L. Vazquez Medico Adjunto. Servicio de Hematología. Hospital universitario de. Salamanca

Transcripción

1 Modulo V: Manejo del Paciente Profilaxis y Tratamiento de las Infecciones Fúngicas L. Vazquez Medico Adjunto SERVICIO DE HEMATOLOGÍA Servicio de Hematología HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA Hospital universitario de Segovia 4 Octubre 2012 Salamanca

2 Herramienta imprescindible para optimizar el manejo de estas infecciones

3 Infección fúngica La incidencia de la infección fúngica esta aumentando El espectro de la infección fúngica esta cambiando Aparición de resistencias

4 EPIDEMIOLOGIA Aumento población de pacientes inmunocomprometidos Pacientes con neoplasias y neutropenia por quimioterapia Trasplantes con inmunosupresión Mejores antibacterianos: incremento de la supervivencia

5 Poblaciones de riesgo Paciente hematológico/trasplante hematopoyético Fuentes (cordón, SP/MO) Acondicionamiento: no mieloablativo vs (mini/micro), ablativo Edad ( edad avanzada) Trasplante órgano sólido No TPH Drogas inmunosupresoras Campath, fludarabina, AcMo Timoglobulina

6 Pacientes inmunodeprimidos tradicionales y huéspedes inéditos: Aplicación de la experiencia Ancianos TPH-TMO (30 años) VIH-Sida (20 años) Gran Quemado Críticos ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRÓNICAS y/o AUTOINMUNES: Terapias Biológicas TOS (> 40 años) Gestantes Neonatos Lactantes Oncopediátricos

7 Nuevos Grupos de Riesgo de IF-IFI Emergentes De verdad y siempre, nuevos o emergentes? Pacientes críticos no hematológicos ingresados en UCI EPOC con uso de corticoides Pacientes hematológicos no convencionales, p. ej. LLC (purinas) VIH-SIDA Víctimas de catástrofes y guerras, indigentes y pobres Postquirúrgicos Sometidos a Terapias Biológicas Modificado y ampliado de J. Carratalá. Med Clin Monog (Barc) 2008; 9: 26-30

8 Clasificación de pacientes por riesgo: Enfermo de muy alto riesgo de IFI Neutropenia prolongada, > 10 días Linfocitopenia: CD4+ < 200 cels/ml Tx alogénico No emparentado, mismatch Depleción de linfocitos T (evitar EICH) EICH II-IV tratamiento con inmunosupresores Tx autólogo si CD34 < 2 x 10 6 /kg Tratamiento con análogos de las purinas Tratamiento con alemtuzumab / infliximab Dosis altas de esteroides, > 1 mg/kg/día, más de 2 semanas

9 Efectos inducidos por los Glucocorticoides con aumento de susceptibilidad a IFIs EFECTOS SOBRE EL HUESPED EFECTOS SOBRE LOS HONGOS LINFOCITOS Linfopenia, CD4, Linfoquinas Disregulación Th1/Th2 Afectación NK NEUTRÓFILOS Alteración fagocitosis, degranulación, procesos oxidativos, síntesis NO, quimiotaxis. MONOCITOS / MACRÓFAGOS OTRAS CÉLULAS EFECTORAS: dendríticas alveolares, microgliales de SNC, Langerhans epidérmicas Aspergillus spp. Incremento tasas de crecimiento in vitro de A. flavus y A. fumigatus Candida spp. Aumento tasas de colonización de mucosa oral y tracto gastrointestinal de ratones Incremento translocación fúngica a sangre desde tubo digestivo OTROS EFECTOS Aumento capacidad de adherencia a las células mucosas Modificado de MS Lionakis & DP Kontoyiannis; Lancet 2003; 362: 1828.

10 REDUCCION IMPORTANTE DE MORBI-MORTALIDAD NUEVAS TECNICAS DE DIAGNÓSTICO PRECOZ PROFILAXIS DE LAS INFECCIONES NUEVOS TRATAMIENTOS ACORTAMIENTO DE LA NEUTROPENIA

11 Medical Mycology: The Last 50 Years > 40 years 5-FC L-AmB ABCD ABLC Terbinafine Itraconazole Fluconazole Ketoconazole Miconazole 2009 John H. Rex, MD (ECCMID 2003) (con modificaciones)

12 Probable 15-35% Remota 0-4% Posible 5-15% Probada 100%

13 Dificultad diagnóstica Tto insatisfactorio de la IFI establecida Mejor prevenir la enfermedad Establecer el riesgo y actuar directamente

14 Predisposición a IFI y mortalidad relacionada con ella Factores de riesgo clínicos Factores de riesgo genéticos Factores relacionados con el tratamiento

15 Factores predisponentes de infección fúngica invasora en el huésped inmunodeprimido Factores de riesgo de IFI Factor favorecedor de la fisiopatogénia de la infección

16 LMA con neutropenia prolongada y enfermedad refractaria DERIVADOS DEL Ara-C HD, Análogos PACIENTE purinas DERIVADOS DEL MEDIO AMBIENTE Neoplasia refractaria LAM (inducción) Trasplante alogénico no HLA idéntico PACIENTE DE DERIVADOS ALTO DEL TRATAMIENTO, RIESGO CENTRO EICH (aguda, crónica) Tto esteroideo prolongado GENETICOS Tto inmunosupresor Y SISTEMA INMUNE IFI previa, obras, ausencia de HEPA, BMIS DERIVADOS DE LA ENFERMEDAD DE BASE Prentice HG. Y Br J EPISODIO Haematol 2000; 110:273 Colonización (>1 localización) Upton et al.cid 2007; 44: Kontoyiannis et al. Cancer, 2007;110 (6) Cordonnier C. et al. CID 2006; 42:955 63

17 Riesgo de IFI Tipo de Trasplante Comorbilidad Alto Medio Bajo + LMA SMD LLA LNH EH MIELOMA APLASIA LLC Trasplante Alogenico No Identico Cordon Autologo Alogenico Haploidentico Emp Ablativo Alogenico Emp RIC Alogenico no Emp Ablativo Alogenico no empa RIC Alogenico no Emp Ablativo Trasplante Alogenico Identico Alogenico no empa RIC Mismatched Alogenico Cordon Haploidentico Trasplante Autologo + IFI previa Con Tratamiento con corticoides Altas dosis de Ara- C Mielodisplasia previa de LMA Mismatched>Unrelated>Related> Auto Aumento de edad al trasplante EICH agudo EICH crónico Infección virus respiratorios CMV reactivación Sin - Establecer un SCORE -

18 Alogénico Mieloablativo (con EICH) No Mieloablativo (con EICH) TSCU Virus respiratorios comunitarios (todos los periodos, incidencia epidémica) Virus herpes simplex Bacteriemia por mucositis Bacteriemia de CVC, Candidemia CGP & BGN Aspergilosis, VHH-6, ADV Bacteriemia Candidemia VHH-6, ADV Aspergilosis, CMV VEB Micosis invasoras Aspergilosis, CMV, VVZ Bacteriemia de CVC, Candidemia Bacterias encapsuladas VVZ Pneumocystis Bacteriemia de CVC, Candidemia Bacterias (Candida, Aspergillus, VHS otros, ) encapsuladas Autólogo RIESGOS Aspergilosis Candidemia Neutropenia Mucositis CVC CMV, VVZ Inmunidad celular / EICH aguda Inmunidad celular y Mucositis asociada a EICH humoral / EICH crónica 0 - Preinjerto 30 Post-injerto Tardía 360 Días post-tph Alta incidencia Baja incidencia

19 Momentos decisivos en el manejo de una IFI Pacientes de alto riesgo: Qué factores de riesgo? Intervención terapeutica Profilaxis Empírico Anticipado Probada Qué patógeno? Aspergillus spp. Candida albicans/non albicans Cryptococcus neoformans Hongos endémicos Hongos emergentes Qué antifúngico?

20 Interrelación de estrategias Tratamiento precoz Empírico Anticipado Profilaxis Tratamiento dirigido Incidencia IFI Mortalidad x IFI

21 Estrategias de manejo antifúngico Importancia Eficacia Rescate Tratamiento IFI T. anticipado Tto precoz Tto empírico Probabilidad IFI Toxicidad Profilaxis Número de pacientes tratados

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24 A quien dar profilaxis?

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26 Cordonnier Kontoyiannis C. et et al. al. CID Cancer, 2006; 2007;110 42: (6) LMA con neutropenia prolongada y enfermedad refractaria Ara-C HD, Análogos purinas LAM (inducción) Trasplante alogénico no HLA idéntico PACIENTE DE ALTO RIESGO DERIVADOS DE LA ENFERMEDAD DE BASE Neoplasia refractaria EICH (aguda, crónica) Tto esteroideo prolongado Tto inmunosupresor BMIS IFI previa, obras, ausencia de HEPA, Colonización (>1 localización) Prentice HG. Br J Haematol 2000; 110:273 Upton et al.cid 2007; 44:531 40

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35 Riesgo Entidad Profilaxis TTº empirico Bajo Riesgo Neutropenia <7 dias Mieloma Multiple Linfoma TPH autologo TTº Anticipado No No No Riesgo Moderado Neutropenia 7-14 dias LMA consolidacion Alo TPH<40 años HLA identico Riesgo Alto Neutropenia >14 dias LMA Induccion Alo TPH Alo TPH cordon EICH Considera r Si Si Si Si Si

36 Radiología en IFI Complementariedad de las pruebas diagnósticas TC + AGA

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38 Profilaxis antifúngica Profilaxis Randomizado, multicéntrico LMA ó SMD Posaconazol (304) vs Fluco (240) ó Itra (58) Prevención IFI: 2% vs 8% Prevención AI: 1% vs 7% p<0.001 Mortalidad global: 16% vs 22% p=0.048 Buena tolerancia

39 Profilaxis antifúngica Profilaxis Internacional, randomizado, doble ciego EICH grave Posaconazol (301) vs Fluconazol (299) Prevención IFI: 5.3% vs 9% ns Prevención AI: 2.3% vs 7% p=0.006 Mortalidad global: Similar Mortalidad IFI: 1% vs 4% p=0.046 Efectos adversos: Similar

40 Figura 1. Elección del antifúngico para profilaxis de la infección por hongos filamentosos El paciente recibe tratamiento con vincristina, ciclofosfamida, sirolimus o fármacos que prolongan el QT o inducen la actividad del CYP3A4 (tabla2)? Tiene alteraciones de la función hepática 1? NO SI El paciente tiene: mucositis, diarrea o dificultad para ingerir comida grasa o suplemento de alimentos líquidos?. Recibe tratamiento con antiácidos? - micafungina 50mg iv 4 (5) o - anfotericina B liposomal 4 50mg iv, a días alternos NO posaconazol 200mg/8h (3,4) Considerar la conveniencia y disponibilidad de determinar la concentración sérica al 3º día de tratamiento 3 SI voriconazol mg/12h oral o iv 2 según tolerancia (1,2) ó SI Posaconazol 300mg/24h - anfotericina B liposomal 4 12,5mg inhalada 2 veces a la semana con fluconazol 200mg/12h oral (6) <350 ng/ml Pasar a dosis de 200mg/6h, insistir en la toma de alimentos y determinar de nuevo la concentración sérica los 7d <700 ng/ml Intolerancia o efectos secundarios

41 Quimioterapia tipo LAM bacterias hongos Sin IFI Lc Vivo Profilaxis Qx

42 Cinética reconstitucion post TPH

43 Estrategias de tratamiento Post Profilaxis Dirigido vs Premptive? Premptive vs Empírico?

44 -Posaconazol -Voriconazol -Fluconazol Profilaxis -Caspofungina Tratamiento empírico Tratamiento Anticipado Tratamiento Específico -Voriconazol -Anfotericina B L -Caspofungina -Posaconazol Profilaxis Secundaria Voriconazol QT Tratamiento antibacteriano empírico -Voriconazol -Anfotericina B L -Caspofungina -Posaconazol

45 Tratamiento Antifúngico precoz Empírico (Fácil) Anticipado (complicado ) Guiado por Fiebre (bajo VPP) Guiado por tests (alto VPN) Microbiológicos (GM, BG, PCR) Radiológicos (TAC)

46 Tratamiento anticipado: definición Definición estricta: Inicio de un tratamiento ante el resultado positivo de pruebas microbiológicas que nos indican que sí existe infección fúngica pero no hay enfermedad en dicho momento Problema No tenemos tales test microbiológicos * Cuando son +: hay enfermedad * Definición operativa Tratamiento antifúngico basado en test diagnósticos no invasivos, no-cultivos *Verweij P.E, Maertens J. JAC 2009; 63 (suppl 1): i31

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48 A Debate Estrategias de tratamiento después de la Profilaxis Dirigido Preemptive Empírico Seguimiento del tratamiento Monitorización de antifúngicos Qué antifúngico administrar

49 Monitorización de niveles terapéuticos: azoles No hay consenso ni recomendaciones específicas para la monitorización terapéutica Diversos informes indican que la monitorización de las concentraciones plasmáticas del fármaco juega un papel importante para optimizar la seguridad (voriconazol, flucitosina) y la eficacia (itraconazol, posaconazol, posiblemente voriconazol) de los antifúngicos, existiendo una variabilidad farmacocinética interindividual significativa

50 Aspergillus sp TRATAMIENTO DIRIGIDO Flavus Fumigatus Terreus

51 Aspergilosis pulmonar INICIO VCZ (A-I) L-AMB (A-I) Aspergilosis pulmonar RESCATE Aspergilosis SNC Aspergilosis extrapulmonar L-AMB (A-II) CASP (B-II) MICA (B-II) POSA (B-II) ITRA (B-II) Valorar: intravenoso, niveles, combinación VCZ (A-II) L-AMB (B-III) POSA (B-III) ITRA (B-III) VCZ (B-III) (Igual consideración que Aspergilosis pulmonar) PROFILAXIS CIRUGIA (recomendado) (B-III) POSA (A-I) en EICH o neutropenia prolongada (LMA ó SMD) Breaktrough: cambiar grupo, intravenoso, niveles (B-II) Pulmón en contigüidad grandes vasos Pared torácica y pericarditis. Osteomielitis Endocarditis REDUCCION RIESGO (A-III) Recuperación Neutropenia (FEC) Reducción corticoides

52 Aspergilosis Pulmonar invasiva El inicio temprano de terapia antifúngica efectiva en un paciente con alta sospecha de infección fúngica está recomendado mientras se realizan las pruebas diagnósticas (Grado de recomendación AI) Greene RE, Clin Infec Dis 2007 Cornely OA, Clin Infec Dis 2007

53 Aspergilosis invasora pulmonar: efecto del retraso en el inicio del tratamiento 8h retraso aumenta la mortalidad un 200% * P.02 (Am L+ Am D) 16h retraso DISMINUIR LA MORTALIDAD * 24h retraso No tratamiento Becker MJ. JAC 2002;49:813

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55 Indicaciones Quirúrgicas Actuales Cornely OA, Clin Infec Dis 2007

56 Aspergilosis Pulmonar invasiva Las opciones para tratamiento de rescate son: Formulaciones lipídicas de Anfotericina (AI). No recomendado si A. terreus. Posaconazol (BII) Monitorizar niveles Itraconazol (BII) Monitorizar niveles. No recomendado si Voriconazol previo Caspofungina (BII) Micafungina (BII) En este contexto siempre hay que asegurar el diagnóstico de una AI

57 Aspergilosis SNC: El tratamiento de primera línea recomendado es Voriconazol. Grado de evidencia A I Aspergilosis Rinosinusal: Si se desconoce el agente etiológico, una formulación de AMB debe de ser iniciada en anticipación de una probable zygomicosis. Grado de evidencia A III Aspergilosis Ocular: AMB intravenosa e intravítrea es la primera opción. Grado de recomendación B III El uso de Voriconazol IV e intravítreo puede ser considerado una opción (B III) Rüping et al. Drug 2008: 68 (14)

58 Aspergilosis Pulmonar invasiva Disminución de la inmunosupresión Resección quirúrgica Duración óptima del tratamiento antifúngico no está definida. Se recomienda un mínimo de 6-12 semanas. En los pacientes inmunodeprimidos, el tratamiento se deberá mantener hasta el fin de la inmunosupresión y la desaparición de las lesiones. En los pacientes que hayan sobrevivido una AI, el reinicio de tratamiento durante el periodo de inmunosupresión puede prevenir nuevos episodios. Grado de recomendación A III El tamaño de las lesiones pulmonares puede aumentar en los primeros 7-10d del tratamiento, especialmente si se recupera la neutropenia. El uso de antígeno galactomanano para monitorizar la respuesta es prometedor, pero debe de ser confirmado. La desaparición de antigenemia no debe de ser el único criterio para retirar la terapia antifúngica. Grado de recomendación B III

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60 Aspergilosis Pulmonar invasiva Fuera del contexto de un ensayo clínico, la terapia combinada en tratamiento de primera línea no está recomendada (Grado de evidencia BII), sin embargo, en un tratamiento de rescate, se puede asociar un segundo agente antifúngico al tratamiento primario o bien asociar entre sí dos fármacos de distintas clases (Grado de evidencia BII)

61 Candidiasis invasora - Caspo vs Anfo B. Mora-Duarte et al. NEJM 2002; 347: Mica vs Anfo B lipo. Kruse et al. Lancet 2007; 369: Anidula vs Fluco. Reboli et al. NEJM 2007; 356:

62 Candidiasis invasora - Candidemia Neutropénico, levaduras C. albicans - Fluconazol (800 mg) - Voriconazol (3 mg/kg/12 h) - Equinocandina - Caspofungina: 70 mg (carga) 50 mg/24 h - Anidulafungina: 200 mg (carga) 100 mg/24 h - Anfo B (+ tox) - Investigacional: Posa, Mica Thomas F. Paterson. ASH 2007

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67 Terapia secuencial y Terapia combinada Tratamiento antifúngico combinado Terapia antifúngica secuencial AF profiláctico AF de 1ª línea AF de 1ª línea AF de 2ª línea la acción del 1 er fármaco puede persistir e interactuar con el 2º durante días C. Vallejo. Tratamiento de rescate de la infección fúngica invasora. Concepto y recomendaciones actuales. Med Clin Monogr (Barc). 2008;9(9):31-6

68 Aspergillus: Efecto de la Pre-exposición al fluconazol Qué efecto puede tener la exposición previa a azoles no activos, como fluconazol, en la susceptibilidad in vitro al Voriconazol? 10 Aspergillus Sin fluco previo Voriconazol CMF (µg/ml) La pre-exposición in-vitro a fluconazol Atenúa actividad fungicida del voriconazol (CMF) El significado in vivo de este fenómeno: no se conoce Liu W. AAC 2003;47:3592 Con fluco previo (8 y 64 µg/ml) P

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72 Se estudia el tratamiento combinado y secuencial con voriconazol y anfotericina B liposomal en cobayas inmunodeprimidos con aspergilosis invasora Controles sin tratar Anfotericina B liposomal a 3 mg/kg/día Voriconazol a 5 mg/kg/día cada 12 horas Voriconazol a 5 mg/kg/día cada 12 horas seguido de anfotericina liposomal a 3 mg/kg/día Anfotericina B a 3 mg/kg/día durante 2 días seguida de voriconazol a 5 mg/kg cada 12 horas durante 3 días Voriconazol a 5 mg/kg cada 12 horas más anfotericina B liposomal a 3 mg/kg/día

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75 PROBLEMÁTICA DE LA INFECCION FUNGICA Alta prevalencia de la IFI en los pacientes hematológicos MDA Hospital ( ): autopsias IFI: 31% - Diagnosticadas post-mortem: 75% Chamilos et al. Hematologica 2006; 91: (B) Problemas diagnósticos Paciente: - Síntomatología inespecífica y/o atenuada - Dificultad para procedimientos invasores Cultivo: - Muestras poco accesibles - Técnica lenta - No diferencia entre colonización/infección Alta mortalidad de la IFI AI: 55-85% CI x candida no albicans: 50%

76 Lugar de acción de los antifúngicos Membrana celular Antibióticos poliénicos (anfotericina) Azoles Alilaminas (terbinafina) - La anfotericina B actúa uniéndose a los esteroles de la membrana celular fúngica - Los azoles inhibe la enzima 14 α-desmetilasa, que se encarga de convertir el lanosterol en ergosterol, disminuyendo la concentración de ergosterol en la membrana fúngica. DNA/RNA síntesis Análogos de la pirimidina (Flucitosina) Síntesis proteínas Sordarinas (E) Pared celular Equinocandinas - Actúan interrumpiendo la formación del glucano de la pared celular mediante al inhibición no competitiva del complejo enzimático de la β-(1,3)-d-glucano sintetasa, que es esencial en la formación de la pared celular fúngica, lo que produce inestabilidad osmática y la lisis fúngica

77 equinocandinas azoles anfotericina

78 equinocandinas posible sinergia indiferencia azoles anfotericina antagonismo

79 ESTUDIO FARMACOS POBLACIÓN RESULTADOS Kontoyiannis 03 Retrosp (P/Pb/Ps) CAS+L-AB (53) Rescate 65% Hemat/TPH R:42%:22%D/60%PsF allo <14d comb Aliff 03 Retrosp CAS+L-AB (27) CAS+cAB (3) Refract AB 60%-RC20%, en probadas 83% 67%Ps Marr 04,05 retrosp V (31) vs V+CAS (16) Refract AB 3m: Comb>V 1a: igual Maertens 06 CAS+otros (53) 87% refract Fin tto:55% Retrosp API81% Día 84: 49% Denning 06 MCF sola (22) o Comb (174) Rescate 196 Primario 29 M (40.9%) > Comb (34.5%) M (50%) > C (29.4%) Raad 04 (ICAAC) Retrosp POS (48) vs. L- AmB+ CAS (43) Refractaria M (29%) > Comb (14%). Si exclusion UCI: 32%vs24%

80 Aspergilosis invasora: Ttº combinado Voriconazol Vori+Caspo Vori+Caspo Voriconazol Mortalidad x AI Supervivencia (a los 3 m del dx de AI) Marr KA. Clin Infect Dis 2004; 39:

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83 Ventajas y desventajas de la terapia antifúngica combinada Ventajas potenciales: Incremento de la actividad fungicida. Disminución de la resistencias. Incremento del espectro de actividad (de especial importancia en infecciones fúngicas de etiología desconocida). Desventajas potenciales: Antagonismo entre los dos antifúngicos (la eficacia de uno u ambos estará reducida). Aumento de la toxicidad debida al tratamiento. Aumento del coste del tratamiento.

84 La importancia de individualizar el tratamiento de la IFI Resistencias? Interaciones? Terapias previas? Valorar sitios santuarios? Función Hepatica y Renal Farmacocinetica antifúngicos? Tolerancia digestiva? Hongos emergentes? Immunosupresión? Metodos diagnósticos? Infección concomitante? Duración e intensidad de los farmacos inmunosupresores?

85 IFI cuál es la estrategia correcta? Swindon, England Looks similar, but are not the same

86 Muchas Gracias