Diarrea asociada a Clostridium Difficile

Transcripción

1 Actualización Diarrea asociada a Clostridium Difficile

2 Temario Introducción Epidemiología Microbiología Fisiopatología Factores de riesgo Clínica Novedades en técnicas diagnósticas Novedades en tratamiento Medidas de prevención Conclusiones 2

3 Introducción - Clostridium difficile es uno de los agentes más frecuentes de diarrea asociada a AB, y una de las infecciones asociadas a atención de salud (IAAS) más comunes. - En los últimos años, se ha visto un aumento morbilidad y mortalidad, en especial en pacientes adultos mayores hospitalizados; en parte por aparición de cepas más virulentas (ej: NAP1/BI/027). - Por ello, se ha constituido como un problema relevante tanto para hospitalistas como para el personal de las Unidades de IAAS. - Objetivo de esta presentación es revisar los aspectos más relevantes de esta patología infecciosa, poniendo énfasis en las novedades. 3

4 Epidemiología Historia - Reconocido como agente causal de diarrea asociada a AB desde 1978, en especial en relación a uso de clindamicina. - Entre años 1989 y 1992 ocurrieron en EEUU (4 hospitales) brotes de diarrea asociada a C. difficile (CDAD), por cepa resistente a clindamicina: cepa J. - Entre 2003 y 2006 casos de CDAD más frecuentes, graves, con mayor riesgo de recaída y resistentes a terapia habitual: cepa NAP1/BI/027, la cual es resistente a fluoroquinolonas y más virulenta (a través de mayor producción de toxinas). - El año 2005 emerge cepa tipo 078 en los países bajos; de severidad similar a NAP1/BI/027 pero afecta a pacientes más jóvenes y más frecuentemente a pacientes ambulatorios (de la comunidad). 4

5 Epidemiología Historia - En década de los 90 incidencia de casos/100,000 hab en USA; incremento progresivo a partir año 2001, alcanzando tasa de 84 casos/100,000 hab el año Múltiples reportes de brotes a nivel internacional; destaca brote año 2003 en Quebec, Canada, por su alto impacto: casos de CDAD se cuadriplicaron!! Además, asociados a mayor severidad y mortalidad. - Tal como casos endémicos, casos epidémicos suelen afectar a adultos mayores. Si bien adultos mayores son grupo de mayor riesgo, CDAD puede presentarse en pacientes jóvenes y sanos, sin antecedentes de hospitalizaciones o consumo de antimicrobianos. 5

6 Epidemiología Annual Incidence (per 100,000 Population) of C. difficile Infection in Sherbrooke, Quebec, N Engl J Med 2008;359:

7 Epidemiología N Engl J Med 2005;353:

8 Microbiología - Clostridium difficile es un bacilo gram positivo, anaeróbico, con capacidad de tomar forma de esporas (fuera del colon), y productor de toxinas. - Descrito por primera vez el año 1935, en deposiciones de neonatos sanos; debe su nombre a la dificultad de crecimiento en medios de cultivo habituales. - Esporas son resistentes al calor, acidez y a los antibióticos; al llegar al colon se convierten en forma vegetativa, susceptible a antibióticos. - Recién en década de los 70 se reconoce rol patogénico, con el aislamiento de toxinas en deposiciones de pacientes con colitis pseudomembranosa. 8

9 Microbiología - En brotes años en USA y brote 2003 en Canadá (Quebec) ppalmente se aisló una nueva cepa de C. difficile: cepa epidémica NAP1/BI/ Características de esta cepa: Aumento producción toxinas A y B. Resistencia a fluoroquinolonas. Producción de toxina binaria: rol patogénico no claro. - Pacientes infectados con esta cepa tienen menores tasas de cura clínica y mayor tasa de recurrencia, en comparación con pacientes infectados con cepas no-bi. 9

10 Fisiopatología - Toxinas A y B son determinantes de virulencia de C.difficile: cepas que no producen estas toxinas no son patogénicas! - Toxinas se unen a superficie células epiteliales intestinales, siendo internalizadas; catalizan glicosilación de proteínas que llevan a muerte celular. - Locus patogenicidad contiene 5 genes: 2 genes toxinas tcda y tcdb, y 3 genes regulatorios, dentro de los cuales destaca tcdc, que actúa como regulador negativo en la transcripción toxinas. - Cepa epidémica NAP1/BI/027 tiene mutación tcdc, lo que se asocia en aumento 10 veces producción de toxinas A y B. - Niveles de toxina en deposiciones se asocian a severidad de CDAD in vivo. 10

11 The Pathogenicity and Locus of C. difficile In Vitro Production and Structure of Toxins A and B and Intracellular Actions N Engl J Med 2008;359:

12 Fisiopatología 12

13 Factores de riesgo - Antecedentes de contacto directo o indirecto (a través del ambiente) con pacientes con CDAD: importancia de diseminación persona a persona. - Uso de IBP (inhibidores bomba protones): - Alerta febrero 2012: FDA advierte que uso de IBP puede asociarse a mayor riesgo de diarrea asociada a Clostridium difficile. - Analisis de 28 estudios observacionales; en 23 de ellos uso IBP se asoció a desarrollo de CDAD, con riesgo variable entre 1,4 a 2,75 veces mayor. - Debe considerarse CDAD en pacientes con IBP con diarrea que no cede. - Debe emplearse IBP en dosis bajas y por el menor tiempo posible. - Uso previo de antibióticos (hasta 3 meses previos). - Edad (mayores de 65 años). 13

14 Factores de riesgo - Otros factores de riesgo posibles: - Alimentación enteral. - Cirugía gastrointestinal. - Quimioterapia. - Transplante de precusores hematopoyéticos. Sin embargo: CDAD puede presentarse en pacientes SIN factores de riesgo! 14

15 Fisiopatología 15

16 Clínica - Manifestaciones de rango variable: desde portadores asintomáticos hasta megacolon tóxico. - Portación asintomática 20-50% de adultos hospitalizados, mientras que sólo 3% población general; alrededor de 20% pacientes (-) al ingreso se colonización durante estadía hospitalaria. - Portadores asintomáticos se comportan como reservorios y son capaces de diseminar la infección al ambiente (y así contagiar a otros pacientes). - Altamente transmisible vía fomites (paredes habitación, manos del personal de salud, ropa, estetoscopios, etc). - Mayor riesgo de CDAD en exposiciones nuevas vs pacientes colonizados previamente. 16

17 Clínica - Manifestaciones CDAD: diarrea acuosa (hasta episodios al día), asociada a dolor abdominal cólico, fiebre y leucocitosis; tª >38,5ºC es signo de gravedad. - Síntomas habitualmente en contexto de uso de AB: durante o 5-10 días luego de administración de antibióticos. Poco frecuente >10 semanas luego de suspensión de antibióticos. - Hallazgos colonoscopía variables: desde eritema leve con friabilidad de la mucosa hasta colitis pseudomembranosa. - Puede manifestarse sólo como leucocitosis; pacientes habitualmente presentan diarrea durante las siguientes hrs. 17

18 Hallazgos endoscópicos 18

19 Clínica - Colitis fulminante: se caracteriza por importante dolor abdominal, diarrea, distensión abdominal, fiebre, hipovolemia, acidosis láctica y leucocitosis > Complicaciones colitis fulminante: - Megacolon tóxico: dilatación colon (>7 cms en diámetro mayor) acompañada de signos de sepsis. - Perforación intestinal. - Manifestaciones inusuales: - Enteropatía perdedora de proteínas, con ascitis. - Compromiso extracolónico: - Apendicitis. - Enteritis por C. difficile. - Infección de partes blandas, celulitis. - Artritis reactiva. 19

20 Recurrencias - Recurrencia de síntomas luego de tratamiento exitoso, por recaida o nueva infección en 10-25% de los casos. - Pueden haber múltiples recurrencias; habitualmente son recaídas más que reinfecciones: estudios muestran que hasta 88% cepas de recurrencia son las mismas del episodio inicial. - Pacientes con al menos una recurrencia tienen 45-65% probabilidades de tener una nueva episodio de CDAD. - Presentación clínica similar o más grave que episodio previo. - Diagnóstico diferencial con sindrome intestino irritable post-infeccioso, colitis microscópicas, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, etc. 20

21 21

22 Novedades en técnicas diagnósticas Técnicas habituales - Test comerciales disponibles: ELISA Toxina A y Toxina A y B. Inmunocromatografía toxina A. Simples de realizar, bajo costo. Sensibilidad 60-95%, especificidad 99%. Alta tasa falsos negativos. - Ensayo citotoxicidad: - Evalua efecto citopático de C. difficile en cultivo fibroblastos. - Sensibilidad %, especificidad 99%. - Demora 48 hrs aprox. - Test antigénico GDH (glutamato dehydrogenasa): - Es un EIA para enzima GDH. - Cultivo: - Demora >72 hrs. - No permite evaluar cepas toxigenicas vs no toxigenicas. 22

23 Novedades en técnicas diagnósticas Biología molecular - Biología molecular (PCR): - 3 test aprobados por FDA año 2009: Cepheid Gene Xpert, IVD RT-PCR y BD-GeneOhn C diff assay. - Búsqueda gen que codifica para toxina B. - Algunos test detectan además cepa NAP1/BI/ Sensibilidad 97%, especificidad 93%. 23

24 Tratamiento Metronidazol vs Vancomicina oral - Lo primero es suspender AB lo antes posible. - Mayor tasa de falla tto con metronidazol vs vancomicina oral en estudios posteriores a año 2000 (estudios previos mostraban eficacia similar): En brote Quebec, 26% pacientes no tuvieron respuesta a metronidazol. Mayor duración diarrea con metronidazol vs vancomicina (4.6 vs 3.0 días, p<0.01) - Zar y cols demostraron en RCT que vancomicina es superior a metronidazol en cuadros graves (tasa respuesta 97% vs 76%, p=0.02), siendo similar en cuadros leves (tasa respuesta 98% vs 90%, p=0.36). - Marcadores severidad: colitis pseudomenbranosa, leucocitosis marcada, falla renal aguda, hipotensión. J Antimicrob Chemother 1995; 36: Clin Infect Dis 2007; 45:

25 Tratamiento Metronidazol vs Vancomicina oral N Engl J Med 2008;359:

26 Resumen Tratamiento Episodio inicial y primera recaida Metronidazol puede emplearse vía ev si paciente no puede recibir terapia oral; limitaciones metronidazol: neuropatía periférica dosis-dependiente, nauseas, sabor metálico. 26

27 Resumen de Tratamiento. 27

28 Resumen de Tratamiento Recurrencias Administración intermitente de vancomicina permite que esporas germinen los días en que paciente no recibe antibióticos. 28

29 Novedades en tratamiento Fidaxomicina - Antibiótico de nueva clase: macrocíclicos (OPT-80). - Aprobada por FDA año Inhibe RNA polimerasa bacteriana. - Bactericida (a diferencia de vancomicina y metronidazol, que son bacteriostáticos), con efecto post-ab (4 a 6 hrs). - Mayor actividad in vitro frente a C. difficile (incluyendo cepa NAP1/BI/027), mínima absorción sistémica, limitada actividad frente a flora GI. - Indicaciones: tratamiento CDAD y prevención de recurrencias. 29

30 Novedades en tratamiento Fidaxomicina - 2 RCT, fase 3, multicéntricos, 2ble ciego pacientes con CDAD confirmada, randomizados a fidaxomicina (200 mg cada 12 hrs vo) vs vancomicina (125 mg cada 6 hrs vo) por 10 días. - Outcomes: Primario: no-inferioridad cura clínica con fidaxomicina vs vancomicina (definida como no necesidad de tto luego de 2 días terminada droga estudio). Secundario: recurrencia en período 4 semanas luego de cura clínica. Cura global: outcomes primario + secundario. - Fidaxomicina logró outcome primario, fue superior a vancomicina en lograr cura global y redujo recurrencias. 30

31 N Engl J Med 2011; 364 (5):

32 N Engl J Med 2011; 364 (5):

33 N Engl J Med 2011; 364 (5):

34 N Engl J Med 2011; 364 (5):

35 Novedades en tratamiento Otras alternativas AB - Reportes de caso con uso de tigeciclina como rescate en pacientes con CDAD con criterios de severidad que no responden a vancomicina. - Meta-análisis de 12 estudios, con 1157 pacientes, evaluó 8 antimicrobianos para el tratamiento de CDAD: vancomicina, metronidazol, acido fusídico, nitazoxanida, teicoplanina, rifampicina, rifaximina y bacitracina: no se encontró superioridad de ninguna de las alternativas; terapia combinada no exitosa. - RCT con 50 pacientes con CDAD muestra que nitazoxanida puede ser igualmente efectiva que vancomicina. - Teicoplanina es igual de efectiva que vancomina o metronidazol, pero de mayor costo. Cochrane Database Syst Rev 2007; : CD Clin Infect Dis 2009; 48:e41. Clin Infect Dis 1996; 22:813 35

36 Novedades en tratamiento Probióticos - Corresponden a bacterias no patogénicas capaces de colonizar mucosa colónica (a excepción de Saccharomyces boulardii, que es una levadura). - Pueden ser efectivos en el tratamiento y prevención de CDAD a través de distintos mecanismos: - Ocupación de nicho ecológico a nivel colónico. - Acidifican ambiente colónico y secretan toxinas que inhiben el crecimiento de otras bacterias. - Inhiben adhesión de C. difficile a mucosa intestinal. - Inmunomodulación. - Sin evidencia concluyente respecto a su beneficio como terapia conjunta a AB para tratamiento de CDAD; tendencia favorable en prevención de recurrencias (no en episodios graves ni en pacientes con comorbilidades significativas, como por ejemplo: neoplasia en QT). 36

37 Novedades en tratamiento Inmunoterapia Falta de respuesta inmune protectora a C.difficile predispone a recurrencias: se ha empleado inmunización activa y pasiva como tratamiento de recurrencias CDAD: - Reportes de casos muestran éxito con el empleo de anticuerpos monoclonales para tto de recurrencias (pero no hay hasta la fecha evidencia con RCT). - Vacuna C.difficile en estudios fase clínica: - Kotloff y cols reportan que vacuna toxoide es segura e inmunogénica en voluntarios sanos. - Sougioultzis y cols reportan uso de vacuna en 3 pacientes con recurrencia CDAD, ninguno de los cuales volvió a presentar recaída. Infect Inmun 2001;69: Gastroenterology 2005; 128:

38 Novedades en tratamiento Inmunoterapia Time to Recurrence of Clostridium difficile Infection (CDI) N Engl J Med 2010;362:

39 Novedades en tratamiento Vacuna C. difficile - RCT fase 2, en USA y UK; completado en junio 2012, pero aún no publicado. - Objetivo es evaluar eficacia, seguridad e inmunogenicidad de vacuna ACAM- CDIFF vs placebo en sujetos cursando su primer episodio de CDAD, en tto estándar. - Vacuna toxoide, en adultos años. - Distintas dosis de toxoide, con o sin adyuvante. - Outcomes: - Primario: recurrencia de CDAD. - Secundario: inmunogenicidad y seguridad. - Seguimiento de 9 semanas luego de la 3ra dosis de vacuna. 39

40 Novedades en tratamiento A Phase II Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Dose Ranging Study of A Clostridium Difficile Toxoid Vaccine (ACAM-CDIFF) in Subjects With Clostridium difficile Infection Arms Placebo Vaccine: Placebo Comparator - 0.9% Normal saline - Intervention: Biological:0.9% Normal Saline Low dose: Experimental - Low dose vaccine with adjuvant - Intervention: Biological: Clostridium difficile toxoid vaccine High dose 1: Experimental - High-dose vaccine with adjuvant - Intervention: Biological: Clostridium difficile toxoid vaccine with adjuvant High dose 2: Experimental - High-dose vaccine without adjuvant - Intervention: Biological: Clostridium difficile toxoid vaccine Assigned Interventions Biological: 0.9% Normal Saline 0.5 ml, intramuscular on Days 0, 7, and 28 Other Name: Normal Saline Biological: Clostridium difficile toxoid vaccine 0.5 ml, intramuscular on Days 0, 7, and 28 Other Name: ACAM-CDIFF Biological: Clostridium difficile toxoid vaccine with adjuvant 0.5 ml, intramuscular on Days 0, 7, and 28 Other Names: * ACAM-CDIFF * ACAM-CDIFF Adjuvant Biological: Clostridium difficile toxoid vaccine 0.5 ml, intramuscular on Days 0, 7, and 28 Other Name: ACAM-CDIFF Fuente: Clinical trials.gov 40

41 Novedades en tratamiento Safety and Immunogenicity of Different Formulations of a Clostridium difficile Toxoid Vaccine Administered at Three Different Schedules in Adults Aged 40 to 75 Years at Risk of C. difficile Infection - RCT, en fase de recolección datos (término septiembre 2012). - Objetivo: evaluar ACAM-CDIFF en población de mediana edad en riesgo exposición a C. difficile por hospitalización o residencia en casa de reposo. - 2 etapas: - Primera: se evaluarán 4 formulaciones de vacuna. - Segunda: se evaluarán distintos esquemas de vacunación usando una de las formulaciones antes evaluadas. - Se evaluará perfil de seguridad (RA) entre 6 días dp cada inyección hasta 6 meses post-vacunación, junto con inmunogenicidad de vacuna. Además describir ocurrencia de 1º episodio de CDAD en esta población. 41

42 Novedades en tratamiento Safety and Immunogenicity of Different Formulations of a Clostridium difficile Toxoid Vaccine Administered at Three Different Schedules in Adults Aged 40 to 75 Years at Risk of C. difficile Infection Fuente: Clinical trials.gov 42

43 Novedades en tratamiento Transplante fecal - Dado disrrupción de flora colónica habitual por AB en casos de CDAD, se han intentado diversos ttos con el objetivo de restaurar dicha flora: -En 1987, Seal y cols administraron cepas no toxigénicas de C.difficile a hamsters logrando efecto protector frente a CDAD; aún no se ha intentado esta intervención en humanos. - Transplante fecal exitoso en reportes de casos: - Filtrado de heces humanas (habitualmente de familiar), que se administra por vía SNE o colonoscópica (o enema). - Tasas respuesta hasta 92% casos - Corresponde a terapia de rescate, en pacientes con múltiples y graves recurrencias, en que las otras alternativas han fracasado. Eur J Clin Microbiol 1987; 6:51-3. Clin Infect Dis 2003; 36:

44 Medidas de prevención - Objetivos: - Prevención de nuevas colonizaciones. - Prevención de CDAD en pacientes ya colonizados. - Medidas descritas en la literatura: - Vigilancia. - Precaución de contacto (hasta término diarrea vs alta); se ha documentado transmisión por vía aérea de C. difficile. - Higiene de manos con agua y jabón (esporas son resistentes a alcohol). - Pieza individual o aislamiento en cohorte. - Uso de elementos exclusivos para paciente (ejemplo: estetoscopio). - Aseo superficies con hipoclorito. - Restricción de antimicrobianos. 44

45 Conclusiones C.difficile corresponde a un patógeno relevante en el ámbito hospitalario, y cada vez más también en el ambulatorio. Mutaciones que confieren resistencia a AB y aumento producción de toxinas han incrementado sustancialmente la prevalencia y virulencia de este patógeno oportunista. Se ha desarrollado y perfeccionado nuevas terapias más eficaces, incluyendo antibióticos. Sin embargo, dado que la mayoría de los casos de infección por C. difficile son nosocomiales, la cuidadosa selección de AB y, siempre que sea posible, evitar su uso siguen siendo el pilar de la prevención primaria. 45

46 Conclusiones La higiene del medio ambiente (por ejemplo, limpieza con soluciones con al menos 5000 ppm de cloro) y la minimización de las oportunidades de infección cruzada a través de higiene de manos y las precauciones de barrera son medidas de control efectivas. En última instancia, es probable que un enfoque de base amplia del uso responsable de antibióticos, las medidas de control de infecciones, y la aplicación de los nuevos agentes no antibióticos serán necesarios para cambiar la tendencia en alza de esta enfermedad endémica inducida por antibióticos. 46

47 Preguntas.