FARMACOGENOMICA Y DROGAS ANTICONVULSIVANTES

Transcripción

1 FARMACOGENOMICA Y DROGAS ANTICONVULSIVANTES 1

2 IMPACTO SOCIAL Y ECONOMICO DE LA EPILEPSIA Desafíos del tratamiento Costos asociados A pesar de las numerosas DAEs existentes, el 20% 30% de los pacientes presenta epilepsia refractaria Un porcentaje elevado de pacientes presenta eventos adversos e interacciones drogadroga Costo anual : EU (1) ~ 15.5 billon (2004), US (2) ~ $12.5 billon (2000) Altos costos en epilepsia refractaria 2

3 Fármacos antiepilépticos Losigamona Los «clásicos» Fenobarbital Primidona Fenitoína Los «nuevos» Los que vienen Tiagabina Lamotrigina Gabapentina Felbamato Valproato Carbamazepina Etosuximida Herkosida Retigabina Lacosamida Rufinamida Pregabalina Oxcarbazepina Zonisamida Levetiracetam Topiramato Bromuros 3

4 EFICACIA DE LAS DAES Alrededor del 70% de los pacientes responden adecuadamente al tratamiento El 25% restante presenta refractariedad y requiere de politerapia u otras estrategias terapéuticas La toxicidad de las DAES es frecuente (61% de los pacientes) e impacta en la calidad de vida, y contribuye a la falla terapéutica en mas del 40% de los pacientes LA FARMACOGENÉTICA PUEDE CONTRIBUIR CON LA MAXIMIZACIÓN DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LAS DROGAS 4

5 EFICACIA DE LAS DAES Las diferencias de respuesta a las drogas entre los pacientes, en términos de eficacia clínica y efectos adversos son muy frecuentes. Esta variabilidad es multifactorial e incluye factores ambientales, genéticos y de la enfermedad que modifican la farmacocinética de las drogas. 5

6 EFICACIA DE LAS DAES En el pasado se intentó optimizar el resultado del tratamiento mediante la individualización de la dosis y la evaluación de los niveles plasmáticos de la droga, que permitió reconocer y controlar la variabilidad farmacocinética En general, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son proporcionales a la dosis administrada y se relacionan de manera inversa con la depuración sistémica del antiepiléptico. Sin embargo las nuevas DAEs no presentan correlación y no existen objetivos de evaluación aceptados 6

7 POLIMORFISMOS Podemos dividir la los polimorfismos en el uso de fármacos antiepilépticos en 4 a) Mecanismos de transporte b) Los receptores cerebrales c) Metabolismo y excreción d) Toxicidad 7

8 MECANISMOS DE TRANSPORTE P-glicoproteína (PGP-ABC (ATP-binding cassette), se encuentra en las células endoteliales de los capilares del cerebro y regula la eliminación de los antiepilépticos en el cerebro. Si la PGP tiene una expresión exagerada en la BHE se reducen la concentraciones de DAEs en cerebro (factor de resistencia al tratamiento) Löscher comparó los resultados de 15 estudios en los seres humanos para la asociación de polimorfismos del MDR1 y ABCB1 con la resistencia al tratamiento antiepiléptico en pacientes con epilepsia. Los resultados son contradictorios Lazarowski A, Epilepsia. 2007;48 Suppl 5: Dombrowski SM, Epilepsia. 2001;42(12): Potschka H, Neuroreport. 2004;15(10): Van Vliet EA, J Pharmacol Exp Ther. 007;322(1): Löscher W, Epilepsia

9 RECEPTORES CEREBRALES Síndrome de Dravet (epilepsia mioclonica severa de la infancia) es causada por una mutación del canal de Na voltaje dependiente (SCN1A) Encefalitis aguda mediada por anticuerpos contra el receptor ionotrópico de glutamato activado por N-metil- D-aspartato (NMDAR) 9

10 POLIMORFISMO EN EL METABOLISMO Y EXCRESION TRES CARACTERISTICAS DE LAS ENZIMAS Cada una de ellas es capaz de metabolizar muchos fármacos y un mismo fármaco puede ser metabolizado por varias enzimas, aunque siempre habrá una ruta metabólica principal. La mayor parte son fácilmente inducibles o inhibibles por los propios fármacos, que pueden competir entre sí por la misma enzima Existe un alto grado de polimorfismo genético en muchas de ellas, que da origen a los distintos fenotipos hallados en la población 10

11 POLIMORFISMO EN EL METABOLISMO Y EXCRESION Como cada gen codifica una enzima específica y cada individuo hereda un alelo de cada padre. Cada alelo puede ser clasificado como "salvajes" o "variante". 11

12 POLIMORFISMO EN EL METABOLISMO Y EXCRESION LOS ALELOS "SALVAJES" SON LOS MÁS COMUNES EN LA POBLACIÓN Y UNA PERSONA CON DOS COPIAS DE ALELOS SALVAJES ES CONSIDERADO UN METABOLIZADOR NORMAL LAS PERSONAS CON DOS COPIAS DEL ALELO "VARIANTES SON DENOMINADOS METABOLIZADORES LENTOS LAS PERSONAS CON 1 ALELO "SALVAJE Y 1 ALELO VARIANTE SON CONSIDERADOS METABOLIZADOR INTERMEDIO. QUIENES HEREDAN MÚLTIPLES COPIAS DE ALELOS "SALVAJES" SON CONSIDERADOS METABOLIZADORES ULTRA-RÁPIDOS. 12

13 POLIMORFISMO EN EL METABOLISMO Y EXCRESION Las consecuencias para los individuos portadores de estos polimorfismos genéticos podrán ir, desde la ausencia de actividad farmacológica del fármaco administrado, hasta la toxicidad severa del mismo. 13

14 METABOLISMO DE LAS DAES Las enzimas polimórficas CYP2C19, CYP2C9, CYP 3A4 y CYP2C8 contribuyen parcialmente con el metabolismo de algunos antiepilépticos como FB, CBZ, DFH Y VALP Para la mayoría de los nuevos antiepilépticos, el metabolismo por parte de enzimas polimórficas es irrelevante, dado que la vía principal de eliminación es la renal. 14

15 VARIABILIDAD GENÉTICA Los polimorfismos de las enzimas CYP2C9 y CYP2C19 son los de mayor importancia clínica en el tratamiento de la epilepsia Actualmente se sabe que los METABOLIZADORES LENTOS no expresan CYP2C19 debido a una mutación del gen correspondiente y que existen más de 10 alelos mutados. La frecuencia es superior entre los sujetos asiáticos. 15

16 METABOLISMO DEL DIAZEPAM El 62% de la droga es desmetilada por CYP2C19 y, en menor medida, por CYP3A4. Como resultado se genera el metabolito activo N- desmetildiazepam o nordazepam, que luego es hidroxilado por el CYP2C19 al compuesto activo oxazepam. Asimismo, el diazepam es hidroxilado por el CYP3A4 y se convierte en el compuesto activo temazepam. 16

17 METABOLISMO DEL DIAZEPAM Existen 2 fenotipos que se diferencian en el índice de eliminación hepática tanto del diazepam como el nordazepam. Debido a que las BZD tienen margen de seguridad considerable, se cuestiona la relevancia clínica de la diferencia mencionada. 17

18 METABOLISMO DEL FENOBARBITAL Recientemente se sugirió que el CYP2C19 está involucrado en la hidroxilación del 40% del fenobarbital administrado, en tanto que el 60% restante es metabolizado por otras enzimas. Además, sólo el 7.7% a 12.5% de la dosis se excreta como p-oh-fenobarbital y existen otras vías de eliminación más importantes para la droga. En consecuencia, el fenotipo o genotipo del CYP2C19 no influye significativamente sobre los resultados clínicos del tratamiento con esta droga. 18

19 METABOLISMO DE DFH Presenta una vía metabólica saturable cuyo paso principal y limitante es la hidroxilación producida por CYP2C9. Este polimorfismo también está involucrado en el metabolismo de la droga. 19

20 METABOLISMO DE DFH En un estudio se halló una variante alélica de CYP2C9 que se presenta con una frecuencia del 0.6% en sujetos afroamericanos y 0% en sujetos caucásicos. En otro trabajo se informó un índice metabólico significativamente inferior en pacientes con mutaciones en el gen de CYP2C9 en comparación con los sujetos sin esta mutación. Se concluyó que el 31% de la variabilidad total de la concentración de fenitoína se relacionaba con el genotipo CYP2C9 y que el índice metabólico puede ser un indicador de actividad individual del CYP2C9. 20

21 METABOLISMO DE CBZ Es un inductor enzimático metabolizado principalmente por el CYP3A4, que la convierte en su metabolito activo 10,11-epóxido, el cual es inactivado y excretado libre o conjugado por vía renal. Debido a que algunos de los efectos adversos de la droga se atribuyen al epóxido mencionado, la hidrolasa que lo genera podría ser importante. 21

22 METABOLISMO DE CBZ Recientemente se identificaron 29 polimorfismos de nucleótido simple del gen que la codifica en pacientes epilépticos. Esta variabilidad genética podría tener cierto impacto sobre la frecuencia de efectos adversos e influir sobre la concentración plasmática de la droga y su metabolito activo. 22

23 METABOLISMO DE VALPROICO En casos muy raros puede ocasionar daño hepático debido a la formación de un metabolito tóxico catalizado por el CYP. el CYP2C9 convierte a la droga en su metabolito tóxico 4-ene-valproato. Las vías metabólicas principales del ácido valproico son la glucuronidación y la oxidación. Los factores de riesgo para la hepatotoxicidad idiosincrásica mencionada son la edad menor de 2 años, el consumo de múltiples antiepilépticos y la presencia de comorbilidades. 23

24 IMPACTO DE LA TOXICIDAD DE LAS DAES Tipo A: dependientes del mecanismo de acción Tipo B: idiosincráticas Tipo C: Crónicas Tipo D: teratogenia Tipo E: Interacciones 24

25 REACCIONES TIPO A Ataxia Visión borrosa, diplopía Alteración cognitiva SON LAS DE MAYOR INCIDENCIA GUARDAN RELACIÓN AL MECANISMO DE ACCION DE LA DROGA y SON AGUDAS SON GENERALMENTE PREVISIBLES REVERSIBLES DEPENDIENTES DE LA DOSIS Psiquiátricos Fatiga Temblor Hiponatremia Somnolencia Cefalea 25

26 REACCIONES TIPO B RASH Provocan dos tipos de impacto importantes en el tratamiento Las mas graves (DRESS; STEVENS JOHNSON; LYELL) ponen en riesgo la vida Las otras implican en muchas ocasiones la discontinuación del tratamiento (10-27%*) TOXICIDAD HEPÁTICA ANEMIA APLÁSTICA LEUCOPENIA PSEUDOLINFOMA 26

27 REACCIONES TIPO C TIPO C Desordenes del tejido conectivo SE MANIFIESTAN DESPUÉS DE PERIODOS PROLONGADOS DE TRATAMIENTO Endocrinos Perdida de pelo Cambios en el peso Litiasis Defectos visuales 27

28 MECANISMOS DE PRODUCCIÓN GENÉTICOS: Anormal detoxificación de metabolitos reactivos, ej: Epoxido hidrolasa La presencia de polimorfismos genéticos del TNF La presencia de polimorfismos genéticos de las proteínas de shock térmico (HSP 70) Polimorfismo del CYP2C9 que transforma PHT en phpph. 28

29 INCIDENCIA DEL RASH En todos los grupos la incidencia de RASH fue del 2.8% (2.1% discontinuaron *. En pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a otra DAE, la incidencia fue de 8.8% (6.9% discontinuaron) * 29

30 MECANISMOS IMPLICADOS EN LA PRODUCCIÓN DE RASH DRESS (Drug Rash with Eeosinophilia and Systemic Symptoms) Es una entidad idiosincrásica asociada al uso de medicamentos El cuadro suele desarrollarse en las primeras 8 semanas del tratamiento Se caracteriza por la presencia de rash, fiebre, eosinofilia y compromiso sistémico. Mortalidad > 10% * 30

31 MECANISMOS IMPLICADOS EN LA PRODUCCIÓN DE RASH Stevens Johnson y Epidermiolisis tóxica: Incidencia anual de 0.4 a 1.2 por millón 80% por drogas. DAES las de mayor incidencia. 9-13% de los casos con Síndrome de Hipersensibilidad a DAES Alteración en el alelo HLA B 1502 en sujetos de raza asiática 31

32 FACTORES DE RIESGO EN LA PRODUCCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD Es edad dependiente Los ejemplos mas claros en niños : Rash por LMT en niños STJ en niños 1:100 versus 1:1000 en adultos Injuria hepática por VPA en niños menores de 2 años Acumulación de 4 Ene- VPA 32

33 FACTORES DE RIESGO EN LA PRODUCCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD Es edad dependiente Los ejemplos mas claros en ancianos: En estudios clínicos, el 19% de los pacientes ancianos dejaron el tratamiento con CBZ a bajas dosis (100 mg/día) en las primeras semanas por lesiones de rash en piel * La mayor incidencia se explica por alteraciones del metabolismo de drogas, interacciones con co-medicaciones y comorbilidades * * 33

34 FACTORES DE RIESGO EN LA PRODUCCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD En algunos casos, es dependiente de la dosis y velocidad de incorporación Los ejemplos mas claros : RASH POR LMT En los EC con LMT, el RASH se observó en adultos en el 6.1% de los pacientes con dosis de <31 mg/d en la primer semana, y en el 20.5% a 62.5 y 125 mg/d en la primer semana 34

35 FACTORES DE RIESGO EN LA PRODUCCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD Factores dependientes de la enfermedad: Los ejemplos mas claros : LES, AR aumentan incidencia de anemia aplástica por FBM * LES y (y otras enfermedades inmunomediadas aumentan incidencia de hipersensibilidad * * 35

36 FACTORES DE RIESGO EN LA PRODUCCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD Factores dependientes de la enfermedad: Los ejemplos mas claros : Infecciones aumentan el riesgo de hipersensibilidad (Ej HIV) El riesgo de injuria hepática aumenta en pacientes con enfermedades metabólicas 36

37 GRACIAS! 37