Breve discusión del proceso de Evaluación de Drogas Antimicrobianas para Animales de Consumo Humano

Transcripción

1 Breve discusión del proceso de Evaluación de Drogas Antimicrobianas para Animales de Consumo Humano Silvia A. Piñeiro, Ph.D. Grupo de Inocuidad Microbiana de los Alimentos (HFV-157) División de Inocuidad de los Alimentos Oficina de Evaluación de Drogas Nuevas Chile,

2 Evaluación de Inocuidad de Alimentos para Humanos Componentes del paquete de Inocuidad de los Alimentos (IA) Toxicología - Evaluación de efectos toxicológicos de residuos de drogas en la salud humana Inocuidad microbiana de los alimentos - Evaluación del peligro de desarrollar bacterias resistentes - Efectos en flora intestinal humana Química de Residuos - Evaluación de residuos de drogas en tejidos comestibles de animales productores de alimentos 2

3 Evaluación de Inocuidad de Alimentos para Humanos Componentes del paquete de Inocuidad de los Alimentos (IA) Toxicología - Evaluación de efectos toxicológicos de residuos de drogas en la salud humana Inocuidad microbiana de los alimentos - Evaluación del peligro de desarrollar bacterias resistentes - Efectos en flora intestinal humana Química de Residuos - Evaluación de residuos de drogas en tejidos comestibles de animales productores de alimentos 3

4 Breve discusión del proceso de Evaluación de Drogas Antimicrobianas para Animales de Consumo Humano La resistencia a antibióticos y su importancia Breve sinopsis del proceso de regulación de nuevos antimicrobianos para animales de consumo. GFI #152 se refiere a la asociación de resistencia antimicrobiana con el uso de estos medicamentos en animales destinados a consumo GFI #159 se refiere a efectos de residuos de medicamentos antimicrobianos sobre la flora intestinal humana 4

5 Breve discusión del proceso de Evaluación de Drogas Antimicrobianas para Animales de Consumo Humano La resistencia a antibióticos y su importancia Breve sinopsis del proceso de regulación de nuevos antimicrobianos para animales de consumo. GFI #152 se refiere a la asociación de resistencia antimicrobiana con el uso de estos medicamentos en animales destinados a consumo GFI #159 se refiere a efectos de residuos de medicamentos antimicrobianos sobre la flora intestinal humana 5

6 Conceptos Generales La resistencia a antimicrobianos es una consecuencia biológica inevitable del uso de antibióticos. Luego de un tiempo y uso suficiente, la resistencia aparecerá y se dispersará. El uso de antimicrobianos por un individuo afecta a otros individuos de su propio ambiente y del ambiente en general. Históricamente, la resistencia ha sido progresiva, evolucionando desde niveles bajos, a través de intermedios hacia altos niveles. Corrientemente, MDR (Multi Drug Resistance, resistencia a múltiples drogas) aparece a partir de un simple evento genético. Las bacterias que son resistentes a un antimicrobiano, es muy posible que se conviertan resistente a otros. Una vez que la resistencia aparece, es muy posible que se reduzca muy lentamente, si se reduce en algún nivel. El uso de antimicrobianos promueve el desarrollo y dispersión de nuevas mutaciones y arreglos de genes. El desafío es controlar y contener el desarrollo de la resistencia a antibióticos para proteger la salud humana. 6

7 Evolución del tiempo: Descubrimiento de los Antibióticos Salvarsan (arsenical) ( ) Gramicidina (péptidos) Penicillina (β-lactámico) Neomicina (aminoglicósido) Estreptomicin (aminoglicósido) Cefalosporina (β-lactámico) Rifamicina (ansamicina) Linezolid (oxazolidinona) Tigeciclina (glicilciclina) Protonsil (sulfonamida) ( ) Cloranfenicol (fenylpropanoid) Clortetraciclina (tetraciclina) Polimixina (lipopéptido) Eritromicin (macrólido) Vancomicina (glicopéptido) Virginiamicin (estreptogramina) Ácido nalidíxico (quinolona) Daptomicina (lipopéptido) 7 La clase de antibióticos es mostrada en paréntesis.

8 El Impacto de la Resistencia 1. Drogas más caras 2. Estudios adicionales para el diagnóstico. 3. Extensión en la estadía en el hospital 4. El costo para pacientes/tiempo en familia y del trabajo; muerte temprana. 5. Los genes de resistencia permanecen como un problema para el futuro los hospitales se convierten en reservorios. 8

9 Instituto de Estándares clínicos y de laboratorio (CLSI, Clinical & Laboratory Standards Institute)- Definición: Las cepas resistentes no son inhibidas por las concentraciones sistémicas que usualmente se obtienen del agente con un esquema de dosificación normal y/o entran dentro del rango donde mecanismos específicos de resistencia microbiana son probables y la eficacia clínica no ha sido confiable en los estudios de tratamiento. La inhibición de crecimiento bacteriano por la acción de los antibióticos es cuantificada midiendo la Concentración Inhibitoria Mínima o CIM. 9

10 Definiciones de Resistencia Antimicrobiana Intrínseca: natural a todos los miembros de una especie. Adquirida: presente en ciertos aislamientos Mutaciones: alteración del blanco (baja transmisibilidad) Adición de gene/s: genes de resistencia a antibióticos provenientes de otras bacterias a través de diferentes mecanismos (alta transmisibilidad) 10

11 Cómo se genera la resistencia? Cómo se dispersa la resistencia? 11

12 Mecanismos de Resistencia a Antibióticos 1. Droga 2. Blanco de la droga 3. Permeabilidad 1. Inactivación Enzimática o modificación β-lac., AGL, CML 2. Mutación en el sitio blanco (puede ampliar la dispersión o incrementar el nivel de R) β-lac, STR, MAC, FQ 2. Substitución del blanco sulfas 2. Modificación del blanco TET, MAC From SB Levy, Scientific American, ingreso o eflujo β-lac TET, MAC, FQ 12

13 Cómo se genera la resistencia? Cómo se dispersa la resistencia? 13

14 Qué es lo responsable de la amplia diseminación de la resistencia y de la diversidad de factores determinantes de resistencia a los antibióticos? Mutación/Propagación Credit: NIAID 14

15 Qué es lo responsable de la amplia diseminación de la resistencia y de la diversidad de factores determinantes de resistencia a los antibióticos? Acumulación/Diseminación (plásmidos, integrones, transposones, etc) Credit: NIAID 15

16 Mecanismos de transferencia horizontal de genes en bacterias 16

17 Genes de Resistencia Móviles Plásmidos Replican autónomamente, ADN que no es esencial y que media su propia transferencia (plásmidos conjugativos) Pueden transportar múltiples genes accesorios Pueden incorporarse reversiblemente al cromosoma Transposones genes saltantes Pueden poseer múltiples genes de resistencia como los integrones Pueden moverse libremente entre el cromosoma y los plásmidos Pueden ser conjugativos Integrones Atrapadores de genes co-selección de arreglos de genes en tándem en plásmidos y cromosomas Regiones Comunes IS 17 elementos mega multiresistentes a antibióticos (MDR), etc..

18 Intercambio Microbiano de Genes Pseudomonads Acinetobacter Enterobacteriaceae Staphylococcus Enterococcus Pneumococcus Vibrio cholerae Streptococcus Campylobacter La resistencia se dispersa por el intercambio de genes y la expansión clonal 18

19 Usos de Antimicrobianos en Animales para consumo humano Terapéutico - para tratar animales enfermos Metafilaxis - para controlar brotes de enfermedad Profilaxis - para prevenir infecciones Usos no terapéuticos - para incrementar la eficiencia de alimentación/promotores de crecimiento Complicado por la superposición de claims indicaciones Muy controversial, porque las drogas son administradas continuamente a animales sanos Muchos consideran que este uso impone un riesgo innecesario 19

20 El Uso de Antimicrobianos en Animales Productores de Alimentos puede resultar en: Aumento en el número de bacterias patógenas humanas en la flora intestinal del animal (ej: Salmonella) Selección de bacterias resistentes en la flora intestinal del animal Transferencia de bacterias resistentes a humanos (consumo de alimentos contaminados) Transferencia de genes resistentes a bacterias humanas Aumento en la incidencia de infecciones humanas causadas por bacterias patógenas resistentes Potencial falla terapéutica en humanos 20

21 Breve discusión del proceso de Evaluación de Drogas Antimicrobianas para Animales de Consumo Humano La resistencia a antibióticos y su importancia Breve sinopsis del proceso de regulación de nuevos antimicrobianos para animales de consumo. GFI #152 se refiere a la asociación de resistencia antimicrobiana con el uso de estos medicamentos en animales destinados a consumo GFI #159 se refiere a efectos de residuos de medicamentos antimicrobianos sobre la flora intestinal humana 21

22 Breve discusión del proceso de Evaluación de Drogas Antimicrobianas para Animales de Consumo Humano La resistencia a antibióticos y su importancia Breve sinopsis del proceso de regulación de nuevos antimicrobianos para animales de consumo. GFI #152 se refiere a la asociación de resistencia antimicrobiana con el uso de estos medicamentos en animales destinados a consumo GFI #159 se refiere a efectos de residuos de medicamentos antimicrobianos sobre la flora intestinal humana 22

23 Inocuidad Microbiana de los Alimentos para Medicamentos Antimicrobianos Guía para la Industria (GFI) #152 Evaluating the Safety of Antimicrobial New Animal Drugs with Regard to Their Microbiological Effects on Bacteria of Human Health Concern. (Evaluando la Inocuidad de Nuevos Medicamentos Antimicrobianos para Animales con Respecto a sus Efectos Microbiológicos en Bacterias de Importancia en Salud Humana) 23

24 Guía para la Industria # 152 Objetivo: Promover el uso seguro de antimicrobianos en animales de consumo asegurando que las terapias humanas importantes no se comprometan o pierdan 24

25 Guía para la industria (GFI) #152 Se refiere a la asociación de resistencia antimicrobiana con el uso de estos medicamentos en animales destinados a consumo Selección de bacterias resistentes en animales tratados que puedan resultar en bacterias resistentes en humanos Enfoque de evaluación cualitativa del riesgo para evaluar la inocuidad microbiana de los alimentos de nuevos medicamentos antimicrobianos para uso en animales destinados a consumo (riesgo de crear resistencia). 25

26 Guía para la Industria # 152: El alcance de este documento es una evaluación del efecto de la transmisión de bacterias productoras de enfermedades a través de los alimentos que son importantes en salud humana, a través del consumo de productos alimenticios derivados de animales. Aunque FDA principalmente se refiere a patógenos transmitidos por los alimentos, se puede considerar también el peligro causado por otras bacterias. 1 er paso: Caracterización del Peligro 2 do paso: Análisis Cualitativo de Riesgo 26

27 Caracterización n del Peligro Análisis Cualitativo de Riesgo Análisis de Liberación Análisis de Exposición Análisis de Consecuencia Estimación n del Riesgo 27

28 Caracterización del Peligro FDA recomienda a las empresas que realicen una caracterización del peligro como el primer paso del análisis de riesgo enviando información referente a propiedades: químicas, bioquímicas, microbiológicas, y físicas de la nueva droga animal antimicrobiana, lo cual tendrá un impacto en la caracterización de los efectos que producirá la droga posteriormente (GFI # 152, p. 8) 28

29 Caracterización del Peligro Análisis Cualitativo de Riesgo Análisis de Liberación Análisis de Exposición Análisis de Consecuencia Estimación n del Riesgo 29

30 Caracterización del Peligro Análisis Cualitativo de Riesgo Análisis de Liberación Análisis de Exposición Análisis de Consecuencia Estimación n del Riesgo 30

31 Caracterización del Peligro Análisis Cualitativo de Riesgo Análisis de Liberación Análisis de Exposición Análisis de Consecuencia Estimación n del Riesgo 31

32 Análisis Cualitativo de Riesgo Análisis de Liberación Describe factores relacionados a una droga antimicrobiana y su uso en animales que pueden contribuir a la emergencia de bacterias resistentes o determinantes de resistencia en el animal. Estima la probabilidad de emergencia o selección de bacterias resistentes en animales productores de alimentos como resultado del uso de una droga antimicrobiana. 32

33 Factores para el Análisis de Liberación Parámetros de liberación (ejemplos) Mecanismo de actividad Análisis de liberación Alto, Mediano, Bajo Espectro de actividad Farmacocinética Farmacodinamia Mecanismos de resistencia Transferencia de resistencia Presión de selección Otros (carencia de datos) 33

34 Caracterización del Peligro Análisis Cualitativo de Riesgo Análisis de Liberación Análisis de Exposición Análisis de Consecuencia Estimación n del Riesgo 34

35 Caracterización del Peligro Análisis Cualitativo de Riesgo Análisis de Liberación Análisis de Exposición Análisis de Consecuencia Estimación n del Riesgo 35

36 Análisis Cualitativo de Riesgo Análisis de Exposición Describe la posibilidad de exposición humana a bacterias productoras de enfermedades que son importantes para la salud humana, a través de alimentos derivados de animales 36

37 Análisis de Exposición Consumo per capita de alimento Probabilidad de contaminación de los alimentos Alto Mediano Bajo Alta Mediana Baja Mediano 37

38 Caracterización del Peligro Análisis de Riesgo Cualitativo Análisis de Liberación Análisis de Exposición Análisis de Consecuencia Estimación n del Riesgo 38

39 Caracterización del Peligro Análisis Cualitativo de Riesgo Análisis de Liberación Análisis de Exposición Análisis de Consecuencia Estimación n del Riesgo 39

40 Análisis Cualitativo de Riesgo Análisis de Consecuencia Describe las consecuencias a la salud humana de la exposición a bacterias resistentes basado en la importancia de la droga (o drogas relacionadas) para los humanos (ranking de antimicrobianos). Estima la probabilidad que la exposición humana a bacterias resistentes resulte en una consecuencia adversa para la salud. 40

41 Ranking de Drogas Antimicrobianas Importancia de las drogas antimicrobianas usadas en medicina humana Información entregada por el Centro de Evaluación e Investigación de Drogas del FDA (Center for Drug Evaluation and Research, CDER) Basado en cinco criterios 41

42 Criterios de Ranking de CDER 1. Drogas antimicrobianas usadas para tratar patógenos entéricos que causan enfermedades transmitidas por los alimentos 2. Única terapia o una de las pocas alternativas para tratar enfermedades serias (graves) o la droga es un componente esencial entre varios antimicrobianos en el tratamiento de enfermedades en humanos 3. Antimicrobianos usados para tratar patógenos entéricos en enfermedades no transmitidas por los alimentos 4. No existe resistencia cruzada dentro de la clase de drogas y ausencia de resistencia ligada a otras clases de drogas 5. Dificultad en la transmisión de elementos de resistencia dentro o a través de géneros y especies de microorganismos Importancia crítica: Reúne ambos criterios 1 y 2 Altamente importante: Reúne ya sea el criterio 1 o 2 Importante: Reúne ya sea el criterio 3, 4, o 5 42

43 Rankings de Drogas y Ejemplos Importancia Crítica macrólidos, fluoroquinolonas Altamente Importante aminoglicósidos, clindamicina Importante monobactámicos, quinolonas eenforcement/guidanceforindustry/ucm pdf 43

44 Integración Cualitativa del Riesgo Análisis de Liberación Análisis de Exposición Análisis de Consecuencia Estimación del Riesgo La estimación del riesgo integra los resultados de los análisis de liberación, exposición y consecuencia para obtener una medida global del riesgo asociado a los peligros. 44

45 Estimación del Riesgo: Integración de los Resultados LIBERACIÓN: EXPOSICIÓN: CONSECUENCIA: Alto, Mediano, o Bajo Alto, Mediano, o Bajo Importante, Altamente Importante, o Importancia Crítica combinado con combinado con = ESTIMACIÓN DEL RIESGO: Alto, Mediano, o Bajo 45

46 Ejemplos de Estimación del Riesgo Liberación Exposición Consecuencia Estimación del Riesgo Bajo Bajo Importante Bajo Mediano Mediano Altamente Importante Mediano Alto Alto Importancia Crítica Alto Liberación Exposición Consecuencia Estimación del Riesgo Bajo Bajo Importancia Crítica Alto Mediano Bajo Importancia Crítica Alto Alto Bajo Importancia Crítica Alto 46

47 Interpretación Final y Manejo del Riesgo Los rankings de riesgo de bajo, mediano, o alto representan el potencial para la salud humana de ser adversamente impactada por la selección o emergencia de bacterias productoras de enfermedades por los alimentos que son resistentes y que están asociadas al uso de una droga antimicrobiana en animales productores de alimentos Los pasos posibles para el manejo del riesgo se extienden desde negar la aprobación o registro de una droga hasta aprobar la droga bajo varias condiciones que aseguren el uso adecuado del producto 47

48 Limitaciones del Grado de Uso Proceso posible para el ranking (Alto, Mediano, Bajo) del grado de uso de la droga antimicrobiana en animales basado en la duración y método de administración (GFI #152, Tabla 7, Página 23) Administración a: Duración de uso Corta (<6 días) Mediana (6-21 días) Larga (>21 días) Animales individuales Grupos seleccionados o corrales de animales Manada o rebaño de animales B 1 M 2 A 3 B M A M A A 48

49 Ejemplos de Posibles Estrategias de Manejo del Riesgo Basadas en el Nivel de Riesgo (A, M, o B) Condiciones para la aprobación Categoría de Riesgo Categoría 1 (A) Categoría 2 (M) Categoría 3 (B) Estatus de marketing Rx Rx/VFD (VFD: directiva veterinaria de alimentación) Rx/VFD/OTC OTC: venta libre Uso extra-etiqueta Uso extraetiqueta restringido Restringido en algunos casos Permitido Grado de uso Bajo Bajo, mediano Bajo, mediano, alto Monitoreo posterior a la aprobación Revisión por Comité Adjunto NARMS NARMS NARMS SI En ciertos casos NO 49 Prescripción (Rx), Veterinary Feed Directive (VFD), venta libre (OTC)

50 Resumen de Inocuidad Microbiana de los Alimentos: Proceso de Evaluación FDA recomienda que las empresas elijan usar el siguiente proceso: Preparar una caracterización del peligro y enviarla para su revisión Posterior a la revisión de la caracterización del peligro, discutir con el FDA si es necesario completar la evaluación de riesgo y, si es así, qué información se recomienda incluir para completar el análisis de riesgo. Preparar el análisis de riesgo y enviarlo para revisión por el FDA Luego de la revisión del paquete completo de inocuidad, incluyendo la evaluación de riesgo, el FDA determinará la estimación del riesgo y los pasos asociados al manejo del riesgo aplicables a las condiciones propuestas de uso para la nueva droga animal antimicrobiana 50

51 Breve discusión del proceso de Evaluación de Drogas Antimicrobianas para Animales de Consumo Humano La resistencia a antibióticos y su importancia Breve sinopsis del proceso de regulación de nuevos antimicrobianos para animales de consumo. GFI #152 se refiere a la asociación de resistencia antimicrobiana con el uso de estos medicamentos en animales destinados a consumo GFI #159 se refiere a efectos de residuos de medicamentos antimicrobianos sobre la flora intestinal humana 51

52 Para Medicamentos Antimicrobianos Inocuidad de residuos en la flora intestinal humana Studies to Evaluate the Safety of Residues of Veterinary Drugs in Human Food: General Approach to Establish a Microbiological ADI VICH-36, FDA Guía para la Industria (GFI) #159 Industry/ucm htm 52

53 Guía para la Industria (GFI) #159 Recomienda: Un proceso paso-a-paso para determinar si los residuos de un medicamento llegan al colon humano y permanecen microbiológicamente activos, y Si es necesario determinar un IDA microbiológico para el registro del medicamento. Sistemas de estudios (modelos) y métodos para determinar las concentraciones/niveles de efectos adversos no-observados (NOAECs/Ls) para los criterios de evaluación importantes en salud humana. Procedimientos para determinar un IDA microbiológico a partir del NOAECs/Ls. 53

54 Paso 1. Los residuos de la droga, y(o) sus metabolitos son microbiológicamente activos contra representantes de la flora intestinal humana? Ejemplos de flora intestinal incluyen: E. coli, y especies de Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Enterococcus, Eubacterium, Fusobacterium, Lactobacillus, Peptostreptococcus/Peptococcus. SI NO Paso 2. Los residuos entran al colon humano? Datos recomendados: absorción del medicamento, distribución, metabolismo, excreción (ADME), disponibilidad biológica, o datos similares pueden proveer información sobre el porcentaje de los residuos ingeridos que entran al colon SI Paso 3. Los residuos que entran al colon humano permanecen microbiológicamente activos? Datos que demuestren pérdida de actividad microbiológica provenientes de estudios de inactivación in vitro del medicamento incubado con material fecal, o datos provenientes de estudios in vivo que evalúan la actividad microbiológica del medicamento en material fecal o contenido colónico de animales. NO No hay efectos importantes de los residuos de la droga sobre la flora intestinal humana SI NO Paso 4. Evaluar si existe alguna justificación científica para eliminar la necesidad de estudiar uno o ambos criterios de evaluación de importancia en la salud. Ruptura de la barrera a la colonización y aumento de la población o poblaciones de bacterias resistentes en el colon humano. Paso 5. Determinar el NOAECs/NOAELs para los criterios de evaluación de importancia de acuerdo a lo establecido en el Paso 4. El NOAEC/NOAEL más apropiado se usa para 54 determinar el IDA microbiológico

55 Ejemplos de Determinación de IDA Microbiológico Para Ruptura de la Barrera a la Colonización: IDA= CIM calc x Contenido de materia fecal en el colon (220 g/día) fracción de dosis oral disponible x 60 kg persona para los microorganismos CIM calc : El CIM calc deriva del 90% del límite más bajo de confidencia para el CIM 50 del género más relevante donde la droga es activa, de acuerdo con lo descripto en el Apéndice C. IDA derivado de otros estudios in vitro IDA= NOAEC x Contenido de materia fecal en el colon (220 g/día) fracción de dosis oral disponible x 60 kg persona para los microorganismos Para Aumento en la Población(ones) de Bacterias Resistentes: IDA= NOAEC x Contenido de materia fecal en el colon (220 g/día) fracción de dosis oral disponible x 60 kg persona para los microorganismos 55

56 IDA Final (IDA Toxicológico versus Microbiológico) El IDA microbiológico solo se aplica para medicamentos veterinarios antimicrobianos; Si se determinan dos IDAs microbiológicos (uno para cada criterio de evaluación), el menor de ellos será el IDA microbiológico final; El IDA final usado para calcular la concentración segura y la tolerancia para residuos de medicamentos veterinarios en tejidos comestibles será el IDA microbiológico o el toxicológico, el que sea más bajo 56

57 Resumen: Guía para la Industria # 159 El impacto de residuos en flora intestinal humana necesita ser evaluado para determinar si es necesario establecer un IDA microbiológico. Los criterios de evaluación que deberían ser considerados al establecer un IDA microbiológico son: 1) Ruptura de la barrera a la colonización en el colon humano, y 2) Aumento en la población(ones) de bacterias resistentes en el colon humano. Las siguientes preguntas deberían responderse para establecer la necesidad de determinar un IDA microbiológico: 1. Los residuos de la droga y/o sus metabolitos son microbiológicamente activos contra representantes de la flora intestinal humana? 2. Los residuos entran al colon humano? 3. Los residuos que entran al colon humano permanecen microbiológicamente activos? GFI #159 describe un proceso para responder estas preguntas. Datos o información requerida puede provenir de experimentos o de la literatura científica. 57

58 MUCHAS GRACIAS! 58