Inflamación sistémica crónica y nefropatía en sujetos con diabetes tipo 2

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1 Inflamación sistémica crónica y nefropatía en sujetos con diabetes tipo 2 Dra. Aida Jiménez Corona Unidad de Investigación en Diabetes y Riesgo Cardiovascular Instituto Nacional de Salud Pública 20 de septiembre 2011

2 Diabetes Definición Prevalencia Factores de riesgo Nefropatía diabética Prevalencia e incidencia Factores de riesgo: Biomarcadores de inflamación

3 Diabetes mellitus

4 Diabetes. Definición La diabetes es una enfermedad crónica caracterizada por un metabolismo anormal de la glucosa (hiperglucemia) causado por una deficiencia en la producción de insulina y/o una ineficiencia de la insulina producida (resistencia a la insulina).

5 Prevalencia de diabetes en el mundo Región Región Africana 7,020,000 18,234,000 Este del Mediterráneo 15,188,000 42,600,000 Región Americana Región Europea 33,332,000 47,973,000 Región del oeste de pacífico 35,771,000 71,050,100 Región del sur este de Asia 46,903, ,541,000 Total 171,230, ,210,100 World Health Organization. Cifras en millones.

6 Mundo: millones (4.1%) millones (5.4%) Países en desarrollo: El mayor impacto 48% (países en desarrollo) vs. 27% (países desarrollados) de incremento en la prevalencia En el año 2030: 75% de las personas con diabetes vivirán en países en vías de desarrollo. Diabetes Care 27: , 2004

7 Prevalencia de diabetes: ENEC 1993 En la Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas (ENEC) realizada en 1993, se estimó una prevalencia de diabetes de 6.7% entre la población de 20 a 65 años de edad. Los individuos entre 35 y 60 años de edad son el grupo más afectado. En el grupo de 60 a 69 años se registró una prevalencia del 20%.

8 Prevalencia de diabetes en individuos de 20 a 65 años de edad en México. ENEC 1993 Fuente: DGE / INNSZ / ENEC, *70.8% con diagnóstico previo Fuente: DGE / INNSZ / ENEC, 1993

9 Prevalencia de diabetes: ENSA 2000 La prevalencia de diabetes en individuos de 20 años o más de edad fue de 7.5%. De los individuos con diabetes, 77.3% ya conocía el diagnóstico y 22.7% fue identificado en la encuesta. Al expandir estos resultados se estimó que al menos 2.8 millones de adultos saben que tienen diabetes. Mientras que 820 mil sujetos tenían la enfermedad pero no habían sido diagnosticados. La prevalencia fue ligeramente mayor en las mujeres que en los hombres (7.8% y 7.2%,respectivamente).

10 prevalencia (%) Prevalencia de diabetes por grupo de edad y sexo, ENSA hom bres mujeres a a a a a a y mas grupo de edad Fuente: SSA-INSP. Encuesta Nacional de Salud

11 Prevalencia de diabetes: ENSANut 2006 La prevalencia de diabetes en individuos de 20 años o más de edad fue de 14.4%, que representa 7.31 millones de adultos. De los individuos con diabetes, 7.34% ya conocía el diagnóstico y 7.07% fue identificado durante la encuesta. Se estimó que al menos 3.6 millones de adultos sabían que tenían diabetes. Mientras que 3.5 millones de sujetos tenían la enfermedad pero no habían sido diagnosticados. La prevalencia total fue ligeramente mayor en los hombres que en las mujeres (15.8% y 13.2%,respectivamente).

12 Prevalencia de diabetes por edad y sexo. ENSANut 2006 Sexo Male Female Edad Previamente diagnosticado No conocido Total Prevalencia % IC95% Prevalencia % IC95% Prevalencia % 7.00 (5.5, 8.9) 8.82 (7.2, 10.7) (6.2, 9.3) 5.57 (4.7, 6.6) (0.2, 0.7) 2.82 (1.6, 4.9) (2.2, 5.2) 5.97 (4.3, 8.2) (7.4, 14.9) 7.76 (5.7, 10.4) (12.5, 22.2) (11.7, 19.2) (15.1, 25.2) (9.2, 17.8) (12.5, 23.3) 9.02 (6.1, 13.2) Salud Publica de Mex. 2010;52 Suppl 1:S19-26.

13 Mortalidad asociada a diabetes En los 90s, la diabetes en las Américas presentó oficialmente 137,008 defunciones. Dos tercios de las defunciones ocurrieron (85,200) en América Latina y el Caribe. La mortalidad por diabetes fue mayor mujeres que en hombres: 1.3:1 en América del Norte 1.2:1 en América Latina Letalidad por diabetes: 3.4 por 1,000 en América del Norte 6.8 por 1,000 en América Latina y el Caribe

14 Mortalidad En México asociada a diabetes: por habitantes por habitantes Representa el 30% de la mortalidad en adultos

15 % del total Causa de Defuncion Adultos (ambos sexos) Mexico 2008 Diabetes mellitus Tumores malignos Enfermedades isquémicas del corazón Accidentes 7.21 Enfermedades del hìgado Enfermedades cerebrovasculares EPOC Agresiones Influenza y neumonía Insuficiencia renal Numero total de muertes: 539, primeras causas: 66% del total

16 Clasificación de diabetes Tipo 1: insulino dependiente (IDDM, juvenil) 5% de los casos Tipo II: No insulino dependiente (NIDDM, Adultos) Asociado a obesidad Asociado a síndrome metabólico 95% de los casos Diabetes gestacional Otros: secundaria, mutaciones específicas Fuente: ADA 1997, OMS, 1999.

17 Características relevantes de la diabetes Tipo 1: (IDDM, juvenil) Deficiencia absoluta de la secreción de insulina (destrucción de células beta) Tx con insulina indispensable: cetoacidosis Inicio rápido: cetoacidosis La mayoría (85-90%) con un componente autoinmune: Anticuerpos: ICA, IAA, GAD, IA-2 Importante componente genético: HLA

18 Características relevantes de la diabetes Tipo 2: (NIDDM, Adultos) Combinación entre resistencia a la insulina y deficiencia RELATIVA de secreción de insulina Asociado a obesidad y síndrome metabólico Inicio insidioso, periodo asintomático prolongado Causa desconocida: Multifactorial

19 Diagnóstico de diabetes Glucosa en plasma en ayuno Prueba de tolerancia a la glucosa

20 Factores de Riesgo Diabetes tipo 2 NO Modificables SI Modificables Edad Sexo Raza o grupo étnico Hispanos Origen amerindio Predisposición genética OBESIDAD Sedentarismo Dieta Otros: Tabaquismo Alcohol

21 Nefropatía diabética

22 La insuficiencia renal es un problema de salud pública que genera altos costos en salud y deterioro en la calidad de vida de los pacientes. Alrededor de 60 millones de personas en el mundo tienen algún grado de insuficiencia renal crónica, y muchos de ellos desarrollarán enfermedades cardiovasculares o insuficiencia renal en fase terminal. La incidencia y prevalencia de esta enfermedad ha aumentado en los últimos años y se espera que esta tendencia continúe, principalmente por el incremento de factores de riesgo como: diabetes, hipertensión, obesidad y aterosclerosis.

23 Indicadores de enfermedad renal Albuminuria: puede ser debida a un daño renal definido como la presencia de anormalidades estructurales y anatómicas del riñón con una tasa de filtración glomerular normal al inicio. Normoalbuminuria: <30 mg/g Microalbuminuria: mg/g Macroalbuminuria: 300 mg/g Proteinuria: 500 mg/g

24 Indicadores de enfermedad renal Tasa de filtración glomerular: la disminución de esta es un marcador de enfermedad renal crónica, definida por la Kidney Diseases Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) como: 1. Daño renal con filtración glomerular normal o elevada 90 ml/min/1.73m Daño renal con filtración disminuida de Daño moderado y filtración de Daño renal severo con filtración de Falla renal <15 o diálisis.

25 Prevalencia de albuminuria elevada Diabetologia 32: , 1989

26 Prevalence (%) Prevalencia de albuminuria elevada según la duración de la diabetes. ENSA Micro Macro 20 0 <1 1 to 4 5 to 9 10 to to 19 >=20 Diabetes duration (years)

27

28 Porcentaje Incidencia acumulada de enfermedad renal en fase terminal y proteinuria Caucásicos con diabetes tipo 1 Indios Pima Caucásicos con diabetes tipo Duración de proteinuria (años) Diabetologia 36: , 1993

29 GFR (ml/min) ACR (mg/g) Cambio en la tasa de filtración glomerular (GFR) Duración de la diabetes (años) N Engl J Med 335: , 1996

30 Factores de riesgo

31 Factores de riesgo tradicionales de nefropatía diabética Antecedente familiar de diabetes Efecto intrauterino Duración de la diabetes Hiperglucemia Presión arterial elevada** Hiperlipidemia Índice de masa corporal

32 La enfermedad renal crónica se ha relacionado con factores de riesgo tradicionales; sin embargo, recientemente factores de riesgo no tradicionales como inflamación, estrés oxidativo y daño endotelial se han asociado con la presencia y severidad de la nefropatía en personas con diabetes; no obstante, los resultados no son concluyentes. La inflamación, específicamente las citocinas proinflamatorias, entre otras moléculas, probablemente sean factores críticos en el desarrollo de complicaciones microvasculares como la nefropatía diabética.

33 Por otro lado, algunos estudios sugieren una posible relación en la fisiopatología de nefropatía y retinopatía en personas con diabetes e incluso en personas con intolerancia a la glucosa. En ambos casos, se ha propuesto que la inflamación crónica sistémica, estrechamente relacionada con el descontrol metabólico, podría explicar en parte dicha relación.

34 Hasta donde se sabe, tanto factores metabólicos como hemodinámicos son importantes para el desarrollo de la nefropatía diabética. Numerosos estudios experimentales y clínicos han demostrado el papel significativo de varias moléculas inflamatorias en el ámbito de la nefropatía diabética, incluyendo reactantes de fase aguda, citocinas proinflamatorias, moléculas de adhesión y quimiocinas.

35 Schematic representation of the participation of inflammation in the pathogenesis of DN

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39 Citocinas proinflamatorias en nefropatía diabética En 1991, Hasegawa et. al., reportaron un incremento en la producción de TNF-α e IL-1 en la membrana basal glomerular en ratas con diabetes en comparación con ratas sin diabetes. Ahora se sabe que las citocinas relevantes en el desarrollo de la nefropatía diabética están: IL-1 IL-6 IL-8 TNF-α

40 Citocinas proinflamatorias en nefropatía diabética

41 Potencial rol de las citocinas proinflamatorias en el desarrollo de nefropatía diabética Posible acción 1 Incremento en la expresión y síntesis de moléculas de adhesión 2 Incremento en la expresión de E-selectina 3 Incremento en la síntesis de PGE2 4 Amplificación de la respuesta de secreción de PGE2 a angiotensina II 5 Alteraciones hemodinámicas intraglomerular 6 Aumento en la permeabilidad de las células endoteliales 7 Inducción de la proliferación de las células mesangiales 8 Aumento en la expresión de fibronectina 9 Citotoxicidad directa de las células renales 10 Estimulación de la síntesis y secreción de factores de crecimiento, etc.

42 Citocina proinflamatoria IL-1 Posible mecanismo de acción en nefropatía diabética Incrementa la permeabilidad de las células endoteliales Incrementa la proliferación de células mesangiales y la síntesis de la matriz Induce anormalidades hemodinámicas relacionadas con la síntesis de prostaglandinas por las células mesangiales

43 Citocina proinflamatoria IL-6 Posible mecanismo de acción en nefropatía diabética Estimula la proliferación de células mesangiales Favorece la expresión de fibronectina Afecta la dinámica de la matriz extracelular tanto a nivel mesangial como de los podocitos Aumento en la permeabilidad endotelial Favorece la señalización de TGF-β a través de la modulación de la circulación del receptor de TGF-β

44 Citocina proinflamatoria IL-8 Posible mecanismo de acción en nefropatía diabética Promueve el desarrollo de una respuesta de linfocitos Th1 por la inducción de la producción de IFN-γ Modulación de la actividad de las células NK Incremento de la producción de TNF- γ por los macrófagos Aumento de la expresión de las moléculas de adhesión Producción de la inducción de NO en la zona de inflamación

45 Citocina proinflamatoria TNF-α Posible mecanismo de acción en nefropatía diabética Induce el desbalance entre los mediadores vasodilatadores y vasoconstrictores Promueve la generación local de ROS, con la alteración de la función de barrera de la pared capilar glomerular Contribución significativa de la retención de sodio e hipertrofia renal

46 Conclusiones A mayor control de la presión arterial mayor será la preservación de la filtración glomerular. Esta fue la primera intervención que demostró reducir de manera significativa la progresión de la enfermedad renal crónica. La proteinuria es un fuerte predictor de enfermedad renal crónica ya que se ha observado que al reducir la proteinuria se observa una menor declinación de la función renal. El control metabólico de la diabetes ha demostrado una reducción de la nefropatía, entre otras complicaciones microvasculares.

47 Conclusiones La utilización de los inhibidores de la ECA han demostrado que la inhibición del SRA reduce el riesgo del incremento de la creatinina o de llegar a una enfermedad renal crónica en fase 5 en 30%. También los inhibidores de la ECA han demostrado un efecto benéfico en el caso de nefroesclerosis hipertensiva, en particular en personas con mayor proteinuria basal.

48 Para la elaboración de constancias, favor de enviar lista de participantes, presenciales con: Profra. Berta Luz Téllez

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