PIELONEFRITIS AGUDA CAUSADA POR ESCHERICHIA COLI PRODUCTOR DE BETA- LACTAMASA AMPC PLASMÍDICA. CASO 529

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1 PIELONEFRITIS AGUDA CAUSADA POR ESCHERICHIA COLI PRODUCTOR DE BETA- LACTAMASA AMPC PLASMÍDICA. CASO 529 Mujer de 27 años, previamente sana, que comienza con fiebre, malestar general y dolor lumbar en el costado derecho. Acude al día siguiente a urgencias de su Hospital. En su historia figura que no tiene patología de base ni defectos anatómicos o funcionales del tracto urinario. Desde unos 6 años antes presenta 2-4 episodios de cistitis al año tratados con diversos antibióticos y con buena evolución clínica. Se remite muestra de orina de micción media para microbiología y bioquímica (donde se objetivan leucocitos y nitritos), y se inicia tratamiento antibiótico empírico con ceftriaxona (1 dosis de 1 g que se administra en urgencias) para continuar en régimen ambulatorio con cefixima (400 mg/24 h). En el urocultivo se aíslan más de ufc/ml de Escherichia coli con el siguiente antibiograma: ampicilina (CMI >16 mg/l), amoxicilina/clavulánico (CMI >16/8 mg/l), piperacilina/tazobactam (CMI 16/4 mg/l), cefuroxima (CMI >16 mg/l), cefoxitina (CMI >16 mg/l), cefotaxima (CMI 8 mg/l), cefotaxima/clavulánico (CMI 8/4 mg/l), ceftazidima (CMI 8 mg/l), ceftazidima/clavulánico (CMI 8/4 mg/l), cefepima (CMI 1 mg/l), imipenem (CMI 1 mg/l), meropenem (CMI 2 mg/l) y ertapenem (CMI 2 mg/l). Además era sensible a nitrofurantoína, fosfomicina, cotrimoxazol y aminoglucósidos, y resistente a quinolonas. Tras el resultado del urocultivo se contactó con la paciente y se cambió el tratamiento a cotrimoxazol, con posterior curación clínica y microbiológica (el urocultivo de control a los 7 días postratamiento fue negativo). Qué mecanismos de resistencia a beta-lactámicos puede presentar esta cepa? La resistencia a amoxicilina-clavulánico y a cefoxitina, junto con CMIs elevadas de cefotaxima y ceftazidima que no disminuyen en presencia de ácido clavulánico, hacen sospechar una hiperproducción de la AmpC cromosómica de E. coli o la producción de una AmpC plasmídica. Las betalactamasas de la clase molecular C de Ambler (grupo 1 de la clasificación de Bush-Jacoby- Medeiros) se caracterizan por su espectro de hidrólisis (actividad cefalosporinasa) y por su perfil de inhibición. Las AmpC hidrolizan cefalosporinas de primera generación (cefalotina) y segunda generación (cefuroxima), incluidas las cefamicinas (cefoxitina) y, en menor medida, las de tercera generación (cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima), mientras que generalmente son muy poco eficaces hidrolizando las cefalosporinas de cuarta generación (cefepima) y los carbapenémicos (imipenem, ertapenem y

2 meropenem). La cloxacilina y el ácido borónico y sus derivados (ácido fenil-borónico) las inhiben, pero no el ácido clavulánico, el sulbactam ni el tazobactam. Los genes plasmídicos de estas beta-lactamasas proceden del cromosoma bacteriano y se clasifican en 6 familias que se diferencian por la homología de sus genes: CIT, DHA, ACC, FOX, MOX y EBC. En el presente caso se trataba de una beta-lactamasa plasmídica de la familia CIT, de las que la más frecuente en España es la CMY-2 (información proporcionada por el Dr. J. Oteo, CN de Microbiología de Majadahonda). Qué métodos usarías para caracterizar el mecanismo de resistencia a beta-lactámicos? La detección de AmpC plasmídicas puede realizarse por métodos fenotípicos o por métodos moleculares (confirmatorios). Los métodos fenotípicos son sencillos y económicos pero solo resultan de utilidad en aislados que no tienen una AmpC cromosómica natural (especies de Klebsiella, Salmonella enterica, Proteus mirabilis) o en aislados que tienen una AmpC cromosómica intrínseca no inducible, como ocurre en E. coli. La presencia de AmpC plasmídica debe sospecharse cuando estos aislados presenten un patrón de resistencia a beta-lactámicos (fenotipo AmpC) diferente al de su respectivo fenotipo salvaje o de resistencia natural, siendo los marcadores de mayor utilidad la sensibilidad intermedia o resistencia a amoxicilina-ácido clavulánico, a cefoxitina y a algunas de las cefalosporinas de tercera generación. Los métodos fenotípicos más rentables, por su eficacia, su sencillez y su bajo coste económico, son el método de sinergia de doble disco (usando cloxacilina o ácido fenil-borónico y discos de cefotaxima y ceftazidima) y el método de discos combinados con inhibidores (ceftazidima, ceftazidima-cloxacilina, cefotaxima y cefotaxima-cloxacilina); en este último se comparan los halos de inhibición, siendo el resultado positivo si el diámetro de inhibición es igual o mayor de 5 mm en discos con antibióticoinhibidor con respecto a discos solo con antibiótico. En el caso concreto de E. coli, la utilización del método de inducción de AmpC puede resultar útil en la detección de AmpC plasmídica puesto que un resultado positivo descartaría que el fenotipo AmpC sea el resultado de la hiperproducción de la AmpC cromosómica intrínseca, dado que ésta no es inducible. Se usaría la prueba de aproximación de discos que consiste en situar un disco con un beta-lactámico inductor débil (cefotaxima, ceftazidima, aztreonam) cercano a un beta-lactámico inductor fuerte (imipenem, cefoxitina). El achatamiento del halo del beta-lactámico inductor débil en la zona adyacente al del inductor fuerte demuestra la expresión inducible de la beta-lactamasa. La presencia simultánea de otros mecanismos de resistencia a beta-lactámicos, como la producción de BLEE o la pérdida de porinas, dificulta enormemente la interpretación de las pruebas fenotípicas de detección de AmpC plasmídica.

3 Qué frecuencia de resistencia a beta-lactámicos por AmpC plasmídica hay actualmente? Las AmpC plasmídicas se han descrito principalmente en algunas especies de enterobacterias (especies de Klebsiella, Proteus mirabilis, E. coli y Salmonella enterica, entre otras) con relevancia clínica y epidemiológica. La distribución de estas enzimas es mundial, habiéndose descrito en todos los contienes y con una prevalencia variable, dependiente del microorganismo, del tipo de AmpC plasmídica y del área geográfica. En general, la prevalencia de las AmpC plasmídicas suele ser relativamente baja (inferior al 2% de todas las enterobacterias), aunque parece que existe una tendencia a incrementarse. En un estudio multicéntrico realizado en España se ha observado un incremento en la prevalencia de enterobacterias productoras de AmpC plasmídicas en 2007 (1,3%) respecto a 1999 (0,06%), siendo P. mirabilis la especie con mayor prevalencia (0,95%) y CMY-2 la AmpC plasmídica más frecuente (66,7%). Son habitualmente cepas multirresistentes, lo que restringe considerablemente las opciones terapéuticas Qué antibióticos serían los recomendables? La emisión del informe microbiológico con una interpretación adecuada de los resultados de sensibilidad y de detección de AmpC es fundamental para la elección de un antimicrobiano que garantice su eficacia terapéutica. En los aislados en los que se ha detectado la producción de una AmpC plasmídica, tanto si éstos no tienen una AmpC cromosómica, como las especies de Klebsiella, S. enterica y P. mirabilis, como si la tienen, pero ésta no es inducible, como ocurre por ejemplo con E. coli, los valores de sensibilidad obtenidos in vitro deben informarse sin que sea necesaria la realización de una lectura interpretada de los mismos. En estos casos es aconsejable recomendar el uso de antimicrobianos alternativos a las cefalosporinas de tercera generación para el tratatamiento de las infecciones causadas por microorganismos con este fenotipo de resistencia AmpC, aunque no existen criterios unificados ni consensuados sobre esta recomendación. Los aislados con AmpC plasmídica suelen ser sensibles a las cefalosporinas de cuarta generación y a los carbapenémicos, aunque dicha sensibilidad se reduce significativamente si se produce la pérdida de alguna porina relacionada con la resistencia antimicrobiana. Un carbapenem (se ha descrito resistencia a ertapenem en enterobacterias productoras de altos niveles de AmpC en asociación con pérdida de porinas por lo que este carbapenem puede ser una opción arriesgada en pacientes con infecciones graves), cefepima, o alguno de los otros grupos distintos de beta-lactámicos (dependerá de la sensibilidad in vitro de cada cepa, en el caso descrito era sensible a cotrimoxazol) serían los recomendables. Cuáles son los factores de riesgo de infección urinaria recurrente en mujeres jóvenes? Aproximadamente un tercio de mujeres con cistitis no complicada tiene una recurrencia antes del año

4 posterior al episodio inicial de ITU, la mayoría antes de los 6 meses. Las infecciones urinarias recurrentes son aquéllas que siguen a un episodio anterior generalmente tras tratamiento adecuado. Se clasifican en recidivas (causadas por el mismo microorganismo, que no se ha conseguido erradicar tras terapia adecuada) y reinfecciones (causadas por un microorganismo distinto del primero, aunque en ocasiones es el mismo que una vez erradicado vuelve a causar infección). La mayoría de las ITU recurrentes son reinfecciones con el mismo microorganismo. Los principales factores de riesgo son: relaciones sexuales (con diferencia el más importante), a mayor número mayor riesgo, primera ITU a los 15 años o más, historia materna de ITUs, nueva pareja sexual en el último año y uso de espermicidas. Caso descrito y discutido por: Juan Ignacio Alós Servicio de Microbiología Hospital Universitario de Getafe Getafe. Madrid Correo electrónico: nachoalos@telefonica.net Palabras Clave: Pielonefritis, Escherichia coli, Resistencia a antibióticos, Beta-lactamasas. INFECCIÓN DE ÚLCERA PLANTAR POR SHEWANELLA ALGAE. CASO 528 Niña de 10 años de edad que es estudiada en la Consulta de Traumatología por una úlcera plantar de 3 años de evolución irregular, con periodos de supuración y periodos de aparente cierre. Antecedentes personales de interés: mielomeningocele y pie neurológico. Mantiene buen estado general, no hay alteraciones analíticas y en la resonancia de tobillo y pie izquierdo no hay evidencia de colecciones ni signos que sugieran osteomielitis. Se decide realizar osteotomía correctora de base posterolateral de calcáneo con fijación, con el objetivo de mejorar el apoyo y disminuir la posibilidad de úlceras. Tras la intervención quirúrgica se deja un dispositivo de drenaje. El postoperatorio transcurre sin incidencias y

5 es dada de alta a los 3 días de la intervención. A los 5 días vuelve al Servicio de Urgencias porque la escara de la herida operatoria se ha desprendido y presenta exudado de mal aspecto y mal olor. Se realiza limpieza y cura con povidona yodada y se vuelve a ver a la paciente tres días después. En ese momento la úlcera del talón continúa con mal aspecto y con exudado maloliente. Sigue afebril y sin alteraciones analíticas de interés. Se decide ingresar a la paciente, se vuelve a realizar limpieza de la herida y se recogen muestras para el estudio microbiológico, pautándose tratamiento empírico con clindamicina y tobramicina. A las 48 horas se obtiene en el Laboratorio de Microbiología el crecimiento en cultivo puro en agar sangre (figura 1) y agar MacConkey de un bacilo gramnegativo de color ligeramente anaranajado, catalasa y oxidasa positivas. Figura 1. Crecimiento obtenido en agar sangre.

6 A la vista del cuadro clínico, qué microorganismos podrían estar involucrados? El contexto clínico es una infección crónica de tejidos blandos con ulceración. En estos casos existe una alta probabilidad de colonización/infección por microorganismos que pueden proceder del entorno ambiental y/o de la propia flora cutánea. Por tanto, se podrían encontrar estreptococos beta-hemolíticos, Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa negativa, Enterococcus spp., Bacillus anthracis, enterobacterias, Pseudomonas aeruginosa y otros bacilos gramnegativos no fermentadores por mencionar algunos de los más frecuentes, tanto en las heridas agudas como en las crónicas. Hay que considerar también, siempre que la toma de muestras haya sido adecuada, la posible presencia de microorganismos anaerobios (Bacteroides spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp. y Peptostreptococcus spp.). Ante una infección de tejidos blandos, el Laboratorio de Microbiología utilizará los medios de cultivo apropiados para descartar la presencia de estos microorganismos. El microorganismo fue identificado como Shewanella algae por medio del sistema automatizado de identificación Vitek 2 compact (biomérieux) y mostró sensibilidad a los siguientes antimicrobianos: ampicilina-sulbactam, piperacilina, piperacilina tazobactam, ticarcilina, ticarcilina-ácido clavulánico, cefepima, ceftazidima, imipenem, meropenem, gentamicina, tobramicina, amikacina, ciprofloxacino y trimetoprim-sulfametoxazol. El aislamiento era resistente a colistina. Qué factores pueden favorecer la proliferación microbiana? En general son factores predisponentes la edad, la diabetes, la inmunosupresión, la obesidad, la malnutrición y las alteraciones circulatorias. Cualquier enfermedad de base que implique una escasa perfusión sanguínea produce una situación de hipoxia tisular que afecta directamente a la capacidad antimicrobiana de los leucocitos y por tanto favorece la colonización/infección. Evidentemente, si existe una lesión que expone al exterior el tejido subcutáneo (úlcera, herida, etc.) es más probable que se produzca la colonización/infección. En esta paciente, la neuropatía del pie es un claro factor predisponente ya que favorece la aparición de pequeñas erosiones y heridas que son el primer escalón para la aparición de úlceras plantares. Cuáles son las principales características clínico-microbiológicas de algae S. algae es un bacilo gramnegativo anaerobio facultativo no fermentador que ha experimentado numerosos cambios en su taxonomía. Originalmente Shewanella fue clasificada como Achromobacter putrefaciens y se reclasificó en 1941 como Pseudomonas putrefaciens. Posteriormente pasó a ser denominada Alteromonas putrefaciens en base a su contenido en G + C. En 1985 se reclasificó a un nuevo género, Shewanella, siendo Shewanella putrefaciens una de las especies reconocidas. Con la

7 llegada de los métodos de secuenciación se reconoció Shewanella alga como nueva especie en 1992 y se renombró como S. algae en S. algae y S. putrefaciens se aíslan con poca frecuencia en humanos y la infección se suele asociar a contacto con el medio acuático. Su aislamiento suele indicar colonización más que infección, sobre todo si se aíslan como parte de una flora mixta; hay que valorar su papel patogénico si se aíslan en cultivo puro. El síndrome clínico más frecuente con el que se ha visto asociado su aislamiento es la infección de piel y tejidos blandos, pero también se han descrito infecciones intraabdominales, infección de vías biliares, peritonitis en pacientes en diálisis peritoneal, bacteriemia, endocarditis, pericarditis, neumonía en recién nacidos prematuros, neumonía asociada a ventilación mecánica, empiema pleural, osteomielitis, artritis, espondilodiscitis, abscesos, meningitis, infecciones óticas e infecciones oculares. S. algae crece bien en los medios habituales entre las 24 y 48 horas de incubación mostrando colonias de pequeño tamaño de color amarillo, naranja o marrón. En las áreas donde confluyen varias colonias se muestran más oscuras. Se puede realizar la identificación con pruebas bioquímicas fenotípicas si bien hay que tener en cuenta que los métodos de identificación comerciales automatizados pueden no distinguir bien entre S. algae y S. putrefaciens; de hecho, hasta hace poco, algunos de estos sistemas no incluían en su base de datos a S. algae y por tanto todos los aislamientos eran identificados como S. putrefaciens. Las pruebas bioquímicas que se utilizan para la identificación fenotípica de S. algae y S. putrefaciens se detallan en el cuadro siguiente:

8 Hay autores que quieren incluir la resistencia a colistina como una característica diferencial entre S. putrefaciens y S. algae ya que en los casos descritos en la literatura todos los aislamientos de S. algae han sido resistentes frente a los de S. putrefaciens que han sido sensibles.

9 Las técnicas de biología molecular mediante amplificación de ácidos nucleicos y secuenciación del ARNr 16S son alternativas para llegar a una identificación definitiva. Cuál es el tratamiento antimicrobiano de elección? S. algae es característicamente sensible a aminoglucósidos, carbapenemas, eritromicina y fluoroquinolonas pero resistente a penicilina. La sensibilidad a ampicilina y cefalosporinas es variable pero en los casos descritos en la literatura son más numerosos los aislamientos sensibles a las cefalosporinas de tercera y cuarta generación, describiéndose más resistencias a las de primera y segunda generación. Suele mostrar también sensibilidad a piperacilina-tazobactam y tigeciclina. Es importante que al tratamiento antimicrobiano se le sume el tratamiento quirúrgico/drenaje de la zona afectada. La paciente de este caso fue tratada con cefepima con muy buena evolución y cierre de la úlcera. Bibliografía Holt HM, Gahrn-Hansen B, Bruun B. Shewanella algae and Shewanella putrefaciens: clinical and microbiological characteristics. Clin Microbiol Infect 2005; 11: Tsai TH, You HL, Tang YF, et al. JW. Shewanella soft tissue infection: case report and literature review. Int J Infect Dis 2008; 12: Caso descrito y discutido por: Mercedes Alonso Sanz, Belén Hernández Milan y Mª José González Abad Sección de Microbiología, Servicio de Análisis Clínicos Hospital Infantil Universitario Niño Jesús Madrid Correo electrónico: mercedes.alonsos@salud.madrid.org Palabras Clave: Infección piel y/o tejidos blandos, Shewanella algae.

10 BACTERIEMIA Y ÉMBOLOS SÉPTICOS EN PIEL POR SERRATIA MARCESCENS EN UNA PACIENTE CON LEUCEMIA. CASO 527 Mujer de 69 años, diagnosticada de una leucemia mieloide aguda un mes antes, y tratada con poliquimioterapia de consolidación según esquema de idarrubicina + arabinósido de citosina. Consultan desde el Servicio de Hematología al de Microbiología Clínica porque en el día + 10 de neutropenia (0,01 neutrófilos/mm 3 ) presenta lesiones redondeadas en la superficie cutánea del tronco y extremidades inferiores y superiores (un total de 7). Las lesiones oscilaban entre 0,5 y 1,5 cm de diámetro, con bordes mal definidos, de coloración eritematosa y centro purpúrico. La de mayor tamaño se encontraba localizada en la zona escapular derecha. En este momento la paciente se encontraba afebril aunque había presentado un pico de fiebre de 39ºC dos días antes, motivo por el que se inició tratamiento antibiótico con meropenem y teicoplanina, según protocolo del centro, previa extracción de hemocultivos y obtención de exudado de piel de una lesión. No se realizó punción aspiración con aguja fina (PAAF) por diátesis hemorrágica en el contexto de una trombopenia severa. La analítica entonces era: hemoglobina 6,5 g/dl, leucocitos 0,01/mm 3, plaquetas /mm 3. Los hemocultivos resultaron positivos y después de conocer este resultado no fue necesario un cambio de tratamiento antibiótico. La paciente evolucionó favorablemente y las lesiones desaparecieron en 14 días. Los hemocultivos de seguimiento que se recogieron fueron siempre negativos. Cuál es el diagnóstico esperable? Cuál es el probable agente causal de este cuadro infeccioso? Se trata de un caso de neutropenia febril. Según la Infectious Diseases Society of America (IDSA), ésta se define como fiebre determinada mediante temperatura oral de 38,3ºC o axilar de 38ºC durante al menos 1 hora en un paciente con neutropenia (neutrófilos <500/mm 3 o neutrófilos <1.000/mm 3 y una disminución prevista hasta menos de 500/mm 3 en las próximas 48 horas). Las lesiones pudieran parecer un ectima gangrenoso, que es una lesión de la piel producida por infección por Pseudomonas aeruginosa. En este caso el microorganismo aislado en la muestra de exudado de piel y en el hemocultivo fue Serratia marcescens, que también ha sido descrito como agente causal. Existen fungemias por Candida capaces de producir en el mismo contexto clinico un cuadro similar, aunque la expresión de las lesiones dermatológicas es mayor. S. marcescens es un microorganismo gramnegativo perteneciente a la familia Enterobacteriaceae que puede afectar a pacientes inmunocompetentes pero que se asocia más a infecciones en pacientes inmunodeprimidos en hospitales. Se encuentra en la flora intestinal del ser humano, al igual que

11 Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, Morganella, Citrobacter, etc. Las enfermedades que facilitan las infecciones por esta especie suelen ser todas aquellas que rompen la barrera de continuidad dérmica (catéteres, heridas, etc) o mucosa (mucositis tras quimioterapia), procedimientos diagnósticos o terapéuticos que concurren en esta paciente. Con frecuencia estos procesos diseminados llevan asociada una bacteriemia detectable, sin embargo esto no es siempre así. En nuestra paciente los hemocultivos fueron también positivos para S. marcescens. Qué problemas de resistencias podemos encontrar en este microorganismo? S. marcescens es una enterobacteria que puede presentar resistencia a antibióticos por modificación enzimática (beta-lactamasas AmpC, BLEE, carbapenemasas), bombas de expulsión, cambios de permeabilidad en la membrana y alteraciones en la diana de acción. Posee una beta-lactamasa cromosómica inducible de tipo AmpC con actividad cefalosporinasa que le confiere resistencia a aminopenicilinas, cefalosporinas de 1ª y 2ª generación y amoxicilina/clavulánico. Cuando se produce en gran cantidad por desrepresión afecta también a ureidopenicilinas, cefalosporinas de 3ª generación (excepto ceftacidima) y monobactamas, pero no a cefalosporinas de 4ª generación ni a carbapenemas. Produce una acetilasa cromosómica, AAC(6 )-Ic que puede afectar a todos los aminoglucósidos excepto estreptomicina y gentamicina. En ausencia de otros mecanismos de resistencia asociados, suele ser uniformemente sensible a fluoroquinolonas. S. marcescens también se asocia a brotes nosocomiales deparando cuadros de sepsis grave y shock séptico de mala evolución clínica, sobre todo en pacientes con terapia empírica inicial inadecuada. Qué pruebas son imprescindibles realizar en este caso y por qué? El diagnóstico diferencial incluye diferentes entidades dermatológicas como el pioderma gangrenoso producido por P. aeruginosa, la enfermedad estreptocócica diseminada, el eritema pigmentado fijo o la vasculitis por hipersensibilidad, en las que no es necesaria la presencia de bacteriemia, pero suele asociarse como en el caso expuesto. Por este motivo es recomendable descartar la complicación de una endocarditis mediante un ecocardiograma. En el caso de nuestra paciente fue negativo, lo que excluyó el diagnóstico de endocarditis infecciosa. Cuál es la evolución habitual de este tipo de casos? Existe una gran morbi-mortalidad asociada a los casos de ectima gangrenoso que aumenta si el

12 tratamiento antibiótico no se realiza de manera rápida y adecuada. Se dice que la mortalidad en pacientes inmunodeprimidos que no reciben el antibiótico adecuado aumenta hasta un 50%. En este caso la paciente evolucionó de manera favorable tratada con meropenem. Bibliografía National Comprehensive Cancer Network. Prevention and treatment of cancer-related infection. NCCN V NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Caso descrito y discutido por: Paloma Merino Amador y Francisco Javier Candel González Servicio de Microbiología Clínica y Parasitología Hospital Universitario Clínico San Carlos Madrid Correo electrónico: merinopaloma@yahoo.com Palabras Clave: Bacteriemia, Infección piel y/o tejidos blandos, Serratia marcescens.