ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN LAS EFI

Transcripción

1 Perpetuum Mobile Santiago, 24 Abril 2014 ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN LAS EFI

2 EFI: Situación actual Incremento incidencia: > nº pac susceptibles Emergencia nuevos géneros / especies fúngicas Elevada mortalidad Complicaciones y secuelas: o Sepsis grave / shock séptico o Fracaso multiorgánico o Metástasis séptica a distancia: Oftalmológicas Óseas y articulares Piel y tejidos blandos Endovasculares (endocarditis, tromboflebitis) SNC

3 Tasa de mortalidad de las candidemias Estudios Mortalidad atribuible (d30)(%) Vincent, 1998 (meta-análisis) Wey, Viudes, Tortorano, ,9 Hajjeh, Almirante, Velasco, ,4 Dromer, ,5 Hassan, ,7 Vardakas, Horn, ,2 Poikönen, Andes, ,4 Fortun, ,5 Bassetti, ,9%

4 Tasa de mortalidad de las aspergilosis 1941 pacientes de 51 estudios Tasa mort % Lin et al; CID 2001; 32:

5 Tasas de mortalidad atribuibles a las EFI en pacientes con neoplasias hematológicas: SEIFEM-2004 Nº total de pac: Nº EFI probables/probadas: 538 (4,6%) Mortalidad (serie total, 209/11802 pac) del 2% y global atribuible a micosis del 39% % Tasa de mortalidad 10 0

6 EFI: situación actual Nuevos procedimientos diagnósticos Nuevos fármacos para profilaxis Nuevos esquemas terapéuticos

7 Desarrollo de fármacos antifúngicos

8 Dianas de la terapia antifúngica

9 Estrategias Profilaxis (100%) Empírico (35-45%) Anticipado (10-20%) Dirigido (7-15%)

10 Y si pese a todo el paciente no evoluciona bien Qué pacientes? Cuáles son las causas principales? Cómo podemos rescatar?

11 Qué pacientes? Indicaciones potenciales para tto combinado (1ª línea o rescate) Graves (ej neumonía multifocal) en neutropenia profunda, especialmente si no se espera una recuperación precoz Enf diseminada SNC Bajo profilaxis eficaz para hongos filamentosos Infección por hongos emergentes

12 Causas principales? Diferentes sensibilidades Espectro de acción Farmacocinética Farmacodinamia

13 Alexander et al. CID 2006; 46: s15-27 Diferentes sensibilidades Test susceptibilidad in vitro: Regla MIC Resp a tto en el 90% MIC Resp a tto en el 60% Susceptibilidad in vitro es sólo 1 parámetro que influye en el éxito del tto

14 Espectro de acción Dodds Ashley et al. CID 2006; 46: s28-39

15 Farmacocinética LADME: Liberación del producto activo; Absorción del mismo; Distribución por el organismo; Metabolismo o inactivación, al ser reconocido por el organismo como una sustancia extraña al mismo; Excreción del fármaco o los residuos que queden del mismo. Las diferentes concentraciones de fármacos no implican diferencias en cuanto a eficacia Dodds Ashley et al. CID 2006; 46: s28-39 Felton et al. Clin Microbiol Rev 2014, 27(1): 68-88

16 Farmacodinamia Estudio de los mecanismos de acción de los agentes antifúngicos y la relación entre la concentración del fármaco y el efecto de éste sobre el hongo. No está clara la relevancia clínica

17 Cómo podemos rescatar? Dosis altas Monitorización de niveles Considerar alternativa diagnóstica: > espectro Menor inmunosupresión Combinaciones Otras vías: instilaciones, nebulizaciones Retirar CVC o cuerpos extraños Cirugía lesiones Tratamientos adyuvantes: quelantes del Fe, O2 hiperbárico

18 Terapias existentes en nuevas formas de administración Escalada de dosis Fluconazol: puede ser necesaria para tratar EFI severa con MICs elevadas Equinocandinas: patrón de farmacodinamia concentración dependiente. Puede ser una opción pero no se recomienda de momento Anfotericina: aumentar dosis no demostró beneficio y sí aumento de efectos adversos. No se recomienda Infusión continua: Anfotericina: efectividad clínica y microbiológica similar a la infusión estándar con menos nefrotoxicidad pero puede afectar negativamente a las propiedades farmacodinámicas dosis dependientes. Recent advances in the treatment of life-threatening, invasive fungal infections Drew et al; Expert opinion Pharmacother 2013; 14(17):

19 Terapias existentes en nuevas formas de administración Monitorización fármacos: Variabilidad inter e intrapaciente Terapia de combinación Recent advances in the treatment of life-threatening, invasive fungal infections Drew et al; Expert opinion Pharmacother 2013; 14(17):

20 Principios de farmacología Sinergia: mejorar la actividad en mayor grado del esperado de la suma de las actividades individuales Antagonismo: menor actividad que al menos un fármaco activo administrado sólo Adición: mejoría de la actividad que no es mayor que la suma de las actividades individuales Indiferencia: la combinación no muestra mayor actividad que un agente usado solo

21 Principales mecanismos de acción y ejemplos de combinación de antifúngicos Mecanismo de acción Resultado Ejemplo Interacción Interrupción en diferentes estadíos del mismo proceso metabólico Se bloquea la síntesis del producto final en varios puntos Tanto la terfinabina como los azoles inhiben la síntesis de ergosterol disrupción de la membrana celular muerte celular Sinergia Disrupción de la barrera exterior del hongo Facilita la entrada de otro agente en el hongo Los azoles y polienos actúan en la membrana celular y ayudan en la penetración de flucitosina que inhibe la síntesis de ácidos nucleicos y aumenta el efecto destructor Sinergia Actividad en zonas diferentes de las dianas del hongo Refuerza el ataque Candinas destruyen la pared celular y los azoles y polienos perjudican su membrana, ambos conllevan la lisis celular Sinergia Dañando partes del hongo esenciales para la actividad de un 2º antifúngico El 2º antifúngico no puede ejercer su efecto fungicida / fungistático Los azoles inhiben la síntesis de ergosterol, que es necesario para que los polienos ejerzan su actividad antifúngica Antagonismo Cambio en la composición de la diana por un antifúngico La siguiente administración de otro antifúngico es inefectiva El ergosterol pierde su configuración molecular con la exposición previa a los azoles y el uso sucesivo de Anfotericina es disfuncional Antagonismo

22 Terapia combinada en EFI Pocos estudios clínicos y en ocasiones contradictorios La mayoría de los estudios son retrospectivos, anecdóticos o no comparativos Estudios prospectivos a doble ciego: poco factibles por su dificultad No existe consenso entre los expertos Existe evidencia a favor de la terapia combinada en el pac gravemente enfermo con EFI Debe monitorizarse cuidadosamente la terapia combinada en cuanto a tolerancia para ser justificable

23 Terapia combinada en la EFI: Ventajas Actuación en diferentes dianas Alcanzar actividad fungicida que no es posible con agente único Mejor distribución sérica y tisular Incremento espectro y eficacia Efecto antifúngico más rápido Efectos aditivos y/o sinérgicos Permite dosificaciones más bajas y menos tóxicas Reduce riesgo de resistencia

24 Terapia combinada: Inconvenientes > riesgo interacciones farmacológicas Potencial incremento de la toxicidad Falsa sensación de seguridad Coste elevado Potencial antagonismo: Antagonismo secuencial?

25 CANDIDIASIS

26 Estudios in vitro Combinación 5-FC + AnfoB Resultados variables dependiendo del método Predominantemente sinergia Previene la emergencia de resistencia a 5-FC 5-FC + Azoles Resultados inconsistentes: sinergia indiferencia -antagonismo AnfoB + azoles Generalmente antagonistas, sobre todo si preexposición previa a azoles Johnson, AAC 2004; 48: Te Dorsthorst AAC 2002; 46:2982 Hirasava JAC2004; 53:225

27 Estudios clínicos Fluco altas dosis + placebo vs Fluco + AnfoB como tto de candidemia en no neutropénicos Randomizado, doble ciego, multicéntrico, 219 pac Candidemia no C Krusei Fluco 800 mg/d x 14 d tras resolución de los síntomas + placebo o AnfoB 0,7 mkd los primeros 3-8 d Respuesta: F + P: 56% F + A: 69% p=0,08 Funguemia persistió más tiempo en rama F + P p= 0,02) Tras ajustar por apache y otras variables independientes F + A se asoció con menor odds de fallo Rex et al. CID 2003, 36(10):

28 CID 2009:48:T1-T35

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30 Aspergilosis

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32 Estudios clínicos en combinación en AI Estudio/Autor Población Combinación Respuesta Popp (1999) Retrospectivo 21 pac EH Anfo-d + Itra vs Anfo-d 82% respuesta en la combinación vs 50% en monoterapia Hachem (2000) Retrospectivo Kontoyiannis (2005) Retrospectivo 77 pac EH, 38% TMO Anfo-d + Itra vs Anfo No diferencia. Fallo 85%. Exposición previa a triazol no afecta al resultado EH/TMO. Tto primario Itra + AnfoL vs AnfoL Resp 0% vs 10% Aliff (2003) Retrospectivo 30 pac EH, 26 LA. 20% AI posible Fracaso con Anfo-d: AnfoL + Caspo 75% resp. No toxicidad Kontoyiannis (2003) Retrospectivo 48 pac EH. 24% AI probada, la mayoría refractarios. 50 TMO, 65% AI refractaria AnfoL + Caspo 53% en tto primario y 35% en rescate. ORR 42% (22% en probada y 60% en posible) Ratanatharathon (2002) Prospectivo, estudio abierto 83 TMO (75 Alo, 16 pediátricos) AnfoL + Mica 39% resp global, 30% en neutropénicos

33 Eficacia terapia combinada en AI AI: Fallo al tto con Anfo tto de rescate: Vori + Caspo n=16 Vori vs Vori + Caspo P=.048 Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis n=31 Marr et al. CID 2004; 39;

34 Probabilidad de supervivencia % Response % Respuesta de Marr a Cesaro y Visintin CID 40:1075, 2005 Survival After Combination Therapy for Aspergillosis Marr et al. Clin Inf Dis 40:1074, 2005 Results Voriconazol 0 Días tras el dx Day 14 EOT Week 12 Vori + Caspo AMB Survival Combo P=0.26 Vori El beneficio del tratamiento combinado visto a los 90 días no está presente cuando se analiza la supervivencia a 1 año

35 Respuesta de Marr a Cesaro y Visintin CID 40:1075, 2005 Probabilidad de supervivencia Muertes debidas a AI Muertes debidas a otra causa

36 % Terapia combinada en AI Combination Salvage Therapy of Invasive Aspergillosis in Patients with Hematologic Malignancy: Which Caspofungin-Containing Regimen? Raad et al. 47 th ICAAC Abstract M-624, 2007 (Retrospective, Salvage Study) Res Tasa de respuesta Mortalidad global Mortalidad AI Toxicidad renal Res AM IAM RT LP-AMB + Caspo Vori + Caspo LPAMB Vor + Ca

37 TERAPIA COMBINADA EN AI Caspofungin Plus Posaconazole vs Liposomal Amphotericin B for Aspergillosis Raad et al. 45 th ICAAC, Abstract M-1035, M casos probados/probables con enf hematológica maligna AnfoL + Caspo N=48 Posa + Caspo N=43 Respuesta 14% 29% La supervivencia al alta es mayor con el tratamiento combinado con Posaconazol

38 Antagonismo secuencial: Azol y Polienos Steinbach et al. CID 2003, 37(supl 3): S

39 Antagonismo secuencial: Itra/Vori - AnfoB Antagonismo de Vori AnfoB en modelo experimental: WR. Kirkpatrik. Antimicrobial agents chemother 2006; 50: Antagonismo de Itra-AnfoB: Clínico: Kontoyiannis DP, Cancer 2005, 103: Experimental: Lewis RE, Antimicrobial Agents Chemother 2002; 46: ; Shafner A. Mycoses 1993 Azol seguido de AnfoB: igual de eficaz que monoterapia: Maesaki, J Infect Chemother 1999, 5: 125-9

40 Eficacia y seguridad Vori/Posa-Anfo Ausencia de antagonismo en el pre-tto con posa: Najvar LK, Antimicrobial ag chemother 2004; 48: Cornely, J Antimicrob Chemother 2010; 65: Posa + Anfo: sinergia 75%. Vori + Anfo: sinergia 30% Perkhofer, Antimicrobial agents Chemother, 2007; 51:791-3 Estudio Raves: eficacia Vori-ABL ECCMID, Askari 2008 Retrospectivo, multicéntrico. 13 pac: No antagonismo. Ninguna muerte por EFI

41 Terapia combinada en AI Outcome of antifungal combination therapy for invasive mold infections in hematological patients is independent of the chosen combination Rojas et al. Mediterranean Journal of hematology and infectious diseases 2012;4 Grupo A: AnfoL + Caspo (20) Grupo B: AnfoL + triazol (20) Grupo C: Vori + candina (21) 26 pac: ACT de novo 23 pac: añadir 2º antifúngico a tto empírico 12 pac: añadir 2º antifúngico a profilaxis 62% respuesta favorable Supervivencia 12 sem: 62% probada 57% probable

42 Grupo A: AnfoL + Caspo (20) Grupo B: AnfoL + triazol (20) Grupo C: Vori + candina (21)

43 Grupo A: AnfoL + Caspo (20) Grupo B: AnfoL + triazol< (20) Grupo C: Vori + candina (21)

44 Terapia combinada en AI Multicenter surveillance study on feasibility, safety and efficacy of antifungal combination therapy for proven or probable invasive fungal diseases in haematological patients: the SEIFEM real-life combo study Candoni et al. Mycoses 2013 Grupo A: Caspo + Vori 42% Grupo B: Caspo + AnfoL 24% Grupo C: Vori + AnfoL 18% 54% ACT de novo 46% Secuencial ORR 73% (similar en todos los grupos) 71% Aspergilosis 50% Zigomicosis 100% Candidiasis 75% Fusariosis

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46 Terapia combinada en AI Estudios prospectivos Multicenter, Noncomparative study of Caspofungin in combination with other antifungals as salvage therapy in adults with invasive aspergillosis Maertens et al. Cancer 2006; 107 (12): Respuesta: Caspo + Itra: 55% Caspo + Vori: 43% Caspo + Anfo: 50% SG (12 sem): 55%

47 Terapia combinada en AI Estudios prospectivos Liposomal amphotericin B in combination with caspofungin for invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies (Combistrat Trial) Caillot et al. Cancer 2007; 110 (12):

48 % supervivencia Terapia combinada en AI Estudios prospectivos Micafungin, Alone or in Combination with Other Systemic Antifungal Agents, for the Treatment of Acute Invasive Aspergillosis Denning et al. J of Infect, 53:337, 2006 (Open Label, Non-Comparative, Prospective) 98/225 TMO (88/98 AloTMO) 48 EICH 83/225 QT por EH Combo: pac graves Dosis Mica: 75 mg Pacientes Primario Rescate 6/12 (50%) 9/22 (40,9%) 60/174 (34,5%) 5/17 (29,4%) Mica Combo Mica Combo

49 Tratamiento combinado en 1ª línea Voriconazole and Caspofungine as Primary Therapy in Invasive Aspergillosis in solid organ Transplant recipients. A prospective, Multicenter Observational Study Singh et al. Transplantantion 81; 320, 2006 N=40 P=0.1 N=47 Mortalidad AI: Vori + Caspo: 26% AnfoL: 43%

50 Tratamiento combinado en 1ª línea A randomised, double-blind study of combination antifungal therapy with voriconazole and anidulafungin versus voriconazole for primary treatment of invasive aspergillosis Marr et al. Abstract LB 2812 ECCMID pac 277 AI probada o probable 135 Combo 142 Monoterapia

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52 Tratamiento combinado ECIL 2007 IDSA 2008 BSH 2008 DGHO 2013 GITMO 2009 (Alo-TMO) 1ª línea Combinación DIII BII Desaconsejado CIII (Vori + Anidula) Rescate Combinación CII Vori + Caspo Caspo + AnfoL AnfoL + Azol Sin datos BII - CIII (Vori + Caspo) BII/BIII

53 Tratamientos adyuvantes: Cirugía Guías IDSA. CID 2008 Condición Procedimiento quirúrgico Comentario Lesión pulmonar próxima a grandes vasos o pericardio Resección de lesión pulmonar Puede prevenir la erosión de lesiones pulmonares hacia grandes vasos y hacia el espacio pericárdico Infección pericárdica Pericardiectomía Reduce la carga infecciosa alrededor del corazón y previene el taponamiento Invasión pared torácica desde lesión contigua pulmonar Resección de lesión pulmonar Puede aliviar el dolor y previene la fístula pleurocutánea Empiema por Aspergillus Tubo de tórax Disminuye la carga infecciosa en el espacio cerrado Hemoptisis persistente desde lesión cavitaria única Infección de piel y tejidos blandos Catéteres vasculares y prótesis infectados Endocarditis Osteomielitis Resección de cavidad Desbridamiento, resección Qx con márgenes amplios Retirada de catéteres y prótesis Resección de vegetaciones y válvulas infectadas Desbridamiento de hueso infectado Previene la hemoptisis grave. Otras medidas incluyen: embolización y cauterización de vasos afectos, sin embargo podría recurrir Según criterio quirúrgico Erradicación definitiva Sinusitis Resección de tejidos infectados A criterio quirúrgico Las vegetaciones pueden ser valvulares o parietales. Las lesiones únicas parietales son resecables, sobre todo las pedunculadas Disminuye la carga infecciosa y permite mejor penetración de fármaco Lesiones cerebrales Resección de tejidos infectados A criterio quirúrgico, dependiendo de la localización, secuelas neurológicas y accesibilidad

54 Tratamientos adyuvantes O2 hiperbárico: B. V. John. Clin Microbiol Infect 2005; 11:515-7 Quelantes del Fe: 48 ICAAC/IDSA, 2008 (Abstract M-2175) J Clin Invest 2007; 117: Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: J Antimicrob Chemother 2012; 67 (3): J Antimicrob Chemother 2010; 65(2): Antimicrob Agents Chemother 2012; 53: The iron chelator deferasirox protects mice from mucormycosis through iron starvation Ibrahim et al. The journal of clinical investigation 2007; 117 (9): Resultados contradictorios

55 OTROS HONGOS

56 Fusarium Voriconazol Anfotericina B lipos ( 5 mg/kg/d) Posaconazol Voriconazol + Anfo lip Mortalidad 50-80% Qx + G-CSF+ retirada CVC

57 Scedosporium Voriconazol Anfotericina B lipos ( 5 mg/kg/d) Posaconazol Posaconazol Anfo lip + Triazol Mortalidad 79% Qx + G-CSF

58 Scedosporium prolificans Anfotericina B lipos ( 5 mg/kg/d) Voriconazol + terfinabina Posaconazol Habitualmente resistente a todos los antifúngicos. Mort > 90% Qx + G-CSF

59 Mucor Anfotericina B lipos ( 5 mg/kg/d) Posaconazol (200 mg/6 h los primeros 7-10 días) Anfo B + caspo Qx (AII) + irrigación de senos paranasales con anfotericina B

60 Mucor

61 Patógeno Tto inicial Tto rescate Comentarios Crytococcus Anfotericina B lip (3-4 mg/kg/d) Flucitosina Voriconazol Posaconazol Anfo B + Vori / Fluco Vori + Flucitosina Posteriormente mantenimiento con fluconazol Geotrichum Anfotericina B lip Flucitosina Voriconazol Otros hongos Malassezia Anfotericina B lip Fluconazol Voriconazol Claves: retirada de CVC, discontinuación de NPT e inicio de tto sistémico Rhodotorula Anfotericina B lip Flucitosina HC +: 79% Puede confundirse con C glabrata y Krusie y recibir equinocandinas de forma inapropiada. Retirada CVC. En ocasiones no necesita tto sistémico. Saccharomy ces Anfo B lip Fluconazol Anfotericina B lip Flucitosina

62 Conclusiones sobre el tratamiento de la EFI Importancia de la prevención Importancia del diagnóstico precoz y tratamiento anticipado Tratamiento combinado si: inicial? / grave / rescate / SNC Tratamiento combinado sin EFI por hongos emergentes Importancia de la cirugía

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