Resumen.- La obesidad, el síndrome

Transcripción

1 Art Revisión Europea para las Ciencias Médicas y Farmacológicas PAPEL DE LOS ÁCIDOS GRASOS Y LOS POLIFENOLES EN LA TRANSCRIPCIÓN DE GENES DE LA INFLAMACIÓN Y SU IMPACTO SOBRE LA OBESIDAD, SÍNDROME METABÓLICO Y DIABETES. Por B.Sears y C. Ricordi* Fundación para la investigación de la inflamación, Marblehead, MA (USA) y el *Instituto para la investigación de la diabetes, Universidad de Miami, Miami, FL (USA). Resumen.- La obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes representan entidades multifactoriales que resultan de desbalances de hormonas y en la expresión genética. Además estas entidades tienen un fuerte componente inflamatorio que potencialmente puede recibir un impacto de la dieta. El propósito de esta revisión es comentar sobre los blancos moleculares sobre los que se puede tener un impacto por medio de la nutrición anti-inflamatoria. Estos blancos moleculares tienen un rango que va desde reducir a los eicosanoides proinflamatorios que pueden alterar las cascadas de las vías de señalización hormonales a modular el sistema inmune innato, vía receptores tipo toll y factores de transcripción de los genes. El conocimiento funcional del impacto de los nutrientes, especialmente los ácidos grasos y polifenoles de la dieta sobre estos varios blancos moleculares, hace posible desarrollar un perfil general de una dieta anti-inflamatoria que ofrece una propuesta no farmacológica para tratar a la obesidad, síndrome metabólico y diabetes. Palabras clave: Obesidad, Síndrome metabólico, Diabetes, Transcripción de genes de la inflamación, Ácidos grasos, Polifenoles. Introducción. Se está volviendo cada vez más evidente que la inflamación juega un papel importante en las consecuencias metabólicas de la obesidad, síndrome metabólico y diabetes así como en otras entidades crónicodegenerativas (1-7). Sin embargo, sólo ahora es que se están empezando a entender los mecanismos moleculares que controlan los procesos inflamatorios a nivel general. En particular hay un crecimiento del conocimiento sobre el papel que juegan los factores de transcripción genéticos en el proceso inflamatorio. La farmacología nos permite determinar que componentes de la respuesta inflamatoria son importantes en el tratamiento de la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes. Este mismo entendimiento puede ilustrar como es que los componentes naturales de la dieta alteran a los mismos blancos moleculares que las intervenciones farmacológicas y dan alternativas atractivas y costeables a las terapias más tradicionales. El propósito de

2 esta revisión es establecer los nexos que hay entre la dieta, las hormonas de la inflamación y los factores de transcripción de genes que afectan a la inflamación y proponer propuestas dietarias para la reducción de la inflamación crónica de bajo nivel, importante en el desarrollo de la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes. UNA PERSPECTIVA DE LA INFLAMACIÓN SOBRE LA OBESIDAD, EL SÍNDROME METABÓLICO Y LA DIABETES. El porcentaje de adultos obesos en los Estados Unidos es de aproximadamente una tercera parte de la población de adultos ó aproximadamente 72 millones de individuos (8). Este número es similar al número de individuos (se estima que son 79 millones) que tienen síndrome metabólico, un buen indicador del número con pre-diabetes. Además, 26 millones de personas en los Estados Unidos tienen diabetes tipo 2 (9). Al parecer hay una fuerte asociación de la inflamación y la epidemia actual de obesidad, síndrome metabólico y diabetes (10). Esto sugeriría que podría haber factores epigenéticos que cuando se activan por la dieta, podrían ser responsables del rápido incremento de cada una de estas entidades en los últimos 30 años. El mecanismo pudiera yacer en el impacto de la dieta sobre la activación de factores de transcripción de genes que estén involucrados en el proceso inflamatorio. Visión General y Resumida de la Inflamación. Las respuestas inflamatorias que se desarrollaron al paso de millones de años de evolución nos permiten coexistir con los microbios. Las mismas respuestas inflamatorias también hacen posible que sanen las lesiones físicas. La mayoría piensa de la inflamación en términos del dolor asociado con la destrucción celular que viene como resultado de estas respuestas proinflamatorias iniciales generadas por el sistema inmune innato. Sin embargo, el proceso inflamatorio completo es una compleja interacción de tanto las fases pro como la anti-inflamatoria (11,12). La fase pro-inflamatoria induce dolor, hinchazón, enrojecimiento y calor, los que son indicadores de que se está llevando a cabo destrucción celular. Sin embargo, hay importantes mecanismos anti-inflamatorios igualmente importantes del ciclo de la inflamación que son necesarios para la resolución de la respuesta inflamatoria, permitiendo así la reparación y regeneración celulares. Solamente cuando estas dos fases son balanceadas continuamente es que las células reparan con efectividad la lesión microtisular que resulta de eventos inflamatorios. Sin embargo si la fase proinflamatoria continúa en un nivel bajo pero crónico debajo de la percepción del dolor, es que su presencia puede volverse un impulsor de muchas enfermedades crónicas. El entendimiento del papel de la dieta en la generación de estas mismas respuestas inflamatorias tuvo que esperar que hubiera nuevos parte aguas en la biología molecular. Esto permitió que se tuviera un entendimiento más detallado de la relación entre factores de la dieta y la expresión de genes de la inflamación mediada por factores de transcripción de genes dentro del sistema inmune innato. La respuesta inmune innata, la parte más primitiva del sistema inmune, se ha conservado al paso de cientos de millones

3 de años de evolución. No es específica, responde a secuencias conservadas llamadas sitios de reconocimiento de patrones y genera una respuesta inmediata a varios estímulos (microbios, lesiones, quemaduras y la dieta). Los componentes celulares principales del sistema inmune innato incluyen receptores del tipo toll y varios factores de transcripción de genes. Estos trabajan juntos para activar la expresión de genes de la inflamación que pueden ya sea amplificar la fase de ataque pro-inflamatoria de la inflamación o inhibir la producción de estos mismos mediadores de la inflamación. Tipos de inflamación. Hay dos tipos diferentes de inflamación. El primer tipo es la inflamación que resulta en dolor agudo. Esta puede ser considerada como inflamación clásica. Un segundo tipo de inflamación es la inflamación celular que se describe como inflamación crónica de bajo nivel debajo del umbral del dolor (13-15). Debido a que no hay dolor asociado con este tipo de inflamación, no se hace nada para detenerla, y de esta forma puede persistir por años, si no es que por décadas, causando daño orgánico continuo. Con tal que se mantengan funcionando los mecanismos de resolución de la inflamación y el potencial regenerativo/compensatorio de los órganos y tejidos, se puede prevenir o retardar el desarrollo de entidades crónicodegenerativas. Eventualmente, ocurrirá el agotamiento o la falta de activación de los mecanismos de resolución de la inflamación necesarios para el potencial regenerativo. Esto resultará en un daño a órganos subsecuentes, pérdida de la función y establecimiento de la enfermedad crónica manifiesta a pesar del hecho de que los eventos patogenéticos de iniciación pudieran haber comenzado décadas antes, disparados por el proceso de inflamación celular crónica subyacente y en desarrollo. El mediador principal de la respuesta inflamatoria inducido por la dieta es impulsado en última instancia por la producción de eicosanoides proinflamatorios derivados del ácido araquidónico (AA). AA es un ácido graso omega-6, y sus niveles son enteramente controlados por la dieta. Los fármacos antiinflamatorios interactúan con blancos moleculares que están al final de la línea de producción del AA, principalmente mediante ya sea inhibir las enzimas que convierten AA en eicosanoides pro-inflamatorios o inhibir la liberación de AA de los fosfolípidos de la membrana. La meta en general es reducir la producción del exceso de eicosanoides proinflamatorios, de forma similar a los abordajes farmacológicos, pero usando mecanismos muy diferentes para alcanzar esa meta. Sistema inmune innato. Aunque la relación más profunda entre la dieta y la inflamación celular puede encontrarse con el desbalance de eicosanoides pro y anti-inflamatorios, la interacción de varios nutrientes de la dieta (ácidos grasos y polifenoles) con el sistema inmune innato tiene un impacto significativo sobre la respuesta inflamatoria resultante. El sistema inmune innato es la parte más primitiva de nuestra respuesta inmunológica general y sigue siendo sensible a los nutrientes (16). Y lo más importante es que su activación de la respuesta inflamatoria está basada en el reconocimiento de un patrón primitivo. Cuando los avances en

4 biología molecular finalmente empezaron a revelar los mecanismos de control inherentes en el sistema inmune innato, emergió un entendimiento más detallado de los mecanismos inesperados de una variedad de fármacos farmacológicos usados comúnmente (17,18). De la misma forma, estas mismas ventajas también ilustraron como es que la dieta puede afectar la inflamación inducida por el sistema inmune innato. Hoy en día el entendimiento de la conexión entre la dieta y los receptores tipo toll, las vías de señalizaciones hormonales de segundo mensajero, los factores de transcripción genéticos y sus interacciones resultantes permite que la nutrición antiinflamatoria sea considerada como una forma de terapia genética de silenciamiento de genes, especialmente el silenciamiento de los genes involucrados en la generación de la inflamación celular. Marcadores clínicos de inflamación celular. Es muy difícil comentar sobre un concepto de inflamación celular que no pueda ser medido y que no evoque dolor. Es sólo recientemente que han emergido nuevos marcadores clínicos. El primero de estos marcadores clínicos fue la proteína C- reactiva de alta sensibilidad (hs-crp). Este no es un marcador muy selectivo debido a que infecciones simples pueden elevar sus niveles (18-21). Un marcador más selectivo de inflamación celular es la proporción de los ácidos grasos clave en la sangre. El primero es el ácido graso omega-6 llamado ácido araquidónico (AA), el cual es el precursor de eicosanoides pro-inflamatorios. El otro ácido graso es el ácido graso omega-3 llamado ácido eicosapentaenóico (EPA), el cual genera eicosanoides anti-inflamatorios. Mientras más grande sea la proporción de AA/EPA, mayor será el nivel de inflamación celular que probablemente se encuentre en varios órganos (13-15). Origen dietario de la inflamación celular: La Tormenta Nutricional Perfecta No ha habido un solo cambio en la dieta solo que en los últimos 30 años haya aumentado los niveles de inflamación celular. Sin embargo, ha habido una convergencia de cuatro cambios dietarios diferentes que pueden ser llamados la Tormenta Nutricional Perfecta (15). Estos factores dietarios incluyen: Un mayor consumo de aceites vegetales refinados ricos en ácidos grasos omega-6. Un mayor consumo de carbohidratos refinados. Un menor consumo de ácidos grasos omega 3 de cadena larga. Un mejor consumo de polifenoles. Los dos primeros factores aumentan la producción de AA, de ahí aumentado las respuestas pro-inflamatorias, mientras que los dos últimos dos factores son importantes para generar respuestas anti-inflamatorias por su interacción con factores genéticos especializados. Aumento del AA. La causa principal de un mayor AA ha sido el mayor consumo de aceites vegetales refinados ricos en ácidos grasos omega-6. El ácido graso principal en los aceites vegetales más comunes es el ácido linoléico, un ácido

5 graso omega-6 que se convierte fácilmente en AA. Previo a los últimos 80 años, el ácido linoléico era un componente relativamente menor de la dieta humana. Por ejemplo, tradicionalmente las grasas con la que se cocinaba, eran la mantequilla, la manteca y al aceite de olivo, que contienen menos del 10% de ácido linoléico. Los aceites vegetales comunes, tales como el de maíz, soya, girasol, y de cártamo contienen 50-75% de ácido linoléico. El uso de estos aceites vegetales se ha incrementado en más del 400% desde el año de 1980 (22). La transformación metabólica de la mayor ingesta de ácido linoléico en AA se acelera con el mayor consumo de carbohidratos refinados que ha aumentado significativamente la carga glicémica de la dieta. La carga glicémica de una comida es definida como la cantidad de un carbohidrato particular que es consumido en una comida multiplicado por su índice glicémico (23,24). Hoy en día, no solo los carbohidratos de índice glicémico alto son componentes mayores en virtualmente todas las comidas procesadas, sino que se encuentran en los alimentos básicos tales como la papa, el arroz, el maíz y el trigo. Dado que el costo de producción de los carbohidratos refinados ha disminuido dramáticamente en los últimos 30 años, la disponibilidad de los productos hechos de estos ingredientes se ha incrementado dramáticamente (25). El mayor consumo de ingredientes comestibles glicémicos altos genera comidas con una carga glicémica alta. Esto resulta en una mayor secreción de la insulina necesaria para bajar la elevación post-prandial resultante en la glucosa en sangre (24). Debido a que hoy en día los carbohidratos y aceites vegetales refinados son la fuente más barata de calorías (25-28), no nos sorprende que la combinación de estas dos tendencias dietarias haya incrementado las concentraciones tisulares de AA, conduciendo así a una epidemia de inflamación celular. Esto puede entenderse desde la vía metabólica de la conversión de ácido linoléico a AA como se muestra en la figura 1. Los dos pasos que limitan la velocidad en esta cascada metabólica del ácido linoléico a ácido araquidónico son las enzimas delta-6 y delta-5 desaturasas. Estas enzimas insertan dobles ligaduras cis en posiciones únicas en la molécula de ácidos grasos omega-6. Normalmente, estos pasos son limitantes de la velocidad, controlando así la producción de AA. Sin embargo, la insulina es un fuerte activador de cada una de estas enzimas (29-32). Esto significa que una dieta de carga glicémica alta acoplada con una mayor ingesta de aceites vegetales ricos en ácido linoléico conducirá a una mayor producción de AA y un incremento correspondiente en la inflamación celular. Figura 1. Metabolismo de ácidos grasos omega 6.

6 Disminución en los nutrientes antiinflamatorios. La intensificación del daño inflamatorio causada por la mayor producción del AA proinflamatorio ha sido por un decremento correspondiente en la ingesta dietaria de nutrientes anti-inflamatorios, específicamente los ácidos grasos omega-3 de cadena larga y los polifenoles. El ácido graso omega-3 EPA tiene un efecto inhibitorio significativo sobre la cascada metabólica que resulta en la síntesis de AA y su efecto subsecuente sobre la inflamación celular. En concentraciones lo suficientemente altas, EPA puede inhibir parcialmente la actividad de la enzima delta- 5-desaturasa, reduciendo así la formación de AA mediante actuar como un inhibidor de retroalimentación débil debido a que ambos ácidos grasos usan la misma enzima (delta-5- desaturasa) para su producción. De igual importancia es que un contenido incrementado de EPA en los fosfolípidos de la membrana disminuye la liberación de AA que es necesaria para hacer eicosanoides pro-inflamatorios. A este respecto, un mayor consumo de EPA diluye al AA existente, disminuyendo así la producción potencial de eicosanoides pro-inflamatorios. Finalmente EPA es el bloque de construcción molecular para hacer poderosos eicosanoides antiinflamatorios conocidos como resolvinas (33-36). Desafortunadamente, el consumo de ácidos grasos omega -3 de cadena larga, tales como el EPA ha disminuido dramáticamente desde el siglo pasado (37). Otro cambio en la dieta ha sido la ingesta reducida de polifenoles. Los polifenoles son químicos que están en las frutas, vegetales y granos enteros. Originalmente se pensó que su papel principal era como anti-oxidantes, pero ahora nos hemos dado cuenta de que tienen importantes efectos antiinflamatorios sobre factores de transcripción genéticos. El mayor uso de carbohidratos refinados ha reducido correspondientemente la ingesta dietaria de estos polifenoles anti-inflamatorios a niveles extremadamente bajos comparados con los de tiempos pasados. Cómo es que la inflamación celular induce enfermedad crónica? La inflamación celular puede ser insidiosa debido a que no causa dolor, y sin embargo es significativo su daño a largo plazo a la función de los órganos. Esta es una combinación de dos factores: (1) la descontinuación de las señales de segundo mensajero inducida por las hormonas dentro de la célula y (2) perturbaciones en la homeostasis entre los factores de transcripción genéticos pro y antiinflamatorios. Una comunicación celular hormonal exitosa involucra la fidelidad de las señales generadas inicialmente por una hormona que interactúa con su receptor sobre la superficie celular. La transferencia correspondiente de esa interacción vía segundos mensajeros en el interior de la célula genera la respuesta biológica apropiada. El caso clásico de descontinuación de esta comunicación hormonal es la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia resultante a menudo es la fuerza impulsora detrás de tanto la obesidad como el síndrome metabólico. Está amplificada en la diabetes tipo 2 conduciendo a un colapso de las células beta que resulta en hiperglicemia crónica. Hay un número de puntos de control en las vías de señalización de la insulina

7 dentro de una célula que pueden ser descontinuados por la inflamación celular y los mediadores de la inflamación que se expresan genéticamente en respuesta a la inflamación celular (38,39). Esto ayuda a explicar por qué por más de un siglo ha habido reportes en la literatura médica acerca de la capacidad de los fármacos antiinflamatorios en dosis alta para revertir la resistencia a la insulina y parcialmente restaurar la glicemia normal en los pacientes diabéticos (40,79). Parece que estos fármacos anti-inflamatorios trabajan en el nivel de la inhibición del factor de transcripción genético pro-inflamatorio conocido como NF-κB. Una vez activado, NFκB impulsará la expresión genética de una amplia variedad de mediadores de la inflamación incluyendo citocinas inflamatorias (incluyendo IL-1, IL-6, y especialmente TNF-α) que están implicadas en descontinuar la señalización de insulina y las enzimas COX-2 que pueden amplificar la conversión de AA en eicosanoides inflamatorios, tales como prostaglandinas y leucotrienos. Las citocinas inflamatorias generadas por la activación de NF-κB pueden interactuar a través de receptores sobre la superficie celular y amplificar la respuesta inflamatoria tanto en la misma célula (es decir la respuesta autócrina) como en células cercanas (es decir la respuesta parácrina) de ahí diseminando las señales inflamatorias. Hay un número de factores dietarios que pueden activar la transcripción de NF-κB, incluyendo los ácidos grasos saturados y al AA. Los ácidos grasos saturados activan al NF-κB mediante estimular a los receptores tipo toll, principalmente TLR-4 y potencialmente TLR-2 (44-52). Al mismo tiempo se sabe que la activación de nutrientes de los factores de transcripción anti-inflamatorios tales como el PPARγ, puede inhibir la inflamación celular y causar el revertimiento de la diabetes. Los nutrientes que activan este factor de transcripción de genes anti-inflamatorios incluyen a los ácidos grasos omega-3 así como los polifenoles (53,54). Además, los polifenoles pueden activar a la AMP quinasa que actúa como un activador secuencia arriba de los factores de transcripción genética SIRT1 y FOX conduciendo a la reducción en los niveles de inflamación celular (55). En la Figura 2 se muestra una visión general simplificada de estas vías de la inflamación celular inducidas por la dieta. Figura 2. Versión simplificada de la dieta inducida por la activación de NF-kB. Una forma de grasa fabricada por la industria, las grasas trans, también generan resistencia a la insulina; sin embargo, experimentos en animales que usan modelos de knockout de TLR-4 indican que los ácidos grasos trans todavía causan inflamación vía mecanismos independientes TLR-4 (56).

8 Cómo es que la obesidad induce a la inflamación celular? La obesidad puede ser definida como una acumulación de grasa corporal en exceso. Sin embargo, es la localización de esta grasa corporal en exceso lo que determina si la obesidad conduce o no a la aceleración de enfermedades crónicas. Si la grasa corporal extra está limitada al tejido adiposo y no hay compromiso de la función metabólica, este individuo obeso sería considerado como metabólicamente sano (57). Un número significativo de americanos obesos caen en esta categoría (58). Por otro lado, si cantidades en aumento de la grasa en exceso se depositan en otros órganos como músculos, tejido cardíaco, hígado, páncreas, se le llama a esto lipotoxicidad (59-61). Con la lipotoxicidad viene una aceleración de las enfermedades crónicas (como el síndrome metabólico, el hígado graso, la diabetes tipo 2, la enfermedad cardiaca, el cáncer) asociada a la obesidad. La extensión de la lipotoxicidad está determinada por la salud de las células grasas en el tejido adiposo. Tejido adiposo como un área de estadificación para la inflamación celular sistémica. El tejido adiposo es el único órgano en el cuerpo que puede almacenar triglicéridos de manera segura. Como consecuencia, ocupa la posición central para controlar la inflamación celular mediante actuar como un sistema de amortiguamiento de grasas, especialmente mediante controlar los niveles sanguíneos de AA. Las células grasas sanas tienen la capacidad de extraer cualquier exceso de ácidos grasos (incluyendo al AA) de la sangre y almacenarlo de manera segura como un triglicérido. Además el tejido adiposo puede inducir fácilmente la formación de células grasas nuevas de las células de tallo internas para aumentar el almacenamiento de niveles cada vez mayores de grasa circulante en la sangre que provienen ya sea de la ingestión de grasa en la dieta o del metabolismo de carbohidratos y proteína en exceso que se han convertido por el hígado en grasa circulante (62). El ciclo celular de una célula grasa. La definición de una célula grasa sana es una célula que puede expandirse fácilmente para secuestrar grasas entrantes, en particular para el almacenamiento a largo plazo y gobernar con efectividad la liberación controlada de grasa almacenada para la producción de ATP en los tejidos periféricos. La capacidad para secuestrar grasa circulante en la célula grasa depende de la integridad de las vías de señalización de insulina que lleva a los niveles de glucosa adecuados dentro de la célula grasa que pueden ser convertidos a glicerol. Se requiere de este paso necesario para convertir a los ácidos grasos libres entrantes en triglicéridos para su almacenamiento a largo plazo. El problema empieza a generarse cuando los niveles de AA se vuelven demasiado grandes en una célula grasa en particular. Como un mecanismo de defensa inicial, la generación de células grasas nuevas es inducida por metabolitos del AA (63,64). Aunque esto se asocia con una mayor adiposidad (65), la creación de nuevas células grasas sanas mantiene la capacidad del tejido adiposo para evitar una lipotoxicidad potencial. Sin embargo, conforme los niveles de AA continúan incrementándose en cualquier célula grasa en particular, la respuesta celular a la señalización de insulina se

9 compromete debido a la inflamación celular interna que interrumpe el flujo de glucosa dentro de la célula grasa para dar el glicerol necesario para el almacenamiento de ácidos grasos (41). Parece que esto podría ser una consecuencia de la generación de eicosanoides pro-inflamatorios (leucotrienos) derivados del AA (42,43). Como resultado de ello, la célula grasa tiene dificultades para secuestrar AA de recién formación así como otros ácidos grasos que circulan en la sangre. Al mismo tiempo, la inhibición de insulina de la lipasa sensible a hormona en esa célula grasa en particular se compromete debido a la misma descontinuación en la cascada de señalización de insulina. Consecuentemente, se están liberando más ácidos grasos libres dentro de la circulación (67,68), la característica principal de la resistencia a la insulina clásica. Parece que la resistencia a la insulina debida a niveles de AA mayores pudiera generarse en la célula grasa previo a desarrollarse en las células musculares (69,70). Las cantidades mayores de AA en la circulación se fijan en otras células, potencialmente conduciendo a la aceleración de la resistencia a la insulina en las células musculares y una marcada hiperinsulinemia. Para comprometer más la situación, una célula grasa comprometida está liberando cantidades mayores de AA previamente secuestrado, a la circulación (71). Conforme los niveles de AA se incrementan en cualquier célula grasa en particular más allá de la barrera umbral crítica, pudiera ocurrir la muerte celular (72). La necrosis de esa célula grasa en particular causa una migración de macrófagos dentro del tejido adiposo (73,74). Este incremento en la acumulación de macrófagos en el tejido adiposo se ve claramente en modelos de obesidad tanto de animales como de humanos (75). Estos macrófagos recién reclutados causan la secreción de mediadores inflamatorios adicionales tales como IL-1, IL-6 y TNF-α, que incrementan la inflamación dentro del tejido adiposo (76, 88). Estas citosinas inflamatorias de recién liberación pueden interactuar con sus receptores en la superficie de células grasas cercanas para dar la señal de una activación adicional de NF-κB, el factor de transcripción genético clave que genera las respuestas inflamatorias del sistema inmune innato. Un apoyo para esta hipótesis de la inflamación impulsada por el AA en las células grasas viene de observaciones de que la cantidad de acumulación de macrófagos puede verse reducida significativamente con la suplementación con aceite de pescado rico en ácidos grasos omega-3 en dosis alta para reducir la inflamación en el tejido adiposo (89,91). Este efecto de los ácidos grasos omega-3 pudiera ser mediado a través de GPR-120, que se une específicamente a los macrófagos y reduce su potencial inflamatorio en el tejido adiposo (92). Conforme la inflamación celular en el tejido adiposo se incrementa, las citosinas inflamatorias, tales como la IL-6 derivada de los macrófagos atraída a las células grasas inflamadas, puede salir al sistema circulatorio para causar un incremento en la formación de CRP en el hígado. De ahí la correlación entre la obesidad y los niveles de CRP (93). De la misma manera el TNF-α generado por los mismos macrófagos causa más resistencia a la insulina en las células grasas rodeantes, disminuyendo así su capacidad para secuestrar AA de recién

10 formación así como causar que aún más AA almacenado fuera liberado al sistema circulatorio. En muchas formas, se puede considerar que el área de estadificación para la resistencia a la insulina en otros órganos (músculos, hígado y eventualmente el páncreas) empieza en el tejido adiposo. Conforme la resistencia a la insulina se disemina a otros órganos, el resultado final es una lipotoxocidad marcada por la acumulación de gotitas de lípidos en las células musculares (tanto el músculo liso como el músculo cardiaco), hígado, y células beta del páncreas. Con tal que el tejido adiposo esté compuesto de células grasas sanas, la mayor producción de AA inducida por la dieta puede ser manejada por la rápida remoción desde la sangre y almacenamiento seguro en las células grasas. En la ausencia de un porcentaje grande de células grasas sanas en el tejido adiposo, la combinación de creciente falta de habilidad para secuestrar AA de la sangre acoplado con una liberación acelerada de AA almacenado en la masa grasa dentro de la circulación es similar a la diseminación metastásica de un tumor, solo que ahora es la inflamación celular la que se está diseminando. La metástasis de inflamación celular se caracteriza por los depósitos de gotitas de lípido en células no adiposas lo que causa lipotoxicidad. Si estas gotitas de lípido acumuladas están también enriquecidas en AA, entonces el desarrollo de enfermedades inflamatorias, tales como síndrome metabólico y diabetes tipo 2, se verá acelerado. El entender el papel de las células grasas sanas podría explicar por qué aproximadamente una tercera parte de individuos obesos están realmente sanos (58). Como se comentó, estos individuos conocidos como obesos metabólicamente sanos (57), parece que tienen niveles mayores de adiponectina, hormona derivada del tejido adiposo (94). La adiponectina es una hormona generada por las células adiposas que está asociada con una disminución en la resistencia a la insulina. Esto está confirmado por estudios de la sobre-expresión de adiponectina en animales diabéticos (95). Se debe hacer notar que los niveles de adiponectina pueden verse aumentados por niveles elevados de aceite de pescado rico en EPA actuando posiblemente a través del factor de transcripción PPARγ (96-98). Una de las primeras indicaciones de que la lipotoxicidad está llevándose a cabo, es la aparición de síndrome metabólico. El síndrome metabólico es un acúmulo de alteraciones metabólicas que está en paralelo con el desarrollo de pre-diabetes y que se asocia con la diseminación de la lipotoxicidad en tanto el hígado como en las células musculares. Se caracteriza por una combinación de marcadores clínicos, incluyendo una proporción de TG/HDL en ayuno mayor de 3.5, grasa abdominal aumentada e hiperinsulinemia. Datos recientes indican que hay una fuerte correlación entre el síndrome metabólico y los niveles de AA en el tejido adiposo (69). Si se deja sin tratar el síndrome metabólico resultará comúnmente en el desarrollo de diabetes tipo 2 dentro de 8 a 10 años. Durante este período de latencia, la resistencia a la insulina del individuo está continuamente aumentando. Esto causará una formación aún mayor de AA,

11 especialmente si el consumo de ácidos grasos omega-6 sigue siendo alto, y la hiperinsulinemia activará más a las enzimas delta-6 y delta-5 desaturasas que convierten al ácido linoléico en AA. Debido a que las células grasas ahora están comprometidas en su capacidad para secuestrar a esta producción mayor de AA, los niveles aumentados de AA inducidos por la hiperinsulinemia en la sangre tienen más probabilidades de ser jalados por otros órganos. El establecimiento de diabetes tipo 2 ocurre cuando la lipotoxicidad ha metastatizado al páncreas, causando un gasto disminuido de insulina (99). Con la secreción de insulina disminuida, hay una rápida alza de los niveles de azúcar en la sangre. El desarrollo de diabetes tipo 2 indica que las metástasis de la inflamación celular desde el tejido adiposo al páncreas ya se han completado. Irónicamente, aún la lipotoxicidad extrema puede ser revertida por la creación de células grasas sanas nuevas. Esto se ha demostrado en ratones transgénicos, obesos diabéticos que sobre-expresan adiponectina, una hormona derivada del adipocito que reduce la resistencia a la insulina (95). Esto es similar a los niveles de adiponectina elevados encontrados en los individuos obesos metabólicamente sanos (94). Un mecanismo de protección contra la lipotoxicidad podría ser que las células grasas sanas nuevas en el tejido adiposo puedan ahora secuestrar ácidos grasos circulantes (incluyendo al AA) con mayor efectividad para permitir la resolución de las gotitas de lípidos inflamatorias en el musculo, hígado, y células beta del páncreas. Esencialmente este proceso de resolución representa un flujo inverso de las gotitas de lípidos lipotóxicas en otros órganos de regreso al tejido adiposo y el revertimiento de la resistencia a la insulina en las células del músculo y el hígado así como decrementos en la inflamación en las células beta del páncreas. El apoyo de la hipótesis con respecto al impacto del AA sobre el metabolismo de las células grasas viene de los estudios sobre los niveles de AA en las células grasas en varios estados de enfermedad crónica. En particular, los niveles aumentados de AA en las células grasas se ven asociados significativamente con una grasa corporal aumentada, desarrollo de síndrome metabólico, y una incidencia de ataques cardiacos no fatales (65. 69, 100). Blancos farmacológicos para reducir la inflamación celular. Los factores de transcripción genéticos que controlan la expresión de los genes de la inflamación se han conservado muy bien por cientos de millones de años de evolución. Muchos de estos factores de transcripción genéticos inicialmente fueron identificados como huérfanos, queriendo esto decir que aunque el factor de transcripción genético mismo podría ser estudiado; no estaba claro lo que realmente éste hacía. Muchos de los avances recientes en la farmacología han sido el encontrar fármacos que interactúen con tales factores de transcripción de genes huérfanos para dar un efecto biológico mesurable. Mediante trabajar hacia atrás, podría entonces hipotetizarse como es que ese factor de transcripción huérfano tenía una función biológica significativa.

12 Blancos de los fármacos antiinflamatorios. Hay una conciencia creciente de que la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes son entidades inflamatorias, de ahí que teóricamente podrían ser tratadas con el uso crónico de fármacos anti-inflamatorios. Desafortunadamente, las dosis de los fármacos requeridas, también generan efectos colaterales tóxicos significativos. Nuestra hipótesis de trabajo es que la inflamación crónica de bajo nivel que genera el desarrollo de estas entidades puede ser afectada por la nutrición anti-inflamatoria para interactuar con los mismos blancos moleculares que los fármacos antiinflamatorios sin el mismo perfil de efectos indeseables. Las vías clásicas de los fármacos antiinflamatorios se han enfocado en la inhibición de las vías COX y LOX de la producción de eicosanoides. Los inhibidores de las enzimas COX, tales como la aspirina y los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs), tienen diferentes modos de acción. La aspirina es un inhibidor suicida de la enzima PGH2 sintasa que es el paso limitante de la velocidad de la formación de los eicosanoides pro-inflamatorios. Los AINEs por otro lado, son inhibidores competitivos de la misma enzima. Sin embargo, ni una ni la otra clase de los fármacos antiinflamatorios tiene mucho efecto sobre las vías LOX que generan a los leucotrienos. Los corticosteroides inhiben tanto las vías COX como las LOX mediante inhibir la liberación de AA de los fosfolípidos en las membranas de la célula haciéndolos así un fármaco antiinflamatorio más poderoso con los mayores efectos colaterales correspondientes. Blancos de factor de transcripción genético. El componente clave de la respuesta inflamatoria del sistema inmune innato es la activación del NF-κB, que actúa como un encendedor-apagador genético maestro para causar la expresión de proteínas inflamatorias tales como la enzima COX-2 y varias citocinas inflamatorias que amplifican la respuesta inflamatoria. Evidencia reciente ha indicado que la aspirina, los salicilatos y las estatinas también inhiben la activación de NF-κB en concentraciones altas (17,18). Ahora se hipotetiza que muchos de los beneficios cardiovasculares de las estatinas podían venir de sus acciones antiinflamatorias, opuesto a sus efectos de baja del colesterol (101). Si al NF-κB se le puede considerar como un factor de transcripción genético inflamatorio, entonces la familia de los factores de transcripción genéticos PPAR pueden ser considerados como anti-inflamatorios. Hay un número de fármacos que activan a los sistemas PPAR. PPAR es el factor de transcripción genético que induce la mayor expresión de las enzimas de la oxidación grasa. Es este factor de transcripción el que es activado por fármacos tales como los fibratos (102). Estos fármacos son efectivos en bajar los niveles de triglicéridos y se usan ampliamente en el tratamiento cardiovascular. Una vez activado, el sistema PPARγ tiene profundos efectos antiinflamatorios, incluyendo la generación de nuevas células grasas sanas que ayudan a reducir la lipotoxicidad. Las tiazolidinedionas, un pilar principal en el tratamiento de la diabetes, son ejemplos de tales fármacos que activan al factor de transcripción genético PPARγ (103).

13 Blancos de enzimas regulatorias. Ciertas enzimas actúan como sensores de energía y pueden regular un gran número de sistemas metabólicos, especialmente los que tratan con el metabolismo de la glucosa y los lípidos. La AMP quinasa ocupa un papel clave en este proceso de control metabólico. La metformina, fármaco para la diabetes es uno de tales fármacos que activa esta enzima particular (104,105). Esta enzima no solo genera niveles adecuados de ATP sino también regula un amplio número de sistemas enzimáticos involucrados en el metabolismo de la glucosa y los lípidos (106). Se debe hacer notar que la clase de fármacos a los que pertenece la metformina fueron aislados por vez primera de la lila francesa (107). Como resultado a la metformina algunas veces se le usa como un fármaco sin indicación en la etiqueta para perder peso (108) y tratamiento del cáncer (109,110). Hormonas de la saciedad. El problema principal para generar una pérdida de peso a largo plazo es un hambre constante. Otro grupo de hormonas derivadas del AA incluyen los endocanabinoides que están involucrados en la generación del hambre. El antagonista de receptor de endocanabinoide (rimonabant) fue desarrollado como un supresor del apetito para el tratamiento de la obesidad y la diabetes (111). Este fármaco nunca fue aprobado en los Estados Unidos debido a los varios problemas neurológicos, incluyendo un incremento en las tendencias suicidas. Otras hormonas involucradas en el control del apetito vienen de intestino, incluyendo las hormonas de la saciedad PYY y GLP-1. Actualmente la única intervención médica a largo plazo para tratar a la obesidad y la diabetes es la cirugía gástrica (12, 113). El más exitoso de estos tipos de cirugía es el bypass gástrico de Roux-en-Y que redirecciona la ruta de mucho del intestino delgado aportando así a la mayor parte de los nutrientes de la dieta a la parte distal del intestino delgado (es decir al íleo). Contrario a otros métodos de bypass gástrico, esta cirugía también incrementa la liberación de las hormonas del intestino tales como son PYY y GLP-1 de las células L en el íleo, para dar un profundo grado de saciedad (114). Blancos de neurotransmisores. Aunque nosotros tenemos muchos ejemplos exitosos de fármacos para el tratamiento de la inflamación aguda, cardiovasculares y para la diabetes, hay relativamente pocos ejemplos de fármacos que sean exitosos en el tratamiento de la obesidad. El más exitoso de estos fármacos son las anfetaminas que estimulan los receptores de dopamina del cerebro conduciendo a una mayor saciedad. Desafortunadamente, también conducen a adicción (115). Fen-phen era una combinación de una anfetamina más débil (fentermina) y se quitó del mercado cuando se descubrió que aumentaba la incidencia de hipertensión pulmonar primaria y degeneración de válvulas cardíacas (116). Una nueva combinación de fentermina y el fármaco antiepilepsia topiramato está bajo investigación, pero aún no se ha aprobado por la FDA. La fentermina y otros derivados de anfetaminas todavía están en uso hoy en día para el tratamiento de la obesidad pero son solamente para un uso a corto plazo (aproximadamente 12 semanas). En un esfuerzo para saltarse estas restricciones, varios fármacos del tipo de las anfetaminas usados para tratar entidades de déficit de

14 atención se usan fuera de las indicaciones de la etiqueta como fármacos para perder peso. Nutrición anti-inflamatoria. La meta de la nutrición anti-inflamatoria es entender como es que los blancos farmacológicos (especialmente aquellos que activan a los factores de transcripción de genes inflamatorios) de la inflamación, pueden tener impacto por medio de los nutrientes de la dieta. Esto incluiría la reducción de aquellos componentes dietarios: (1) que directamente activan las respuestas inflamatorias del sistema inmune innato, tales como son los factores de transcripción genéticos tales como el NF-κB, o (2) que indirectamente activen al NF-κB mediante interactuar con los receptores tipo toll. Estos nutrientes de la dieta que inducen una respuesta inflamatoria pueden romper los patrones de señalizaciones hormonales entre los receptores hormonales y sus blancos internos dando origen a la resistencia a la insulina y a la leptina. Los nutrientes dietarios (AA, ácidos grasos omega-6 que pueden ser convertidos a AA, y las grasas saturadas) que inducen respuestas inflamatorias vía NF-κB son aquellos que deben ser significativamente reducidos en la dieta. Los componentes dietarios pueden también tener una influencia indirecta sobre la inhibición de NF-κB. Estos efectos indirectos incluyen: (1) la inhibición de la unión de las grasas saturadas a los receptores TLR-2 y TLR-4 por los ácidos grasos omega-3 así como la activación de PPARγ y (2) la activación de polifenoles de los factores de transcripción genética antiinflamatorios, tales como PPARγ y AMP quinasa. En la Figura 3, se muestra un diagrama simple de estos impactos dietarios sobre la actividad NF-κB. Figura 3. Controles dietarios del sistema inmune innato. El mejor abordaje para reducir al AA es limitar directamente su ingesta en la dieta. Las fuentes más ricas de AA incluyen las carnes de órganos y las yemas de huevo. Debido a que la mayor parte de la carne roja en los Estados Unidos viene de animales que se alimentan de maíz dándoles tanto ácido linoléico como carbohidratos de alto índice glicémico, esta comida por lo tanto debe restringirse. Estudios epidemiológicos confirman la validez de esta limitante por ese ingrediente en su comida (119). Sin embargo, aún si un individuo fuera a seguir una dieta vegetariana estricta, serían capaces de producir grandes cantidades de AA si esa dieta vegetariana es rica tanto en ácidos grasos omega-6 y carbohidratos de alto índice glicémico que estimulan la secreción de insulina. Como se describió ya antes, la combinación de estos dos factores en la dieta aumentará la producción de AA. Por lo tanto, en añadidura a reducir la ingesta directa de AA, uno debería también

15 tener una estrategia dietaria para la reducción simultánea de la ingesta de ácidos grasos omega-6, como lo es el ácido linoléico, y bajar los niveles de insulina generados por la dieta. Las reducciones del ácido linoléico pueden ser logradas mediante usar fuentes de grasa bajas en ácidos grasos omega-6, tales como el aceite de oliva o los frutos secos así como usar fuentes de proteína animal que sean bajas en grasa saturada (tales como el pollo y el pescado magro) o ricas en ácidos grasos omega-3 (tales como el pescado y como el atún o el salmón). El reducir los niveles de insulina disminuiría la velocidad en la que cualquier ácido linoléico remanente en la dieta fuera convertido a AA. Esto requiere de una reducción de la carga glicémica de la dieta mediante incrementar el consumo de vegetales y frutas como las fuentes principales de carbohidratos y la reducción simultánea del consumo de carbohidratos glicémicos altos, tales como granos y almidones. Otro nutriente pro-inflamatorio que debería ser reducido son los ácidos grasos saturados puesto que pueden unirse a TLR-4, activando indirectamente a NF-κB (47-52). Finalmente, lo que a menudo no se aprecia es que el contenido calórico total de una comida puede también generar que se eleven los niveles de insulina y se incremente la inflamación. Por lo tanto, el mantener una dieta restringida en calorías es también esencial para el control de la insulina. Se ha demostrado que la sobre-nutrición causa inflamación en el hipotálamo y rompe el balance de señalizaciones preciso de las hormonas de la saciedad y el hambre y por tanto incrementa el apetito (120). Nutrientes anti-inflamatorios. El ácido graso omega-3 ácido eicosapentaenóico (EPA) es un inhibidor débil de la enzima delta 5-desaturasa. Sin embargo, en ingestas dietarias altas, el EPA puede tanto disminuir la producción del AA, así como diluir la concentración del AA en la membrana celular, de ahí disminuyendo su potencial para ser convertido en eicosanoides pro-inflamatorios, tales como los leucotrienos (42,43). A este respecto, el EPA puede ser visto como que actúa como un corticosteroide débil. Es por ello que la proporción de AA/EPA es considerada como un excelente marcador clínico para inflamación celular. Como se señaló ya antes, las ingestas elevadas de EPA pueden reducir la inflamación en el tejido adiposo (89,91). Mediante ya sea inhibir directamente la formación de AA o diluirlo por la presencia de niveles altos de EPA en las células blanco, (especialmente en el tejido adiposo), la inflamación en general será automáticamente reducida con tal que haya una constante suplementación con aceite de pescado rico en EPA. Recientemente se ha mostrado que los ácidos grasos omega-3 activan al receptor de unión huérfano previo conocido como GPR Al unirse a los ácidos grasos omega-3, el GPR-120 activado parece reducir la actividad pro-inflamatoria de los macrófagos en el tejido adiposo (92). Este podría ser el mecanismo principal para la reducción previamente observada en los niveles de macrófagos en el tejido adiposo con la suplementación de los ácidos grasos omega- 3 (89,91).

16 La inhibición del NF-κB es otro blanco clave para la nutrición anti-inflamatoria. Tanto los ácidos grasos omega-3 como los polifenoles pueden inhibir la activación del NF-κB (121,122). Sin embargo, uno requiere de un nivel terapéutico de estos nutrientes para tener cualquier inhibición significativa de NFκB. PPARγ es un factor de transcripción genético anti-inflamatorio. Su activación crea el estímulo para la producción de células grasas nuevas sanas que realzan la capacidad del tejido adiposo para re-secuestrar a la grasa acumulada en otros tejidos, de esta forma revirtiendo a la lipotoxicidad. Esto revertirá mucho del daño metabólico causado por la lipotoxicidad, pero hará que el individuo sea más obeso en el proceso. PPARγ es estimulado por la adiponectina cuya liberación de las células grasas puede ser realzada por el consumo aumentado de ácidos grasos omega-3 (96,98). Además, EPA y DHA pueden también activar directamente a PPARγ (123). Saciedad. El tratamiento principal para la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes es la pérdida de peso. La pérdida de peso exitosa significa un control a largo plazo del balance entre el hambre y la saciedad. Muchas de las hormonas involucradas en la modulación del hambre y la saciedad son generadas directamente por la dieta. La insulina es una hormona clave en el desarrollo de la obesidad. Si los niveles de insulina siguen estando elevados, la grasa almacenada en el tejido adiposo permanecerá secuestrada debido a su inhibición de hormona lipasa sensible en las células grasas saludables. Además, la insulina en la sangre es una hormona del hambre debido a su capacidad para bajar los niveles de glucosa en la sangre. Una dieta rica en carbohidratos glicémicos altos aumentará los niveles post-prandiales de insulina, rápidamente disminuyendo así los niveles de glucosa en sangre que conducen al hambre. Esto establece un ciclo de consumo de más calorías (principalmente carbohidratos refinados) que generan una mayor inflamación en el hipotálamo que disocia más las señales del hambre y la saciedad (129). Irónicamente, la insulina puede también funcionar como una hormona de la saciedad si puede alcanzar al hipotálamo ( ). Pero si uno tiene resistencia a la insulina (inducida por inflamación celular), entonces los niveles elevados de insulina en sangre no son capaces de relevar su mensaje a las células clave en el hipotálamo, y se bloquean los efectos potenciales de la saciedad de la insulina. La leptina es una hormona liberada de las células grasas que también está involucrada en la saciedad. Como la insulina, debe también alcanzar al hipotálamo para ejercer sus acciones de saciedad. Los individuos obesos a menudo muestran tanto resistencia a la insulina como a la leptina ( ), posiblemente debido a que ambas hormonas usan vías de señalización intercelular similares, de forma que la hiperinsulinemia podría conducir a la reducción de la eficiencia de la vía de la leptina. La inhibición de la unión de endocanabinoides a sus receptores en el cerebro es el mecanismo de acción para el rimonabant, fármaco desarrollado para el tratamiento de la obesidad. Debido a que los

17 endocanabinoides son derivados del AA, la reducción de sus niveles en el cerebro debe reducir el hambre. Desafortunadamente, la vida media del AA en el cerebro es larga en los humanos (124). Sin embargo, el incrementar los niveles de EPA en el cerebro puede inhibir la unión de los endocanabinoides (130). Debido a que la vida media del EPA en el cerebro es muy corta (131), esto requiere de mantener un nivel terapéutico de EPA en la sangre para crear un gradiente constante necesario para el flujo constante del EPA en el cerebro. Este gradiente puede ser sólo mantenido por la dieta, ya sea muy alta en el consumo de pescado graso o suplementada por aceite de pescado rico en EPA. Como ya se mencionó antes, mucho del éxito de la cirugía de bypass gástrico se relaciona al incremento en las hormonas de la saciedad (PYY y GLP-1) generadas del íleo (132). La liberación de estas hormonas puede verse realzada mediante lentificar la velocidad de la digestión y absorción de proteínas y carbohidratos en una comida, de manera que mayores cantidades de estos nutrientes puedan alcanzar a las células L en el íleo. El bajar la carga glicémica de la dieta mediante la inclusión de fuentes de carbohidratos ricos en fibra (especialmente aquellos ricos en fibra soluble) puede lentificar el proceso de digestión y absorción de tanto la proteína y el carbohidrato (133). Las velocidades más lentas de digestión y de absorción significan que aparecerán más de estas hormonas agonistas en el íleo y de esta forma generarán niveles más altos de estas hormonas de la saciedad. Neurotransmisores. Las anfetaminas aumentan los niveles de dopamina, lo cual es básico para disminuir el hambre (115). EPA y DHA pueden también aumentar los niveles de dopamina en modelos de animales (134). Se ha demostrado que la suplementación dietaria con EPA y DHA en dosis alta puede reducir más los síntomas del desorden de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) en los niños ya en su nivel óptimo de derivados de anfetaminas usados para tratar esta afección (135,136). La capacidad del EPA y DHA para aumentar los niveles de dopamina en los estudios en animales y también para tratar ADHD sugiere que pudieran ser también útiles en la reducción del hambre. AMP quinasa. La AMP quinasa es el regulador principal de la actividad metabólica. Esta enzima en particular es estimulada por la metformina ( ). Niveles altos de polifenoles pueden activar a la AMP quinasa ( ). Su activación es clave para no sólo aumentar los niveles de ATP, sino también para regular el metabolismo de lípidos y carbohidratos. Como sucede con el EPA, se requiere de niveles terapéuticos de los polifenoles debido a su baja biodisponibilidad debido a su rápida degradación en el intestino delgado. Termogénesis aumentada. Mientras más alto sea el contenido de proteína de la dieta, se aumenta más la termogénesis (141, 142). La causa subyacente podría ser la activación de la síntesis de proteína. Para activar tal síntesis

18 de proteína se requiere de una combinación de la proteína adecuada (en particular el aminoácido leucina) y un nivel consistente de insulina en la sangre para activar a mtor para estimular a la síntesis de proteína durante el périodo post-prandial (143). Los datos sugieren que se lleva gramos de proteína de alta calidad en una comida para dar los niveles de leucina adecuados para estimular esta síntesis de proteína (144). Desarrollo de una dieta anti-inflamatoria. La nutrición anti-inflamatoria es entender como es que los nutrientes individuales afectan a los mismos blancos moleculares afectados por los fármacos. Este es sólo el primer paso para desarrollar una dieta anti-inflamatoria. Tal dieta debe contener todas las consideraciones en sus nutrientes antes descritas, así como ser una dieta que pueda promover el cumplimiento de por vida. La primera situación tiene que ver con la composición de la proteína, carbohidrato y grasa de tal dieta anti-inflamatoria. Virtualmente todas las autoridades en nutrición recomendarían que no más del 30% de las calorías totales deban de venir de la grasa. Simplemente es demasiado difícil el mantener a las dietas con menos grasa sostenidamente, como se ha demostrado por estudios a largo plazo ( ). Sin embargo la composición de grasa debe ser también baja, en tanto las grasas omega-6 como en las grasas saturadas debido a su capacidad de aumentar la inflamación celular por su interacción con varios componentes del sistema inmune innato. Las grasas en la dieta más comunes que son bajas en tanto omega-6 y grasas saturadas son el aceite de olivo y la mayor parte de los frutos secos. Así, estos ingredientes de la comida deben constituir el mayor volumen de la grasa en la dieta de cualquier dieta anti-inflamatoria. La siguiente situación es la cantidad de proteína. La mayor parte de dietistas recomendarían el consumo de no más proteína baja en grasa que lo que cabría sobre la palma de la mano. Esto se traduce en aproximadamente 3 onzas de una fuente de proteína baja en grasa (esto contendría aproximadamente 20 g de proteína) para una mujer típica y aproximadamente 4 onzas de proteína baja en grasa (esto contendría aproximadamente 30 g de proteína) para un hombre típico. Sin embargo, la proteína tiene que estar en este nivel en cada comedia para abastecer de niveles adecuados de leucina para activar a la síntesis proteínica para incrementar la termogénesis (144). Si uno toma en consideración al contenido de proteína de las fuentes de carbohidratos y los intermedios potenciales, entonces la mujer promedio debería estar consumiendo aproximadamente g de proteína baja en grasa por día y un hombre promedio aproximadamente g de proteína baja en grasa por día. Esta cantidad de proteína tendría que ser espaciada de igual forma en cada comida para dar los niveles necesarios de proteína para la mayor liberación de PYY desde las células L en el íleo después de cada comida, de ahí controlando la saciedad. El contenido de carbohidrato debe ser capaz de mantener un nivel estable de insulina entre las comidas. Esto puede lograrse con aproximadamente 40 g de carbohidratos de carga glicémica baja en cada comida. El

19 volumen mayor de los carbohidratos deben venir de fuentes con el contenido más alto de polifenoles con la cantidad menor de carbohidratos, queriendo esto decir que el consumó de vegetales no-almidonosos más coloridos, cantidades moderadas de frutas, cantidades limitadas de granos integrales y una reducción radical de la ingesta dietaria de carbohidratos refinados o cualquier carbohidrato que tenga un índice glícémico alto (arroz blanco, pan blanco, papas blancas, etc.) Aunque hay alguna controversia en relación a si la dieta glicémica baja conduce a una mejor pérdida de peso (148,149), no hay duda de que una dieta glicémica baja generará una carga inflamatoria menor ). Esto podría ser el resultado de que una dieta con carga glicémica alta aumentará la actividad de NFκB (153). Finalmente, hay la interrogante del tiempo de las comidas. Los beneficios del control hormonal de cualquier comida durarán solamente aproximadamente cinco horas (154). Para lograr este control hormonal se requiere de tres comidas bajas en calorías y dos intermedios con aún menor número de calorías espaciados durante el día, de manera que nunca pasen 5 horas entre una comida o un intermedio. Tal dieta anti-inflamatoria consistiría de aproximadamente 1500 calorías por día (aproximadamente 50 g de grasa monoinsaturada, 100 g de proteína baja en grasa, y 150 gramos de carbohidratos con carga glicémica baja por día). En una base de calorías, esto es aproximadamente 30% de las calorías serían de grasa, 30% de las proteínas y 40% de los carbohidratos. Existen las recomendaciones dietarias hechas por uno de los autores en 1995 (117). Se hicieron recomendaciones dietarias similares por el Centro de Investigación de Diabetes Joslin en la Escuela de Medicina de Harvard para el tratamiento de la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes en el año 2005 (155), y se confirmaron por sus propios estudios piloto con pacientes con diabetes tipo 2 (156). A esta dieta anti-inflamatoria se deben añadir 2-3 gramos de ácidos grasos omega 3 EPA y DHA de base por día, ya sea a través del consumo de aceite de pescado o suplementación con suplementos de aceite de pescado ricos en EPA. Finalmente, una dieta rica en vegetales no almidonosos, coloridos, también contribuye a tener cantidades adecuadas de polifenoles para ayudar a inhibir al NF-κB, así como activar a la AMP quinasa. En muchos aspectos, esta dieta antiinflamatorias propuesta tiene similitudes con la dieta mediterránea. Ambas son ricas en vegetales y frutas. Ambas enfatizan la ingesta moderada de fuentes de proteína baja en grasa tales como el pollo y el pescado. Ambas recomiendan el uso de grasas monoinsaturadas, como el aceite de olivo y los frutos secos. Las diferencias están en la composición de carbohidratos. Una dieta anti-inflamatoria radicalmente restringe el uso de pan y de granos (especialmente los productos de granos refinados) y compensa mediante añadir un mayor consumo de vegetales y frutas más coloridos (es decir ricos en polifenoles). Esa diferencia en apariencia pequeña tendría tremendas consecuencias hormonales y genéticas que conducirán a una menor carga inflamatoria.

20 La meta de una dieta anti-inflamatoria es la reducción en la inflamación celular. Por supuesto, esta misma reducción de la inflamación celular debe también resultar en una pérdida de grasa consistente y la resolución del síndrome metabólico y la diabetes tipo 2 si nuestra hipótesis de trabajo es correcta de que la inflamación celular es la fuerza impulsora para la acumulación de grasa corporal. Esto se logra mediante afectar a los mismos blancos moleculares que se han dilucidado para los agentes farmacológicos. El éxito de esta dieta anti-inflamatoria puede ser medido clínicamente por varios marcadores de inflamación celular como se mencionó anteriormente, así como la mejoría de las entidades metabólicas (es decir síndrome metabólico, diabetes, enfermedad cardiovascular, etc.) que están asociadas con la obesidad. En un nivel molecular, el marcador final del éxito de una dieta antiinflamatoria es el mantenimiento de una proporción de AA/EPA en el plasma entre 1.5 y 3 como se encuentra en la población de japoneses (157). Resumen. El tratamiento final de la obesidad, el síndrome metabólico, y la diabetes tipo 2 yace en el re-establecimiento del balance hormonal y genético que genera saciedad en vez de un hambre constante así como el balance de los factores de transcripción de genes pro- y anti-inflamatorios. Esto puede lograrse mediante la reducción de la inflamación celular inducida por la dieta. Hay agentes farmacológicos que pueden ubicar con precisión a aquellos blancos moleculares previamente desconocidos que inducen inflamación celular. El propósito de la nutrición anti-inflamatoria es determinar qué ingredientes de la comida pueden afectar a los mismos blancos moleculares que los fármacos y determinar cuáles son las concentraciones terapéuticas para tales nutrientes que se requieren para afectar a los mismos blancos moleculares. Solo entonces es que se puede desarrollar una dieta anti-inflamatoria que tiene que ser usada como un fármaco en el tiempo correcto y en los niveles correctos para mantener a la inflamación celular bajo control mediante silenciar a los genes de la inflamación. La obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2 son entidades crónicas que son causadas finalmente por un aumento en la inflamación celular inducida por la dieta. La inflamación celular es generada por la discordancia de nuestra dieta actual y nuestros genes. Por lo tanto la nutrición antiinflamatoria debe ser considerada como una forma de tecnología que silencia genes, en particular silencia genes involucrados en la generación de la inflamación celular. Los agentes farmacológicos a menudo funcionan en la parte posterior de la secuencia desde el blanco molecular principal verdadero de la inflamación celular (NFκB), mientras que la nutrición anti-inflamación funciona en la parte anterior de la secuencia para reducir los factores dietarios que activan a NF-κB para generar inflamación. No solo es que una dieta anti-inflamatoria que se dirija al blanco en secuencia anterior sea una forma más elegante para tratar a la obesidad y las entidades comórbidas asociadas, sino que tiene un índice terapéutico casi infinito comparado con los agentes farmacológicos. Este abordaje dietario da una nueva forma