Adrenal Extra-adrenal Céls. endoteliales Céls. Músculo liso vascular Cerebro Vasos sanguíneos Miocardio Receptor mineralocorticoide Céls. Epiteliales en riñón, colon, glándulas salivales y sudoríparas Cerebro Corazón Vasos sanguíneos Linfocitos T y B

8 El efecto Janus: Las dos caras de aldosterona Efectos fisiológicos (agudos) Mantenimiento de composición de líquidos corporales Reabsorción de Sodio Secreción de Potasio Secreción de ión Hidrógeno Efectos fisiopatológicos (crónicos) Alcalosis hipocalémica Hipertensión Estado Profibrótico Brem AS. Kidney International (2009) 75,

9 ERC: Un estado de hiperaldosteronismo relativo Relación anormal de VEC-aldosterona subyacente en diversas enfermedades: Aldosteronismo primario Síndrome Metabólico ERC A pesar de la expansión VEC, la secreción de aldosterona es inapropriadamente elevada. Pequeños grados de expansión del VEC magnifican los efectos prohipertensivos y proinflamatorios de la activación de MR

10 Relación entre la concentración sérica de aldosterona y el VEC en pacientes en hemodiálisis y controles sanos Bomback A.S., Philipp J.K.Blood Purif 2012;33:

11 Aldosterone and mineralocorticoid receptor in renal pathophysiology Jean- Phillipe Bertocchio, David Warnock, Frederic Jaisser. Kidney Int 2011, 79:

12 SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Vías alternas Estímulos no RAAS (Na, K, NO, Otros) Inhibidores ECA ANGIOTENSINA Captopril ANGIOTENSINA ANGOTENSINOGENO Enalapril Inhibidor I Lisinopril, II de Renina Ramipril etc. ARB Losartan Aliskiren Candesartan RENINA ECA Telmisartan, etc Efectos en sistema cardiovascular ALDOSTERONA Bloqueadores de aldosterona Espironolactona Eplerenona Retención Na + y H 2 O, pérdidas K +, Mg +

13 Estructura química de la aldosterona y de los antagonistas mineralocorticoides

14 Bol Med Hosp Infant Mex 2014; 71(3):

15 Estudios de antagonistas de aldosterona en ERC Tipo de paciente n Intervención Δ proteinuria DM Tipo II 215 ACEI ACEI vs. Epl. vs. Epl+ACEI HTA no DM 494 ACEI vs. Epl GMN crónica no DM GMN crónica no DM 42 Existing ARB/ACEI+ Spiro 22 Existing ARB + Spiro DM Tipo I 20 ACEI/ARB and diuretic + Spiro vs placebo -45 % -62% -74% Δ SBP/DBP (mm/hg) -20/-15-20/-13-22/-16 Ref Am J Hypertens 15: A24, /-11 Am J Cardiol 93: , % NS Hypertension 41: , /-7 Am J Med 117: , NS Kidney Int 68: , 2005 DM Tipo II 59 ACE/ARB vs. Spiro -40% -7 Am J Hypertens 24: , 2006 Manish P. Ponda and Thomas H. Hostetter. Clin J Am Soc Nephrol 1: , 2006.

16 Uso de bloqueo de mineralocorticoides en ERC Pacientes con VFG> 30ml/min 1.73m 2 y proteinuria persistente a pesar de dosis máxima de ieca y/o ARB MB debe iniciarse a la dosis más baja Espironolactona 25mg Eplerenona 50mg Vigilancia estrecha de niveles de potasio

17 EFECTO DEL BLOQUEO DE LA ALDOSTERONA EN LA NEFROPATIA CRÓNICA EN NIÑOS CON TRASPLANTE RENAL Medeiros Mara 1, Velazquez Luis 2, Hernández Ana M 1, Ramírez S 2, Fuentes Y 1, Valverde S 2, Vargas Arindal 1, Sanchez K 3, Patiño M, Ramón-García G 4, Bobadilla N 3. 1 Laboratorio de Investigación en Nefrología y Metabolismo Mineral, 2 Departamento de Nefrología, HIMFG. 3 Instituto de Investigaciones Biomédicas UNAM. D.F., 4 Departamento de Nefrología, HIMFG. México. HIM/2008/057. Los autores no tienen confilcto de interés

18 Acute CsA Toxicity Chronic CsA Toxicity C GFR ml/min A CrCl ml/min * * D Renal Blood Flow ml/min * B Tubulo-Interstitial Fibrosis % * V Sp CsA CsA+Sp 0 V Sp CsA CsA+Sp Kidney Int Am J Physiol Renal Physiol Am J Physiol Renal Physiol. 2007

19 Aldosterona en el daño por isquemia-reperfusión Creatinine clearance ml/min % Affected tubular area * * Sham I/R Sp1 Sp2 Sp3 0 Sham I/R Sp1 Sp2 Sp3 *p<0.05 vs sham

20 OBJETIVO GENERAL: Conocer el efecto que tiene el bloqueo de la aldosterona a través de la eplerenona sobre la función renal, en pacientes pediátricos receptores de trasplante con evidencia de daño crónico del injerto Diseño del estudio Estudio experimental, prospectivo, aleatorizado y ciego

21 CRITERIOS DE INCLUSIÓN 1. Niños entre 6 y 17 años de cualquier género, receptores de un trasplante renal 2. Función renal del injerto estable en los 3 meses previos y con al menos 6 meses de realizado el trasplante renal. 3. Evidencia de nefropatía crónica del injerto documentado por biopsia renal. 4. Velocidad de filtración glomerular > 40 ml/min/1.73 SC. 5. Potasio sérico a 5 meq/l. 6. Consentimiento informado de los padres firmado, en su caso asentimiento del paciente

22 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 1. Evidencia de rechazo agudo o lesión limítrofe para rechazo agudo 3 meses previos del ingreso al estudio. 2. Variación en los niveles de creatinina sérica > 0.2 mg/dl por arriba de una determinación previa de hace al menos 3 meses. 3. Hipotensión arterial. 4. Uso concomitante de claritomicina, calcio-antagonistas, itraconazol, fluconazol, eritromicina. 5.- Uso del compuesto de investigación en las 4 semanas previas de su ingreso al estudio.

23 METODOLOGÍA Grupo I Eplerenona (INSPRA) Inicio a 12.5 mg/día, se incrementó a 25 mg/día en dos semanas, vigilando potasio sérico. Grupo II Placebo (carbonato de Ca 180mg). Se redujo el inhibidor de calcineurina en 20% en todos los pacientes Seguimiento: 0, 1, 3, 6, 9, 12 y 24meses. En cada visita: examen físico completo. Muestra de sangre para: Biometría Hemática, creatinina, electrolitos séricos, pruebas de función hepática, triglicéridos, TGFbeta, peróxido Orina (recolección 24 hrs): proteinuria y depuración de creatinina. Basal, 6, 12 y 24 meses se midieron niveles séricos de Aldosterona. Biopsia renal basal y 24 meses

24 Tabla 1. Demografía de los pacientes PLACEBO n =10 EPLERENONA n =13 Total n = 23 Valor de P Edad en años DS Género (n, %) Masculino 5 (50 %) 10 (77 %) 15 (66%) 1.0 Femenino 5 (50 %) 3 (23 %) 8 (34 %) Fuente de injerto (n, %) Donador vivo 8 (80 %) 10 (77 %) 18 (78 %) 0.61 Donador fallecido 2( 20%) 3 (23 %) 5 (22 %) Causa de ERC (n,%) Desconocida 6 (60 %) 6 (46.1 %) 12 (52%) Estructural 3 (30 %) 5 (38.5 %) 8 (35%) 0.44 Glomerulopatías 1 (10 %) 2(15.4 %) 3 (13 %) Meses post-trasplante (mediana,percentiil 25 y 75) (7.5, 34) (9, 23) (9, 26)

25 Tabla 2. Regimen inmunosupresor, clasificación de nefropatía crónica del injerto basal e historia de rechazo agudo PLACEBO n =10 EPLERENONA n =13 Total n = 23 Immunosupression (n,%) Ciclosporina 1 (10 %) 0 (0 %) 1 (4 %) Tacrolimus 7 (70 %) 11 (100 %) 18 (78 %) Micofenolato de mofetilo Prednisona Sirolimus 10 (100 %) 6 (60 %) 2 (20 %) 13 (85 %) 7 (54 %) 2 (15.4%) 23 (100 %) 13 (56.5 %) 4 (17%) Nefropatía crónica Banff (n, %) Grado I 6 (60 %) 7 (54%) 13 (56.5 %) Grado II 3 (30 %) 6 (46 %) 7 (39.1 %) Grado III 1 (10.5%) 0 1 (4.3 %) Historia de rechazo agudo (n,%) 6 (60 %) 8 (61%) 14 (61 %)

26 Blood pressure

27 Serum Aldosterone (pg/ml) Serum potassium (meq/l) RM Anova NS Placebo Eplerenone Time (months) RM Anova NS Time (months)

28 Evolución de creatinina sérica

29 Velocidad de filtración glomerular según grupo de tratamiento

30 Fibrosis intersticial y atrofia tubular

31 Proteinuria según grupo de tratamiento

32 Conclusiones 1. La eplerenona es segura y bien tolerada en niños con nefropatía crónica del injerto 2. En ambos grupos hubo un aumento significativo de la creatinina sérica a 24 meses 3. La tasa de filtración glomerular por fórmula de Zapitelli permaneció similar en el grupo de eplerenona mientras que disminuyó en forma significativa en el placebo 4. La proteinuria empeoró a los 24 meses en el grupo placebo, se mantuvo igual en el de eplerenona 5. Hubo una mejoría en el estrés oxidativo en el grupo tratado con eplerenona a los 6 meses de tratamiento, sin embargo a los 12 y 24 meses no hay diferencia entre grupos

33 Gracias