Experience Patología en el embarazo

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1 Patología en el embarazo

2 Patología en el embarazo. 2

3 MÓDULO 2 - EXPERIENCIA 3. CÓMO MANEJO. CÓMO TRATO El síndrome mieloproliferativo MÓDULO 2 - EXPERIENCIA 3 CÓMO MANEJO, CÓMO TRATO El síndrome mieloproliferativo Anna Sureda Balari Jefe de Sección de Onco-Hematología. Servicio de Hematología. Hospital Universitario Quirón Dexeus. Barcelona. 3

4 Patología en el embarazo. 1. Qué son? Qué son los síndromes mieloproliferativos crónicos? Los síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPc) o neoplasias mieloproliferativas crónicas constituyen un grupo de enfermedades hematológicas clonales 1 que se caracterizan por la presencia de una hematopoyesis incrementada y por la producción excesiva de células sanguíneas maduras y diferenciadas. En los últimos años, gracias al mejor conocimiento de estas enfermedades en sus aspectos moleculares, se han dividido en dos grupos: aquellas en las cuales se detecta el cromosoma Filadelfia (la leucemia mieloide crónica) y los llamados SMPc Filadelfia negativos (fundamentalmente la policitemia verdadera, la trombocitemia esencial y la mielofibrosis primaria). 4

5 MÓDULO 2 - EXPERIENCIA 3. CÓMO MANEJO. CÓMO TRATO El síndrome mieloproliferativo 2. Bases moleculares Cuáles son sus bases moleculares? La enfermedad que en el momento actual conocemos como leucemia mieloide crónica probablemente fue descrita a mediados del siglo XIX, primero en Francia y luego en Edimburgo y Berlín. Aspectos cruciales, tanto desde el punto de vista diagnóstico como para la comprensión de las bases biológicas de la enfermedad, fueron el descubrimiento del famoso cromosoma Filadelfia en 1960, en su ciudad homónima, que permite diferenciar la leucemia mieloide crónica del resto de los SMPc, la caracterización de la región del punto de rotura en el cromosoma 22 en 1984, y la demostración del gen de fusión bcr-abl (en el momento actual renombrado gen bcr-abl 1) en Estos hallazgos moleculares han revolucionado y modificado por completo, como veremos posteriormente, el tratamiento y las perspectivas de vida de los pacientes con leucemia mieloide crónica. En 2005, diferentes grupos demostraron la presencia de una mutación puntual, única y adquirida en el gen de la cinasa Janus 2 (JAK-2 V617F), presente en los SMPc Filadelfia negativos. JAK2, una tirosina cinasa intracitoplasmática, es fundamental en la señalización intracelular por parte de los receptores de la trombopoyetina, de la eritropoyetina y de otros factores de crecimiento. Estudios bioquímicos han demostrado que la mutación JAK2 V617F provoca una activación independiente de las citocinas de las vías JAK-STAT, Pl3K y AKT, todas ellas implicadas en la señalización del receptor de la eritropoyetina 2. La mutación del gen JAK2 está considerada hoy el dato clave para el diagnóstico de los SMPc; está presente en la mayoría de los pacientes con policitemia verdadera y en aproximadamente el 50% de aquellos con trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria 3. Los SMPc suelen presentarse en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, en teoría pueden aparecer a cualquier edad, y en aproximadamente el 20% de los pacientes con trombocitemia esencial se encuentran en la fase reproductiva de su vida, con una edad inferior a 40 años. 3. Diagnóstico Cómo debemos realizar el diagnóstico de los SMPc? Con qué otras enfermedades se establece el diagnóstico diferencial? El diagnóstico de la leucemia mieloide crónica puede realizarse tras la observación de sangre periférica. La presencia de una leucocitosis en sangre periférica con desviación a la izquierda y formas jóvenes, así como basofilia y eosinofilia, y esplenomegalia en la exploración abdominal, son altamente sugestivas de este diagnóstico. A pesar de que la presencia del gen de fusión bcr/abl puede confirmarse mediante FISH (fluorescent in situ hybridization) o técnicas de PCR (polimerase chain reaction), es estrictamente necesario realizar un estudio medular con un aspirado de médula ósea y un estudio citogenético convencional. Sin es- 5

6 Patología en el embarazo. tas pruebas, no podemos decir si un número elevado de blastos o de basófilos en la médula ósea puede modificar un potencial estadio inicial de fase crónica a fase acelerada o crisis blástica. Además, la realización de estudios citogenéticos convencionales es imprescindible para detectar alteraciones citogenéticas adicionales al cromosoma Filadelfia que nos permitan identificar una evolución clonal. Si la citogenética no se realiza en el momento del diagnóstico y estas alteraciones se descubren posteriormente, es imposible determinar si las anomalías ya existían en un principio o bien han aparecido a lo largo del desarrollo de la enfermedad. Así, en todas las pacientes en que se sospeche una leucemia mieloide crónica es necesario realizar un estudio medular con recuentos diferenciales, citogenética convencional y técnicas de PCR para confirmar que el gen de fusión está presente. Una vez realizado el diagnóstico, es importante estadificar a las pacientes en fase crónica, fase acelerada o crisis blástica. Existen diferentes clasificaciones al respecto, entre ellas una de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que difieren en los puntos de corte entre una fase y la otra. En la Tabla 1 queda reflejado un modelo de clasificación de la enfermedad en las tres fases. Del mismo modo, es muy frecuente en la práctica clínica diaria clasificar a las pacientes en fase crónica en función de diferentes escalas pronósticas: el índice de Sokal 4, el índice de Hasford 5 y la más recientemente desarrollada clasificación de Eutos 6. Quizá el índice de Sokal sea el más frecuentemente utilizado en la práctica clínica, puesto que es el que ha demostrado una mayor correlación con el impacto de los diferentes tipos de tratamiento. Consideramos el diagnóstico de trombocitemia esencial cuando se observa una trombocitosis persistente y no explicada por otras causas, con una cifra de plaquetas en sangre periférica > /l. El diagnóstico de trombocitemia esencial ha sido en general desde siempre un diagnóstico de exclusión, que requiere la ausencia de condiciones reactivas o bien de otras enfermedades hematológicas clonales que pueden cursar con trombocitosis. En este sentido, el diagnóstico diferencial es importante realizarlo con las condiciones que se detallan en la Tabla 2. El descubrimiento de las ya citadas mutaciones en JAK2 y MPL nos permite ahora la identificación positiva de trombocitemia esencial en más del 50% de los casos. En general, el cribado para la mutación V617F de JAK2 es la investigación inicial realizada en todas las pacientes cuando se sospecha una trombocitemia esencial, seguido por el cribado de las mutaciones MPL del exón 10 en los casos en que la mutación del JAK2 es negativa. En presencia de mutación en JAK2 o MPL, el diagnóstico de trombocitemia esencial requiere la exclusión de policitemia verdadera y de mielofibrosis primaria. En este sentido, y de entrada, la valoración cuidadosa de un frotis de sangre periférica y del estado de los depósitos de hierro resulta muy útil. Unos valores normales de hemoglobina con un déficit de hierro normalmente son suficientes para excluir una policitemia verdadera en una paciente determinada. A pesar de que pode- 6

7 MÓDULO 2 - EXPERIENCIA 3. CÓMO MANEJO. CÓMO TRATO El síndrome mieloproliferativo 7

8 Patología en el embarazo. mos observar unas concentraciones séricas reducidas de ferritina o ausencia de depósitos férricos en la médula ósea en pacientes con trombocitemia esencial, consideramos que la combinación de eritrocitos microcíticos con cifras de hemoglobina normales en una paciente de raza blanca con mutación de JAK2 V617F es muy sugestiva de policitemia verdadera con deficiencia de hierro. En la mayor parte de los casos, la mielofibrosis primaria puede ser descartada por la ausencia de una esplenomegalia significativa, anemia no explicada, poiquilocitos en lágrima y un cuadro leucoeritroblástico en sangre periférica. Una minoría de pacientes diagnosticadas de leucemia mielomonocítica crónica presentan la mutación del JAK2 V617F, a pesar de que en estos casos no suele haber trombocitosis y además existen alteraciones adicionales como leucocitosis, monocitosis y esplenomegalia, que sugieren el diagnóstico correcto. Es realmente importante excluir las causas de trombocitosis reactiva en aquellas pacientes que tienen una trombocitemia esencial pero no presentan la mutación de JAK2 ni de MPL. Por último, los criterios utilizados en el momento actual para el diagnóstico de las pacientes con trombocitemia esencial se detallan en la Tabla 3. En todas las pacientes con eritrocitosis aislada es importante explorar en primer lugar las causas de eritrocitosis secundaria, como el tabaquismo (mediante la anamnesis y la función pulmonar), los problemas cardiacos y pulmonares (mediante una radiografía de tórax, pruebas pulmonares, ecocardiograma), el sobrepeso con cuadros de disnea nocturna (mediante polisomnografía) y tumores renales y hepáticos (mediante ecografía). La determinación de los valores de la eritropoyetina constituye un excelente dato discriminatorio: son bajos en la policitemia verdadera, pero están elevados en la eritrocitosis secundaria. Para obtener resultados fiables de la eritropoyetina, hay que hacer las determinaciones antes de la realización de flebotomías. Los criterios de la OMS, publicados en el año 2008, combinan dos criterios mayores y uno menor, o dos menores y uno mayor, para el diagnóstico de policitemia verdadera (Tabla 4). En realidad, aproximadamente el 98% de las pacientes con diagnóstico de policitemia verdadera están cubiertas por los dos criterios mayores. A pesar de que la clasificación de la OMS permite la utilización de una elevación superior al 25% de la masa eritrocitaria por encima del valor normal como criterio diagnóstico, en el momento actual es un criterio en desuso por muchos grupos. Después del diagnóstico, es frecuente el seguimiento de la paciente con la realización de análisis completos unas tres a seis veces al año, en parte dependiendo del tipo de tratamiento que esté recibiendo. Cuando la paciente desarrolla esplenomegalia >5-10 cm por debajo del reborde costal derecho, cuando es menor la necesidad de flebotomías o de dosis de tratamiento citotóxico para controlar la enfermedad de base, o cuando se aprecia un cuadro leucoeritroblástico en sangre periférica, es importante valorar la posible evolución de la enfermedad. En caso de transformación de la policitemia verdadera a una mielofibrosis, se utilizan en general los criterios del Grupo Internacional de Trabajo para el Estudio y Tratamiento de la Mielofibrosis, publicados en 2008 (Tabla 5). 8

9 MÓDULO 2 - EXPERIENCIA 3. CÓMO MANEJO. CÓMO TRATO El síndrome mieloproliferativo 9

10 Patología en el embarazo. 4. Epidemiología Cuál es la epidemiología de los SMPc en el embarazo? La prevalencia de los SMPCs se espera que sea mayor en los próximos años, básicamente debido al aumento significativo de la edad de los embarazos en las mujeres del mundo occidental y la utilización cada vez más frecuente de herramientas muy sensibles, en particular los estudios moleculares, para el diagnóstico de estos síndromes, lo cual puede resultar en un sobrediagnóstico 7. La evolución de la enfermedad puede verse complicada con la evolución clonal a leucemia aguda, y por lo tanto con un riesgo incrementado de complicaciones trombóticas y hemorrágicas, mucho más frecuentes en las pacientes con policitemia verdadera y trombocitemia esencial 3, cuyo riesgo de eventos trombóticos se acerca al 31% y el 13,4%, respectivamente 8,9, mientras que la incidencia de complicaciones hemorrágicas se cifra en el 9,3% y el 8,1%. La combinación del embarazo, una situación de hipercoagulabilidad por sí misma, con un SMPc crea una situación muy protrombótica que da lugar a un incremento en el riesgo de trombosis placentarias, retraso en el crecimiento fetal o pérdida del feto, y eventos trombóticos maternos, en particular trombosis venosa profunda y tromboembolia pulmonar. Tres estudios recientes que han revisado 461 embarazos en pacientes con trombocitemia esencial han reportado un incremento significativo de pérdida del feto En el 50% al 70% de las mujeres con trombocitemia esencial, el parto fue exitoso. En estos estudios también 10

11 MÓDULO 2 - EXPERIENCIA 3. CÓMO MANEJO. CÓMO TRATO El síndrome mieloproliferativo se indica que el porcentaje de pérdidas fetales en el primer trimestre del embarazo fue del 25% al 40%, y al final del embarazo del 6% al 11,3%. La presencia de abruptio placentae se reportó en un 3,6% a un 4,5% de los casos, el retraso del crecimiento intrauterino en el 3% al 5%, y el parto pretérmino en el 8% al 12,8%. Fueron menos frecuentes la trombosis materna y los eventos hemorrágicos. La incidencia acumulada de complicaciones maternas mayores fue del 5% para eventos tromboembólicos y del 3% para eventos hemorrágicos en estas pacientes con trombocitemia esencial Los datos disponibles sobre la evolución y los resultados del embarazo en las pacientes diagnosticadas de policitemia verdadera son más escasos: 36 eventos en 18 pacientes. Sin embargo, el análisis de esta información sugiere que la presencia de una policitemia verdadera afecta de manera negativa tanto al feto como a la madre 13. La pérdida fetal temprana se observó en el 22% de los embarazos, las pérdidas tardías y el retraso de crecimiento intrauterino en el 19,4%, y el parto pretérmino en el 13,8%, lo que da lugar a una supervivencia del feto en esta serie de sólo el 50%. A diferencia de lo que sucede en la trombocitemia esencial, en la cual las complicaciones maternas no tienen tanto impacto, aquí la morbimortalidad de las pacientes fue realmente importante, casi del 50%. Las complicaciones más comunes fueron la preeclampsia, la embolia pulmonar y la tendencia a presentar hemorragias posparto muy graves. La incidencia de estas complicaciones fetales y maternas probablemente también es alta en las pacientes diagnosticadas de mielofibrosis primaria. Sin embargo, aquí la información que se desprende de la revisión de la literatura es más escasa e incluye sólo cuatro casos Procesos trombóticos Por qué los SMPc favorecen el desarrollo de procesos trombóticos? La patogénesis de la trombosis en los SMPc es multifactorial y muy compleja. El hematocrito elevado que caracteriza a la policitemia verdadera, así como la trombocitosis presente en la trombocitemia esencial, fueron considerados tradicionalmente los factores de riesgo más importantes relacionados con todas estas complicaciones asociadas al embarazo. Así, la reducción de la cifra de plaquetas durante el embarazo predice una evolución favorable de éste 14,15. Sin embargo, por no ser concordantes los resultados en cuanto a la correlación de la cifra de plaquetas y de glóbulos rojos y la incidencia de eventos vasculares trombóticos en una situación de no embarazo 16, se han buscado mecanismos adicionales que pudieran estar involucrados en este proceso protrombótico. Un incremento en la viscosidad sanguínea y una función plaquetar anómala, así como una adhesión a las células endoteliales incorrecta, contribuyen a un incremento en la diátesis trombótica. Sin embargo, quizá el factor de riesgo más importante es la leucocitosis acompañada por la activación leucocitaria

12 Patología en el embarazo. Las micropartículas, provenientes tanto de plaquetas como de células tumorales, células endoteliales o trofoblastos placentarios, que presentan elevado el factor tisular y otros factores procoagulantes 17, también pueden participar en este proceso de trombogénesis. Cada vez hay más datos que indican el papel crucial que la mutación V617F del JAK2 tiene en este proceso protrombótico. Esta mutación del JAK puede aumentar la adhesividad de los eritrocitos mediante la modificación de las moléculas de adhesión de la superficie celular, que pueden ser la causa de procesos trombóticos. Las pacientes con mutaciones de JAK2 presentan valores más altos de factores tisulares y de agregados de polimorfonucleares/ plaquetas que las pacientes sin mutaciones 18. Además, las concentraciones plasmáticas de trombomodulina soluble se han encontrado más elevadas en pacientes con trombocitemia esencial JAK2 positivas que en pacientes que eran negativas 18, lo que indica la presencia de una importante lesión endotelial 19. Finalmente, estudios realizados fuera de la situación de embarazo y que exploran la relación entre el estado mutacional y los eventos vasculares demuestran un riesgo incrementado de eventos trombóticos en los pacientes con trombocitemia esencial y policitemia verdadera que tienen la mutación 20,21, pero no en aquellos con mielofibrosis primaria 20, lo que establece el papel de JAK2 en la tendencia trombótica de los pacientes con SMPc. También la presencia de la mutación V617F de JAK2 se ha encontrado asociada a un aumento del riesgo del pérdida fetal Paciente embarazada Cuál es la actitud ante una paciente embarazada con un SMPc de base? El tratamiento de los pacientes con SMPc va desde su ausencia por no ser preciso hasta la utilización de citorreductores, pasando por la necesidad de administrar ácido acetilsalicílico solo o en combinación con una heparina de bajo peso molecular. La falta de estudios prospectivos que investiguen todas estas aproximaciones terapéuticas durante el embarazo hace que no podamos establecer unas recomendaciones basadas en la evidencia. Sin embargo, la European Leukemia Net ha publicado recientemente unas guías-consenso que ofrecen un tratamiento adaptado al riesgo para estas pacientes 23. En general, y esta afirmación es común para todas las pacientes diagnosticadas de SMPc, las mujeres que tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones durante el embarazo son aquellas que han presentado previamente un evento trombótico o hemorrágico, y las que ya han tenido problemas en embarazos previos, por ejemplo abortos de repetición en el primer trimestre, retrasos en el crecimiento intrauterino, muerte intrauterina, abruptio placentae, preeclampsia grave (que haya requerido el parto antes de las 34 semanas) o hemorragias importantes en el periodo de antes y después del parto. Una elevación mantenida de las plaquetas por encima de 1, /l indica también la existencia de un riesgo in- 12

13 MÓDULO 2 - EXPERIENCIA 3. CÓMO MANEJO. CÓMO TRATO El síndrome mieloproliferativo crementado de complicaciones asociadas al embarazo. Las recomendaciones terapéuticas para las pacientes embarazadas con un SMPc incluyen la utilización de ácido acetilsalicílico, flebotomías para aquellas que presentan hematocritos >45% y heparina de bajo peso molecular de manera profiláctica hasta 6 semanas después del parto. Las pacientes que tienen todos los factores de riesgo antes descritos para desarrollar eventos tromboembólicos durante el embarazo deben ser tratadas de manera más intensa (Tabla 6). Las que ya han presentado un evento trombótico mayor o alguna complicación significativa durante embarazos anteriores deben recibir heparina de bajo peso molecular desde el primer trimestre junto con ácido acetilsalicílico, y este tratamiento debe continuarse durante todo el embarazo (a menos que haya que suspender el ácido acetilsalicílico debido a complicaciones hemorrágicas). 7. Consideraciones especiales: trombocitemia esencial Cuáles son las consideraciones especiales en una paciente diagnosticada de trombocitemia esencial? Como ya se ha comentado, entre el 25% y el 50% de los embarazos de pacientes con trombocitemia esencial presentan complicaciones importantes durante el primer trimestre. Estas 13

14 Patología en el embarazo. complicaciones se desarrollan con independencia de la cifra de plaquetas de la paciente en el momento de la concepción, pero son más frecuentes en las que presentan la mutación de JAK2 24. No está claro que la utilización de ácido acetilsalicílico o de agentes citorreductores mejore los resultados y la evolución del embarazo, y la información de la literatura es un tanto contradictoria. Sin embargo, puesto que un metaanálisis que incluye un número significativo de pacientes embarazadas con preeclampsia, pero sin trombocitemia esencial, sugiere que la utilización de ácido acetilsalicílico es segura tanto para la madre como para el feto, en general se recomienda utilizarlo en esta situación. Consideramos la utilización de fármacos citorreductores en todas aquellas mujeres embarazadas con antecedentes de trombosis. También consideramos una aproximación similar si ha habido complicaciones obstétricas previas (ver Tabla 6). Como la cifra de plaquetas desciende durante el embarazo, el valor estrella de 1, /l en sangre periférica, que en otras situaciones se utiliza como dintel para iniciar un tratamiento citorreductor en pacientes no embarazadas con trombocitemia esencial, aquí es algo que en ocasiones se individualiza en función de la paciente. A pesar de que la hidroxicarbamida ha sido utilizada durante el embarazo, en general sin aparición de afectos adversos tanto para la madre como para el feto, es teratogénica en mamíferos y por lo tanto debe evitarse claramente en una mujer embarazada. La anagrelida cruza la barrera placentaria y tiene efectos desconocidos sobre el desarrollo del feto, por lo que también debe evitarse. El interferón no es teratogénico y por ello es el tratamiento citorreductor de elección a utilizar en estas pacientes si es necesario. A pesar de que no existen estudios específicos en trombocitemia esencial, la profilaxis trombótica es segura en el embarazo y debe utilizarse en aquellas pacientes de alto riesgo, como ya se ha comentado previamente (antecedentes de trombosis o abortos de repetición). En las pacientes con antecedentes de trombosis debe continuarse esta profilaxis como mínimo durante 6 semanas después del parto. Finalmente, es importante asegurar a la paciente que el embarazo no afecta a la evolución natural de la trombocitemia esencial. Las pacientes embarazadas con una trombocitemia esencial idealmente deben de ser tratadas en centros donde pueda monitorizarse de manera regular el embarazo y haya una colaboración interdisciplinaria entre el obstetra, el hematólogo y el anestesista. Por lo que respecta a los pacientes varones con trombocitemia esencial con interés de concebir, hay que tener en cuenta que la hidroxicarbamida ha demostrado estar asociada a una reducción de la espermatogénesis y a daño genético en la espermatogonia. En este sentido, para ofrecer un consejo genético adecuado, se recomienda suspender la hidroxicarbamida y cambiar el tratamiento a interferón alfa en aquellos hombres que requieran tratamiento citorreductor antes de intentar la concepción. 14

15 MÓDULO 2 - EXPERIENCIA 3. CÓMO MANEJO. CÓMO TRATO El síndrome mieloproliferativo 8. Consideraciones especiales: policitemia verdadera 9. Recomendaciones: leucemia mieloide y tto. con imatinib Cuáles son las consideraciones especiales en una paciente diagnosticada de policitemia verdadera? A diferencia de lo que sucede con la trombocitemia esencial, el embarazo en una paciente con policitemia verdadera es una situación muy infrecuente, debido a la mediana de edad avanzada de las pacientes con esta enfermedad. En general, se explica tanto a la paciente como a su pareja la mayor incidencia de interrupciones del embarazo en estos casos, y que si es posible hay que evitar los fármacos citorreductores para tratar la enfermedad, con la excepción del interferón alfa. También es habitual seguir las recomendaciones de la European Leukemia Net 23 y tratar de mantener el hematocrito por debajo del 45% mediante la realización de flebotomías, con la adición de ácido acetilsalicílico si no hay contraindicación para ello y heparina de bajo peso molecular después del parto y durante 6 semanas. En las pacientes con eventos trombóticos en embarazos previos o con complicaciones obstétricas mayores se utiliza heparina de bajo peso molecular durante el embarazo e interferón alfa si la cifra de plaquetas es >1, /l o hay evidencia de sangrado importante previo. Cuáles son las recomendaciones para una paciente diagnosticada de leucemia mieloide crónica y en tratamiento con imatinib? En la década de 1990, la aproximación terapéutica recomendada en todos los pacientes jóvenes recién diagnosticados de leucemia mieloide crónica en primera fase crónica y con un donante familiar o no emparentado histocompatible era el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. En este sentido, el concepto de embarazo y leucemia mieloide crónica tenía poca definición, puesto que si la paciente recibía un trasplante las posibilidades de embarazo después de un trasplante alogénico mieloablativo son muy escasas y, en cualquier caso, el porcentaje de pacientes que se curaban de la enfermedad de base era muy alto. Sin embargo, a partir del año 2000, el imatinib (inhibidor de la tirosina cinasa de primera línea) se convirtió en el tratamiento de elección para todos aquellos pacientes jóvenes, o no tan jóvenes, que eran diagnosticados en primera fase crónica. Y aquí aparece un problema importante: en el momento actual existe un número muy importante de pacientes jóvenes con leucemia mieloide crónica tratadas con imatinib o con otros inhibidores de la tirosina cinasa de segunda generación (nilotinib, dasatinib) que tienen unas expectativas de vida y supervivencia a largo plazo excelentes con un fármaco aceptablemente bien tolerado y de administración oral, pero con el cual no hay evidencia de que pueda suspen- 15

16 Patología en el embarazo. derse sin reservas en el caso de un embarazo y además es teratogénico. Estudios preclínicos basados en modelos animales sugieren que el imatinib puede ser teratogénico en determinadas circunstancias. En este sentido, las mujeres que toman este fármaco deben ser aconsejadas en cuanto a tomar precauciones para evitar el embarazo. Sin embargo, algunas mujeres han quedan embarazadas mientras estaban tomando imatinib y en la gran parte de los casos el embarazo se desarrolló con toda normalidad y el feto no presentó ningún problema ni malformación. De todos modos, algunas anomalías específicas, como el hipospadias, el exónfalos y la formación esquelética defectuosa, se han observado con mayor frecuencia de la esperada en mujeres que tomaban imatinib que en aquellas que no tomaban, y por lo tanto, la recomendación de evitar el embarazo y de tomar las medidas anticonceptivas necesarias es algo que debe considerarse en firme en este tipo de pacientes. No obstante, nuestra intención es intentar devolver la vida de nuestras pacientes a la mayor normalidad posible, teniendo en cuenta que en el momento actual disponemos de fármacos muy efectivos en esta enfermedad. Por lo tanto, en estos últimos años se han desarrollado estrategias para solventar este dilema. Uno de los ejemplos es la mujer que quiere quedarse embarazada. Para un paciente masculino, no existe ninguna contraindicación para la concepción durante el tratamiento con imatinib u otro inhibidor, y los datos de que se dispone indican que en la mayoría de los casos los niños nacidos de padres diagnosticados de leucemia mieloide crónica y en tratamiento con este fármaco no han presentado anomalías que puedan ser directamente atribuibles al tratamiento. Sin embargo, siempre recalcamos que la información disponible al respecto es muy limitada. Para las mujeres, nuestra aproximación es aconsejar que se intente el embarazo cuando se haya conseguido una buena respuesta molecular de la enfermedad con la administración del fármaco, idealmente una respuesta molecular mayor como mínimo. Entonces se interrumpe el tratamiento con el inhibidor, se deja un periodo aproximado de 3 meses desde la interrupción del fármaco y el intento de concepción, y se mantiene el fármaco suspendido durante todo el embarazo. El tratamiento se reinicia justo después del parto. Las pacientes son monitorizadas muy de cerca con PCR y FISH en sangre periférica durante el embarazo. Es poco frecuente tener que reinstaurar el tratamiento si hacemos el seguimiento de esta manera. En algunos casos, el valor de tránscritos en sangre periférica puede aumentar a lo largo del tiempo, pero tampoco es necesario en este caso iniciar ningún tipo de tratamiento a menos que se plantee una recaída citogenética. Una situación más complicada es cuando el diagnóstico de leucemia mieloide crónica se realiza en una mujer embarazada, o bien cuando la mujer queda embarazada de manera no planificada. A pesar de que existen casos de niños nacidos bajo el tratamiento con imatinib sin evidencia de malformaciones, no se recomiendan los inhibidores de la tirosina cinasa durante el embarazo. En algunas ocasiones, las pacientes pueden ser seguidas durante el embarazo sin que haya necesidad 16

17 MÓDULO 2 - EXPERIENCIA 3. CÓMO MANEJO. CÓMO TRATO El síndrome mieloproliferativo de iniciar el tratamiento. La utilización de hidroxicarbamida o de interferón alfa ha sido reportada con éxito durante el embarazo, pero la experiencia al respecto es muy limitada. En ocasiones es útil la administración de pulsos de hidroxiurea para controlar rápidamente la cifra de leucocitos. También se utiliza el interferón alfa, pero en este caso es más complicado conseguir respuestas hematológicas rápidas y, además, este fármaco se asocia con efectos secundarios más graves e importantes. Con todo, el tratamiento del embarazo en pacientes con leucemia mieloide crónica en la nueva era terapéutica en que vivimos es aún muy empírico y quedan muchas preguntas sin resolver. 10. Lactancia materna En qué situación puede realizarse lactancia materna? La lactancia materna es segura si la paciente está bajo tratamiento con heparina de bajo peso molecular o warfarina, siempre teniendo en consideración la necesidad de administrar vitamina K de manera adecuada al feto. Tradicionalmente, la lactancia materna está contraindicada en las pacientes que reciben fármacos citotóxicos. La información de que la lactancia materna no debe recomendarse si la paciente recibe tratamiento con interferón se basa en algunos casos clínicos que indican que este fármaco se excreta de manera variable por la leche y porque puede ser activo por vía oral 25. Los beneficios de la lactancia materna están bien descritos, con reducción del riesgo de infección y de procesos entéricos. En este sentido, la decisión de iniciar la lactancia materna o no debe de ser tomada con cada paciente de manera individualizada tras una valoración muy detallada de los posibles riesgos y beneficios. 11. Lecturas obligatorias Beer PA, Erber WN, Campbell PJ, Green AR. How I treat essential thrombocythemia. Blood. 2011;117: Cortes J, Kantarjian H. How I treat newly diagnosed chronic phase CML. Blood. 2012;120: Goldman J. Initial treatment for patients with CML. ASH Education Book. 2009;(1): content/2009/1/453.full Lavi N, Brenner B, Avivi I. Management of pregnant women with myeloproliferative neoplasms. Thromb Res. 2013;131(Suppl 1):S Passamonti F. How I treat polycythemia vera. Blood. 2012;120: Bibliografía 1. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood. 1951;6: Campbell PJ, Green AR. The myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2006;355:

18 Patología en el embarazo. 3. Spivak JL. The chronic myeloproliferative disorders: clonality and clinical heterogeneity. Semin Hematol. 2004;41: Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, Tura S, Gómez GA, Robertson JE, et al. Prognostic discrimination in good-risk chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984;63(4): Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, Allan NC, Baccarani M, Kluin-Nelemans JC, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa: Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst 1998;90(11): Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, Guilhot J, Saussele S, Rosti G, et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood. 2011;118(3): Barbui T, Finazzi G. Special issues in myeloproliferative neoplasms. Curr Hematol Malig Rep. 2011;6: Wolanskyj AP, Schwager SM, McClure RF, Larson DR, Tefferi A. Essential thrombocythemia beyond the first decade: life expectancy, long-term complication rates, and prognostic factors. Mayo Clin Proc. 2006;81: Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, Kutti J, Gisslinger H, Patrono C, et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J Clin Oncol. 2005;23: Griesshammer M, Struve S, Harrison CM. Essential thrombocythemia/polycythemia vera and pregnancy: the need for an observational study in Europe. Semin Thromb Hemost. 2006;32: Barbui T, Barosi G, Grossi A, Gugliotta L, Liberato LN, Marchetti M, et al. Practice guidelines for the therapy of essential thrombocythemia. A statement from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica. 2004;89: Elliott MA, Tefferi A. Thrombocythaemia and pregnancy. Best Pract Res Clin Haematol. 2003;16: Harrison C. Pregnancy and its management in the Philadelphia negative myeloproliferative diseases. Br J Haematol. 2005;129: Griesshammer M, Heimpel H, Pearson TC. Essential thrombocythemia and pregnancy. Leuk Lymphoma. 1996;22(Suppl 1): Chow EY, Haley LP, Vickars LM. Essential thrombocythemia in pregnancy: platelet count and pregnancy outcome. Am J Hematol. 1992;41: Vannucchi AM. JAK2 mutation and thrombosis in the myeloproliferative neoplasms. Curr Hematol Malig Rep. 2010;5: Aharon A, Brenner B. Microparticles, thrombosis and cancer. Best Pract Res Clin Haematol. 2009;22: Falanga A, Marchetti M, Vignoli A, Balducci D, Russo L, Guerini V, et al. V617F JAK-2 mutation in patients with essential thrombocythemia: relation to platelet, granulocyte, and plasma hemostatic and inflammatory molecules. Exp Hematol. 2007;35: Chong AY, Blann AD, Patel J, Freestone B, Hughes E, Lip GY. Endothelial dysfunction and damage in congestive heart failure: relation of flow-mediated dilation to circulating endothelial cells, plasma indexes of endothelial damage, and brain natriuretic peptide. Circulation. 2004;110: Lussana F, Caberlon S, Pagani C, Kamphuisen PW, Buller HR, Cattaneo M. Association of V617F Jak2 mutation with the risk of thrombosis among patients with essential thrombocythaemia or idiopathic myelofibrosis: a systematic review. Thromb Res. 2009;124: Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, Longo G, Pancrazzi A, Ponziani V, et al. Prospective identification of high-risk polycythemia vera patients based on JAK2(V617F) allele burden. Leukemia. 2007;21: Passamonti F, Randi ML, Rumi E, Pungolino E, Elena C, Pietra D, et al. Increased risk of pregnancy complications in patients with essential thrombocythemia carrying the JAK2 (617V>F) mutation. Blood. 2007;110:

19 MÓDULO 2 - EXPERIENCIA 3. CÓMO MANEJO. CÓMO TRATO El síndrome mieloproliferativo 23. Barbui T, Barosi G, Birgegard G, Cervantes F, Finazzi G, Griesshammer M, et al. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2011;29: Melillo L, Tieghi A, Candoni A, Radaelli F, Ciancia R, Specchia G, et al. Outcome of 122 pregnancies in essential thrombocythemia patients: a report from the Italian registry. Am J Hematol. 2009;84: Harrison CN, Robinson SE. Myeloproliferative disorders in pregnancy. Hematol Oncol Clin North Am. 2011;25:

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