REACCIONES ADVERSAS A ANTINEOPLÁSICOS

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1 REACCIONES ADVERSAS A ANTINEOPLÁSICOS Dr. Ramón Rodríguez Pacheco Servicio de Alergología Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca Murcia (España) Agentes antineoplásicos SUPRIMEN LA PROLIFERACIÓN DEL TUMOR Alquilación Unión cruzada Rotura de la doble cadena de DNA Intercalado y bloqueo de la síntesis de RNA Bloqueo de enzimas para la síntesis de DNA Alteración de la transducción de la señal Modificación de la respuesta inmune del huésped frente al tumor Otros mecanismos 1

2 CLASIFICIACIÓN DE LOS ANTINEOPLÁSICOS 1. AGENTES ALQUILANTES 2. INHIBIDORES ENZIMÁTICOS 3. ENZIMAS 4. ANTIMICROTÚBULOS 5. ANTIMETABOLITOS 6. HORMONAS 7. ANTIBIÓTICOS ANTITUMORALES 8. ANTICUERPOS ANTITUMORALES 9. OTROS Reacciones de hipersensibilidad: síntomas cutáneos, respiratorios, cardiovasculares inesperadas, no explicable por los efectos tóxicos ni terapéuticos mecanismo inmunológico, liberación de histamina o de citocinas DIAGNÓSTICO DIFICIL Complejidad de la enfermedad Complicaciones Enfermedades concomitantes Polifarmacia Inmunosupresión Toxicidad propia de los fármacos 2

3 FACTORES QUE PUEDEN INFLUIR EN LA APARICIÓN DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Vía y velocidad de administración Momento de administración Exposición previa al fármaco Forma de presentación Excipientes (cremophor, polisorbato...) Fármaco administrado sólo o en combinación con otros fármacos Otras patologías y/o enfermedades autoinmunes 3

4 1. DERIVADOS DEL PLATINO 2. TAXANOS 3. 5-FLUOROURACILO 4. CITARABINA 5. ASPARRAGINASA 6. EPIPODOFILOTO- XINAS 7. MITOMICINA 8. ANTRACICLINAS 9. BLEOMICINA 10. INHIBIDORES TOPOISOMERASA I 11. BUSULFÁN 12. MOSTAZAS NITROGENADAS 13. PROCARBAZINA 14. DACARBAZINA 15. METOTREXATO 16. AMINOGLUTETIMIDA 17. AC MONOCLONALES 18. CITOCINAS 1) DERIVADOS DEL PLATINO Fármacos alquilantes Inhiben la síntesis del DNA a través de uniones covalentes, formando enlaces cruzados intra e intercatenarios de DNA nº de reacciones HS CISPLATINO CARBOPLATINO OXALIPLATINO (L-OHP) Ototoxicidad Nefrotoxicidad OVARIO, PULMÓN, SNC Elevada Reactividad Cruzada COLON-RECTO Baja Reactividad Cruzada con CIS/CARBO 4

5 Angioedema facial, broncoespasmo, hipotensión, taquicardia, exantema: A los pocos minutos de la administración Después de varios ciclos de tratamiento CISPLATINO CARBOPLATINO Incidencia 5-20% Intravesical: nº de reacciones Incidencia 30% L-OHP Incidencia 12-13% Neuropatía sensorial periférica aguda y reversible: ataxia sensorial, disestesia de extremidades, boca, garganta, laringe, con espasmos mandibulares, disartria y sensación de opresión torácica, disnea y disfagia; se exacerban por exposición al frío; efecto 2ario por dosis acumulada DIAGNÓSTICO Prick test: Cisplatino 1mg/ml Carboplatino y Oxaliplatino: 10 mg/ml Intradermorreacción: 0,001 hasta 1 mg/ml 5

6 DIAGNÓSTICO Pruebas cutáneas positivas en el 81% de 26 pacientes 5 negativos (19%). 21 positivos: Prick (10 mg/ml): 1 paciente. Intradérmica (1 mg/ml): 12 pacientes (46%). Intradérmica (10 mg/ml): 8 pacientes (31%). Lee CW, et al. Gynecol Oncol 2005;99: DESENSIBILIZACIÓN Sin pretratamiento Sin alcanzar concentración ni velocidad de infusión que produjo la reacción Individualización de pauta de administración Vigilancia médica continua Firma de consentimiento informado 6

7 DESENSIBILIZACIÓN A L-OHP TIEMPO (minutos ) CONCENTRACIÓ N (mg/ml) 0,001 0,01 0,04 0,08 0,18 VELOCIDAD DE PERFUSIÓN (mg/minuto) 0,003 0,03 0,16 0,66 0,75 Infante S et al. Management of Hypersensitivity reactions caused by oxaliplatin. AAAAI 60th Annual Meeting. San Francisco: Marzo ) TAXANOS Incrementan la unión de microtúbulos, interrumpiendo la división celular Carcinomas de ovario, mama, pulmón, próstata, cara y cuello PACLITAXEL Corteza de Tejo del Pacífico DOCETAXEL Agujas de Tejo europeo 7

8 nº reacciones HS: hipotensión, disnea, broncoespasmo, eritema, dolor abdominal y musculo-esquelético, urticaria, angioedema 1º-2º ciclos A los pocos minutos de iniciar la perfusión PRETRATAMIENTO con anti-h1 y CTC en todos los pacientes Disminuye el nº de reacciones Paclitaxel 2-10 % Docetaxel 2 % NO SE HAN ENCONTRADO PC POSITIVAS Mecanismos? Activación del complemento, producción de óxido nítrico, liberación de citocinas y/o formación de cininas, IgE específica Disolventes?? Paclitaxel (Cremophor) Docetaxel (Polisorbato 80) 8

9 MANEJO DE LAS REACCIONES A) DISMINUCIÓN DE LA CONCENTRACIÓN Y LA VELOCIDAD DE PERFUSIÓN B) USAR EL OTRO TAXANO C) DESENSIBILIZACIÓN 3) 5-FLUORACILO Antimetabolito de la uridina Síntesis de los ácidos nucleicos anómala o detención de la misma Adyuvante y Coadyuvante: mama, gastrointestinales Paliativo: cara y cuello, vejiga, ovario, cérvix, próstata, páncreas Tópico: queratosis actínicas, epiteliomas basocelulares 9

10 Efectos adversos náuseas, vómitos, diarrea, leucopenia, estomatitis, pigmentación cutáneaungueal, eritrodisestesia palmoplantar Reacciones de hipersensibilidad Exantemas maculopapulares pruriginosos Fototoxicidad/fotosensibilidad Dermatitis de contacto Reacciones anafilácticas poco frecuentes Prick test Intradermorreacción Parche Fotoparche Normalmente negativas MANEJO DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD DISMINUCIÓN DOSIS DESENSIBILIZACIÓN 10

11 4) CITARABINA Antimetabolito análogo de pirimidinas Inhibición competitiva y reversible de la DNA-polimerasa alfa Leucemia aguda Linfoma no Hodgkin Eritrodisestesia palmoplantar Hidradenitis ecrina neutrofílica Síndrome de la citarabina: Fiebre alta, mialgias, artralgias, conjuntivitis, erupción maculopapular difusa y eritematosa Etiología tóxica / HS tipo III Pre y postmedicación con paracetamol Aracnoiditis química citarabina intratecal Reacciones anafilácticas Poco frecuentes ID 4 µg/ml DESENSIBILIZACIÓN 11

12 5) ASPARRAGINASA Enzima de origen bacteriano Leucemia linfoblástica aguda E. coli Erwinia chrysantemia Unida a PEG nº reacciones HS Incidencia 5-35% Factores de riesgo Exposición previa Fármaco solo Altas dosis Vía IV Intervalo entre ciclos mayor de 1 mes REACCIONES DE HS Desensibilización ID 5-50 U/mL 80% toleran L-asp derivada de E. Chrysantemia 70% toleran pegaspargasa ACTIVACIÓN COMPLEMENTO Mecanismo? IgE FRENTE A POLIPÉPTIDO BACTERIANO 12

13 6) EPIPODOFILOTOXINAS Inhibidores de topoisomerasa II SNC TENIPÓSIDO LLA Cremophor ETOPÓSIDO PULMÓN células pequeñas TESTÍCULO PEG 300, Polisorbato 80 Reacciones de HS: HIPOTENSIÓN, broncoespasmo, opresión torácica, disnea, fiebre, escalofríos, taquicardia, eritema facial, exantema Etopósido 33-51% Tenipósido 2-11% Mecanismo no IgE mediado 1ª dosis Pretratamiento CTC y AntiH1 Disminución velocidad perfusión 13

14 7) MITOMICINA ATB antitumoral Inhibe síntesis de DNA y RNA Cáncer de vejiga Reacciones HS poco frecuentes Intravesical reacciones hasta un 9% Mecanismo desconocido Erupciones vesiculares Exantemas Cistitis química Cistitis eosinofílica Exantema ± Epicutáneas en parche % MECANISMO INMUNOLÓGICO 14

15 8) ANTRACICLINAS Complejo estable con DNA, interfiriendo la síntesis de ácidos nucleicos DAUNORRUBICINA DOXORRUBICINA (adriamicina) EPIRRUBICINA IDARRUBICINA Enf. hematológicas, mama, ovario, s. kaposi Mecanismos: degranulación mastocitos o basófilos activación vía alternativa del complemento Doxorrubicina pegilada liposomal: menos efectos secundarios mayor incidencia de reacciones HS (7-9%) Un caso de dermatitis por epirrubicina con parche Ventura et al. Allergic contact dermatitis due to epirubicin. Contact Dermatitis 1999; 40:339 15

16 9) BLEOMICINA ATB antineoplásico Inhibe la captación de timidina Fragmentación de cadenas de DNA Pleura, linfoma, tumores de células escamosas, tumores germinales Raras reacciones HS 50-60% reacción febril limitada 1% Sd. hiperpirexia 8-20% Dermatitis flagelada 1 as horas 1ª-2ª dosis Hipotensión Confusión mental Fiebre Disnea Anuria Bandas eritematosas o hiperpigmentadas en zonas de presión o traumatismo 16

17 10) INHIBIDORES TOPOISOMERASA I Sd colinérgico Atropina IRINOTECAN Neumonitis Alguna ocasión Exantema TOPOTECAN R.adversas: mucositis, fiebre, disnea Exantema cutáneo Raro: urticaria, prurito 11) BUSULFÁN Agente alquilante Leucemia crónica, policetemia vera Hiperpigmentación 10% Reacciones de HS son raras Mecanismo desconocido 17

18 12) MOSTAZAS NITROGENADAS a) MELFALÁN b) CLORAMBUCILO c) CICLOFOSFAMIDA d) MECLORETAMINA 12.a) MELFALÁN Mieloma múltiple HS 3,9% con infusión IV urticaria angioedema broncoespasmo anafilaxia Reacciones raras con melfalan v.o. Suelen tolerar otro agente alquilante 18

19 12.b) CLORAMBUCILO Sd linfoproliferativos Reacciones de HS son raras Erupciones eritematosas generalizadas Un caso de eritrodermia exfoliativa Un caso de dermatitis por clorambucilo y melfalán 12.c) CICLOFOSFAMIDA Mama, leucemia HS 0,003% Urticaria inmediata o retardada Angioedema Broncoespasmo Anafilaxia Prick test (10 mg/ml) Intradermo (1 mg/ml) Mecanismo IgE mediado 19

20 12.d) MECLORETAMINA Enf. hematológicas (IV), micosis fungoide y psoriasis grave (tópica) Reacciones de HS raras por vía IV Dermatitis de contacto por vía tópica Prueba del parche Descritas desensibilizaciones por ambas vías 13) PROCARBAZINA Inhibe la incorporación de precursores al DNA SNC, Linfoma de Hodgkin Reacciones 6-18% Asociación de HS con la administración de anticonvulsivantes Urticaria Exantema m-p Alveolitis alérgica HS tipo III Infiltrados pulmonares, exantema, eosinofilia, artralgias Fenobarbital potencia oxidación de procarbazina a forma más reactiva 20

21 14) DACARBAZINA Agente alquilante Melanoma, Enf. Hodgkin, Sarcomas, Neuroblastoma FOTOSENSIBILIDAD Raros casos: Urticaria, Rash, Anafilaxia (1 caso) Fiebre con mialgias Sd. Budd-Chiari 15) METOTREXATO Antagonista del ácido fólico Diversos tumores y trastornos inmunológicos Varios casos de choque anafiláctico Neumonitis aguda Vasculitis leucocitoclástica 2 casos con 1ª dosis Prick test 10 mg/ml Intradermo 0,1 mg/ml DESENSIBILIZACIÓN HS tipo III Anafilactoide IgE 21

22 16) AMINOGLUTETIMIDA Inhibidor de la síntesis de estrógenos Reacciones HS >20% ANAFILAXIA EXANTEMA M-P 17) AC MONOCLONALES Se producen Ac frente a estos péptidos/proteínas ruptura tolerancia autoag potencial de la eficacia reacciones de HS PRETRATAMIENTO La mayoría no se consideran verdaderas reacciones alérgicas MEJORA TOLERANCIA DISMINUCIÓN VELOCIDAD INFUSIÓN 22

23 TRASTUZUMAB CETUXIMAB Urticaria-AE Exantema M-P Anafilaxia Protocolo de desensibilización Erupción acneiforme Neumonitis BEVACIZUMAB TE arterial, HTA, leucopenia, hemorragia rectal, epistaxis, decoloración de la piel, DERMATITIS EXFOLIATIVA ALEMTUZUMAB RITUXIMAB Mielosupresión Sd liberacion citocinas (pseudogripal) Sd liberación citocinas Prurito Erupciones cutáneas, angioedema Disnea, broncoespasmo Pretratamiento con analgésicos, anti-h1 y CTC DENILEUKIN DIFTITOX Mielosupresión Permeabilidad vascular generalizada 70% reacciones HS Pretratamiento con CTC 23

24 18) CITOCINAS G-CSF Trombopenia, TA, artromialgias, dolor óseo, disuria HS: urticaria Prick 400 µg/ml GM-CSF Hiperpermeabilidad vascular, reactivación enf. autoinmunes, pérdida de eficacia por Ac neutralizantes HS: eritemas, anafilaxia, vasculitis, dermatosis lineal IgA Prick 200 µg/ml Desensibilización IFNα-2a IFNα-2b IFNα PEG-IFN EFECTOS TÓXICOS Depresión medular, trombopenia, hepatitis, trastornos GI, pancreatitis, sd. nefrótico, IR, hipo o HTA, arritmias, hipocalcemia, trast. neuropsiquiátricos, trast. visuales (PEG-IFN), alopecia, depresión EFECTOS INMUNOLÓGICOS Sd. pseudogripal, enf. autoinmunes, sd. Raynaud, vasculitis pulmonar, PTT, SHU, necrosis local ulcerada Reacciones locales de HS: prurito, eritema, induración transitoria, eccema, reacción liquenoide Reacciones sistémicas de HS: eritema, urticaria-ae, eritema fijo, eccema generalizado, exantema M-P, eritema M-P vesiculado en áreas fotoexpuestas ID a 1:10 y 1:1 24

25 IL-2 Sd liberación citocinas Eritema, edema, prurito, quemazón y descamación en cara, cuello y EEII Sd hiperpermeabilidad generalizada Ac anti-il-2 Exacerbación enf. autoinmunes Reacciones asociadas a otros fármacos: contrastes yodados, eritema fijo por fármacos administrados simultáneamente Reacciones HS AE, dermatitis bullosa, NET 25