El riñón frente al VIH/Sida. Roberto C. Arduino, MD Profesor Asociado de Medicina The University of Texas-Houston División de Infectología

Transcripción

1 El riñón frente al VIH/Sida Roberto C. Arduino, MD Profesor Asociado de Medicina The University of Texas-Houston División de Infectología

2 Disminución de la mortalidad en EEUU con el aumento en el uso de los IP Muertes cada 100 personas-año Muertes Uso de IP AZT Mono o doble terapia ddi ddc Palella, F.J. et al. N Engl J Med 1998;338: Introducción del HAART % 80% 60% 40% 20% 0% Terapia con un IP (% de pacientes-día) INTR IP INNTR IF d4t 3TC SQV RTV DLV ABC LPV/r ENF IDV NVP NFV EFV APV ATV fapv TPV DRV

3 Cambios en la morbilidad y mortalidad asociada al VIH Reducción marcada de la morbilidad y mortalidad con el uso de antirretrovirales (ARV) Palella et al. NEJM 1998;338:853 Las enfermedades oportunistas tradicionales no son mas la causa principal de muerte por VIH Mocroft et al. AIDS 2002;16:1663, Palella et al. JAIDS 2006;43:27 Las enfermedades no oportunistas, de órgano blanco, incrementaron en los pacientes con VIH Mocroft et al. AIDS 2005;19:2117, Friis-Moller et al. NEJM 2003;349:1993 Schwartz et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:2412, Burgi et al. CANCER 2005;104:1505

4 Recuento de CD4 y carga viral en pacientes del Estudio FIRST Tiempo CD4 Media (células/mm 3 ) Carga viral Media % <50 (log 10 copias/ml) (copias/ml) Cohorte FIRST Basal 163 5,2 0.0% n=1.397 Mes <1,7 55% EO N=226 Más reciente 63 4,9 16% E no O N=166 Más recientes 239 3,1 30% Baker JV et al. CROI 2007.

5 Tasas de eventos según CD4 más reciente Tasa (eventos/100 PA) Eventos EO Eventos E no O Tasas de eventos con CD4 más alto E no O > EO a recuento de CD4 > < CD4 más reciente (células/mm 3 ) Persona-años: Baker JV et al. CROI * Barras representan 95% IC

6 Aumento de las tasas de enfermedad renal en pacientes con VIH en EEUU Enfermedad hepática Otra no hepatitis que hepatitis viral viral Enfermedad renal Porcentaje Enfermedad cardiaca no paro cardiaco Wasting / caquexia Enfermedades reportadas en los certificados de defunción en EEUU que mencionan VIH Demencia Encefalopatía Pancreatitis aguda Año Selik, JAIDS Apr 1;29(4):

7 Enfermedad renal en la era HAART Número estable de pacientes nuevos con VIH y ERT a pesar del aumento de personas en riesgo Schwartz J Am Soc Nephrol 16: Estudios de cohorte pequeños muestran progresión más lenta a la ERT en pacientes con HAART Cosgrove et al Am J Med Sci 2002;323: Szczech Clin Nephrol 2002; 57: Menos casos de insuficiencia renal fulminante y menos biopsias renales Lucas et al AIDS 2004; 18:541-6 Sobrevida a 1 y 2 años en pacientes con ERT aumentó de 56 y 38% (antes de 1990) a 68 y 54% ( ) Ahuja et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13:1889

8 Incidencia y causas de enfermedad renal terminal en la población general de EEUU Tasa por millones de habitantes Diabetes Hipertensión GN Enf. renal quística Total

9 Tasa cruda de enfermedad renal terminal según etnia Diferencias étnicas en la tasa de ERT en EEUU entre 1990 y 1998 Pacientes por millones de habitantes Blanca Negra Nativos Asiáticos Año United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report

10 Causas de fallo renal en pacientes con VIH Nefrotoxicidad por drogas Síndrome urémico-hemolítico Necrosis tubular aguda Rabdomiolisis Nefropatías obstrutivas intrarenal y extrarenal Nefropatía asociada al VIH (NAVIH) Nefritis aguda intersticial GNMP Insuficiencia Renal Aguda GN lupus-like Nefropatía por IgA Insuficiencia Renal Crónica NAVIH Glomerulonefritis membranosa GNMP Nefropatía por IgA Microangiopatías trombóticas Berggren R, et al. Curr HIV/AIDS Rep. 2005;2:

11 Por qué es importante la enfermedad renal por VIH? Aumento en la prevalencia de enfermedades renales 1 a pesar que la incidencia de nefropatía por VIH permanece estable desde mediados de los 90 2 Hasta 30% de los pacientes infectados con VIH tienen función renal anormal 3 La disfunción renal es un predictor independiente de mortalidad 4 Es asintomática si no se busca, no se sabe Importante en relación a dosis y toxicidad de drogas 1 Selik, JAIDS Apr 1;29(4):378-87; 2 Schwartz EJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: ; 3 Gupta SK, et al. Clin Infect Dis. 2005; 40: ; 4 Szczech LA, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:

12 Factores de riesgo de enfermedad renal en pacientes con VIH Hipertensión Diabetes mellitus Etnia y otros factores genéticos Historia familiar Infección con Hepatitis C y B Nivel bajo de CD4 Carga viral elevada

13 Hipertensión en pacientes con VIH Predictores de mortalidad en mujeres luego de iniciar HAART 4.5 Relación de riesgo (95% CI) P < 0,0001 P = 0,003 P < 0,0001 P = 0,008 P = 0,04 P = 0, Recuento de Recuento CD4 de CD4 Historia Albúmina Creatinine Proteinuria Historia de previa Historia de previa Albúmina (1/Cr) Historia de Creatinina hiertensión Sida de Sida hipertensión (1/Cr) Szczech LA, et al. Clin Infect Dis. 2004;39: Albumin Proteinuria Hipertensión es un predictor independiente de mortalidad 12-21% de prevalencia de hipertensión en VIH Los ARV pueden estar asociados a hipertensión Crane et al. AIDS 2006

14 Enfermedad renal crónica: Definición Daño renal o función renal anormal que dura más de 3 meses Daño renal definido por histología o marcador subrogado: proteinuria, análisis de orina o ecografía renal Función renal anormal: TFG < 60 ml/min/1,73 m 2 Los pacientes con Enfermedad Renal Crónica pueden: Progresar a la insuficiencia renal Enfermedad cardiovascular Efectos adversos por dosificación inadecuada de drogas de excreción renal

15 Cuál es el mejor método para monitorear la función renal en pacientes con VIH? Qué tan frecuentemente lo debemos hacer?

16 Función renal Filtración glomerular Comúnmente utilizado y buen marcador de la función renal Cuantificación de la creatinina con o sin ecuaciones predictivas (MDRD o Cockroft-Gault) Función tubular Evaluación de la insuficiencia renal aguda y crónica Marcadores en investigación: α 1 -microglobulina, β 2 -microglobulina, proteína ligante de retinol, N-acetil-β-D-glucosaminidasa, microalbuminuria Fosfatemia como marcador de alteración de la función tubular proximal

17 La creatinina no es suficiente para evaluar la función renal 9.0 TFG versus creatinina sérica Creatinina sérica (mg/dl) Creatinina no refleja bien la TFG Aclaramiento de inulina (ml/min/1.73 m 2 ) Johnson R, et al. Comprehensive Clin Nephr Mosby. St. Louis

18 Estimación de la TFG: Cockcroft-Gault y fórmula MDRD (modified diet in renal disease) CG = (140-edad) x peso x (0.85 en mujeres) (CrP) x 72 MDRD = 186 x CrP (mg/dl) x edad (años) x (1.212 raza negra) x (0.742 en mujeres) 4 Versiones variables Cockcroft DW and Gault MH Nephron 1976;16:31-41; Levey et al, JASN 2000;11:155A.

19 Ecuaciones de Cockcroft-Gault y MDRD C-G MDRD Estimación del ClCr según ecuación de Cockcroft-Gault (ml/min/1,73 m 2 ) Predicción del TFG según ecuación MDRD (ml/min/1,73 m 2 ) TFG (ml/min/1,73 m 2 ) TFG (ml/min/1,73 m 2 ) 6 variables: Cr, urea, edad, alb., etnia, sexo 4 variables: Cr, edad, etnia, sexo

20 Enfermedad renal crónica en EEUU (NHANES III) Estadío Descripción TFG ml/min/1,73m 2 Prevalencia 1.000s Prevalencia % 1 Daño renal TFG normal ,3 2 Daño renal moderada TFG ,0 3 moderada TFG ,3 4 severa TFG ,2 5 Fallo renal < 15 o diálisis 300 0,1 Coresh et al Am J Kidney Dis 2003;41:1-12

21 Evaluación de la proteinuria Relación Proteína/Creatinina Orina al azar: Proteína mg/dl Creatinina mg/dl Rango nefrótico > 3,5 mg/mg Rango normal < 0,2 mg/mg Proteinuria de 24 horas (g/1,73 m 2 ) Ginsberg JM et. al. NEJM 1983;309:

22 Diagnósticos diferenciales del síndrome nefrótico en pacientes con VIH Nefropatía asociada el VIH: GSFS (HIVAN) Nefrotoxicidad Cristaluria/litiasis: sulfadiazina, aciclovir, indinavir Tubulopatías: ritonavir, tenofovir Nefritis intersticial aguda: Bactrim, indinavir, pentamidina, drogas antifímicas Co-morbilidades HCV crioglobulinemia mixta GNMP HBV GM Sífilis GM Uso de heroína y cocaína GSFS y GNMP

23 Screening for Renal Dysfunction in HIV All patients should be assessed for existing kidney disease with a urine analysis for proteinuria and a calculated estimate of GFR. Renal function should be reassessed annually for patients at high risk for CKD (racial or ethnic minority status, DM, HTN, HCV) Patients receiving tenofovir should have kidney function monitored (serum creatinine measured) at regularly scheduled clinic visits. GFR should be assessed if serum creatinine rises by 50% or 0.5 mg/dl. Dosing guidelines for all medications, contained within the prescribing information, are important and should be followed. IDSA guidelines Clinical Infectious Diseases 2005;40:

24 Diagnósticos diferenciales de IRA en pacientes con VIH Relacionados al VIH NAVIH Microangiopatía trombótica GN Membranoproliferativa GN por Complejos inmunes (GNMP o Lupus-Like) Medicamentos: cristales, nefritis intersticial y NTA Indinavir, Tenofovir, Sulfadiazina, Pentamidina, Trimetoprim/Sulfametoxazole Otros Causas que ocurren en la población general prerenales AINS exposición a múltiples medicamentos Enfermedades relacionadas a las Hepatitis B y C Rabdomiolisis IP y estatinas

25 Nefropatía asociada al VIH (NAVIH) Rápida evolución a la IRA y ERT en el curso de semanas a meses Proteinuria de rango nefrótico (>3 gramos) CV detectable, algunos casos indetectables CD4 < 250 Riñones grandes hiperecogénicos Diagnóstico definitivo sólo por BIOPSIA HAART trata al paciente y previene la enfermedad

26 Nefropatía Asociada al VIH (NAVIH): disparidad étnica Ocurre casi exclusivamente en raza negra y en descendientes hispanos En EEUU Afro-Americanos 12,2 veces mayor probabilidad de desarrollar NAVIH que otros grupos etnicos 1 Europa: Francia: 97/102 con NAVIH eran de raza negra 2 Londres: 17/17 con NAVIH eran de raza negra 3 Suiza: 239 pacientes con Sida (estudios de autopsia) 4 1 caso de NAVIH detectado en 1 de 6 pacientes de raza negra 1 Abbott KC, et al. J Nephrol. 2001;14: ; 2 Laradi A, et al. J Am Soc Nephrol. 1998;9: ; 3 Williams DI, et al. Sex Transm Infect. 1998;74: ; 4 Hailemariam S, et al. Swiss Med Wkly. 2001;131:

27 Incidencia de ERT en población negra de EEUU según enfermedad primaria (1999) Diabetes Hipertensión Nefropatía por VIH GN Focal Nefritis lúpica Nefropatía membranosa SUH Amiloidosis GN Post-infecciosa Monahan M, et al. Semin Nephrol. 2001;21: Población negra entre años ( n= )

28 Nefropatía asociada al VIH: GSFS

29 Nefropatía asociada al VIH: GSFS Patogénesis No totalmente conocida VIH infecta a las células endoteliales del glomérulo, tubulares y mensangio in vitro La entrada del VIH a las células renales no es clara las células renales no expresan los co-receptores CCR5 y CXCR4 la secreción de citoquinas puede inducir el daño celular así como la inducción de la actividad del ciclo celular

30 Nefropatía asociada al VIH: GSFS

31 HAART e incidencia de NAVIH Cohorte con seguimiento de 12 años Bajo riesgo de NAVIH en pacientes sin Sida No casos de NAVIH cuando HAART se comenzó antes del diagnóstico de Sida Menos casos de NAVIH con el uso de INTR o HAART comparado con Casos cada personas-añ No ARV INTR HAART 5,0 2,6 0,0 No SIDA 26,3 14,4 SIDA 5,8 no tratamiento ART en pacientes con Sida (p < 0,001 tendencia) Lucas GM, et al. AIDS. 2004;20:18(3):

32 Tratamiento de la NAVIH Ausencia de estudios randomizados controlados HAART Terapia con glucocorticoides ACE-i/ARB Diálisis Transplante 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 Cohorte VIH Hopkins Nefrología Tratamiento ARV in pacientes con NAVIH: Sobrevida libre de diálisis Tratamiento ARV (n=26) No ARV (n=10) P = (0,025) Tiempo (días) Atta et al., Nephrol Dial Transpl, 2006.

33 Impacto del HAART en HIVAN Antes de HAART Después s de HAART x125 x125 x400 x400 Winston JA, et al. N Engl J Med. 2001;344:

34 NAVIH: sobrevida asociada al uso temprano de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (fosinopril 10 mg/día) Probabilidad de sobrevida grupo tratado media 480 días grupo no tratado media 150 días Wei et al. Kidney Int. 2003;64:1462. Tiempo en días n= n=

35 Toxicidad renal: indinavir 9-25% de falla renal leve: Asociada a leucocituria (nefritis tubulointersticial) Niveles elevados de IDV (>9 mg/l) ph en orina >5,7 En gral mejora con la suspensión de la droga Cólicos renales: 7,4 a 20,8%

36 Tenofovir Tenofovir estructuralmente relacionado al adefovir Toxicidad renal del adefovir bien descrita Tenofovir se elimina por filtración y también por secreción tubular proximal Estudios de vigilancia de la nefrotoxicidad en ensayos clínicos no reportaron nefrotoxicidad ADV Sangre TDF Túbulo proximal OAT1 MRP TDF Luz tubular

37 Análisis del efecto renal del Tenofovir: Diseño de los estudios Ensayos clínicos Randomizados y controlados, criterios de inclusión estrictos Estudios observacionales Transversales, cohorte y caso-control Grupos de tratamiento no son iguales No se controlan los sesgos; características clínicas asociadas a ambos grupos Factores que afectan el resultado final difíciles de controlar: HTN, DM, edad, etnia, CD4, opciones terapéuticas, fallas virológicas Reporte de casos Generan hipótesis

38 Comparación en los cambios de la función renal: Estudio de cohorte del Johns Hopkins ClCr medio (ml/min) rango normal: ml/min tenofovir (n=344) otros INTRr (n=314) * p<0,05 cambios respecto al basal TFD vs. INTR Asociación con ClCr: uso de TFD (p 0,006) CD4 < 50 (p <0,0001) creat. basal < 50 (p 0,10) diabetes mellitus (p 0,10) Analisis multivariado días Gallant J et al. CID 2005; 40:

39 Disfunción renal asociada al tenofovir Características (N=27) Creatinina basal; mg/dl Creatinina pico; mg/dl Creatinina durante recuperación; mg/dl Síndrome de Fanconi; n (%) Retorno de la creatinina al basal; n (%) Proteinuria; n (%) Hemodiálisis transitoria; n (%) 0,9 (0,5 2,1) 3,9 (0,82 20) P <0,05 1,2 (0,67 2,6) P <0,05 16 (59) 22 (81) 6/17 (35) 2 (7) Media (rango) a menos que se especifique lo contrario Modificado de Zimmermann AE, et al. Clin Infect Dis. 2006;42(2):

40 Síndrome de Fanconi Lumen Célula tubular proximal Luz tubular Glucosa Fosfato Bicarbonato de sodio Aminoácidos X X X Fosfatos Hipofosfatemia, acidosis, glucosuria, aminoaciduria, hipokalemia = SINDROME DE FANCONI

41 Estudio Semana 144 Clearance de creatinina calculado Clearance de creatinina C-G (ml/min) Basal Diferencia media respecto al basal Semana 48 Semana 96 Semana 144 * p < 0,05 Gallant JE et al. JAMA 2004;292: TDF + 3TC + EFV (n = 292) d4t + 3TC + EFV (n = 296) *

42 Estudio Semana 144 Incidencia de Proteinuria Grado de toxicidad máximo entre semana (mg/dl) 1 (30-99) 2 ( ) 3 (> 300) 4 (Síndrome nefrótico) TDF + 3TC + EFV (n = 293) 36 (12%) 18 (6%) 0 (0%) 0 (0%) d4t + 3TC + EFV (n = 294) 49 (17%) 20 (7%) 0 (0%) 0 (0%) Gallant JE et al. JAMA 2004;292:

43 Estudio 934 Semana 96 TFG estimado TDF+FTC (n = 257) AZT/3TC (n = 254) Cockroft-Gault TFG basal medio (ml/min) medio sem 48 (ml/min) -1,5-0,3* Ecuación MDRD: Modification of Diet in Renal Disease TFG basal medio (ml/min/1,73m 2 ) medio sem , ,1** * p = 0,51; ** p = 0,006 Gallant JE, et al, N Engl J Med 2006; 354:251-60; Pzniak AL et al. JAIDS 2006;43:535.

44 Estudio 903 Pacientes con hipertensión y/o diabetes 68 pacientes reportaron tomar medicamentos para la hipertensión o diabetes durante el estudio TFG estimada por Cockroft- Gault (ml/min) Media basal Cambio medio a la semana 144 a. p=ns Wilcoxon Signed Rank test TDF+3TC+EFV (n=28) a d4t+3tc+efv (n=40) a Gallant JE, et al. 45 th ICAAC, 2005; #H-350.

45 Estudio 903 y 934 combinados semana 96 Pacientes con hipertensión y/o diabetes Daño renal moderado HTA y/o DM TDF n=28 Control (n=29) TDF (n=59) Control (n=63) Creatinina basal (mg/dl) 1,1 1,1 0,9 0,9 Semana ,1* 0 0 Fósforo basal 3,5 3,7 3,4 3,5 Semana 96-0,3* +0,05-0,1* +0,1 TFG basal C-G (ml/min) Semana * -1,0 +1,0 MDRD basal (ml/min/1,73m 2 ) Semana * -1,0 0 Staszewski S, et al. ICDTHIVI, Glasgow 2006; Abstract P157. * P<0,05 vs. basal

46 Algoritmo para la detección precoz de enfermedades renales en pacientes con VIH Etnia Historia familiar de enfermedad renal Recuento de CD4 Carga viral Uso de medicamentos nefrotóxicos (historia) Co-morbilidades: Diabetes mellitus Hipertensión Hepatitis C Estudios al momento del diagnóstico Análisis de orina (buscar proteinuria) Creatinina (estimar el Cl cr o TFG mediante la fórmula apropiada) (Continúa) Gupta SK, et al. Clin Infect Dis. 2005;40:

47 Algoritmo para la detección precoz de enfermedades renales en pacientes con VIH (Continuación) VALORES ANORMALES Grado 1 + proteinuria ClCr o TFG <60 ml/min por 1,73 m 2 VALORES NORMALES Evaluar proteinuria mediante: relación proteina/cr en orina Ecografía renal Consulta con nefrología para evaluar otras causes y potencial biopsia renal Con factores de riesgo de enfermedad renal*: Re-screening anual Sin riesgos de enfermedad renal: Seguimiento clínico *Grupos en riesgo de enfermedad renal: Raza negra Pacientes con diabetes, hipertensión, o co-infección con hepatitis C Pacientes con recuento de CD4 <200 células/mm 3 Pacientes con carga viral >4.000 copias/ml Gupta SK, et al. Clin Infect Dis. 2005;40:

48 Conclusiones La enfermedad renal crónica es frecuente en pacientes con VIH TFG < 60 ml/min/1,73m 2 en ~10% de los pacientes Los pacientes con TFG entre ml/min/1,73 m 2 no tienen ERC a menos que tengan proteinuria Proteinuria aislada (TFG normal) puede ocurrir en hasta 30-35% de los pacientes Espectro variado de ERC en pacientes con VIH La toxicidad inducida por drogas es asintomática en los estadios iniciales Monitoreo de la función renal Ajustar la dosis de las drogas en pacientes con ERC o hemodiálisis