CUADRO DE APROBACIÓN: ELABORADO POR REVISADO POR APROBADO POR. Dra. Gloria Cecilia Ruíz Montoya Neonatóloga Jefe Unidad de Recién Nacidos

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1 PÁGINA 1 DE 15 CUADRO DE APROBACIÓN: ELABORADO POR REVISADO POR APROBADO POR Dr. Juan Carlos Pérez Poveda Pediatra Neurólogo Infantil Profesor Asistente Unidad de Neuropediatría Departamento de Neurociencias Pontificia Universidad Javeriana Hospital Universitario San Ignacio 18/03/2010 Fecha y Firma Dra. Gloria Cecilia Ruíz Montoya Neonatóloga Jefe Unidad de Recién Nacidos Dra. Carolina Guzmán Cruz Directora Departamento de Pediatría 26/03/2010 Fecha y Firma Dra. Mary Bermudez Gómez Subdirectora Científica Fecha y Firma HOSPITAL GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA El propósito de esta guia es definir las estrategias diagnósticas y terapéuticas tendientes a proveer el mejor manejo posible en los pacientes. Estas recomendaciones serán aplicadas de manera flexible, a pacientes individuales, por profesionales que utilizan juicio clínico racional. Las guias están basadas en la mejor evidencia científica conocida y en el juicio clínico de expertos. Las recomendaciones están sustentadas en los grados de evidencia dependiendo de la calidad de la misma y refleja las políticas institucionales para garantizar la mejor atención al paciente y el uso adecuado y racional de los recursos del sistema PATOLOGÍA / ENFERMEDAD / CONDICIÓN CLÍNICA: CONVULSIONES NEONATALES (P90: Convulsiones del Recién Nacido) DEPARTAMENTO (S) Unidad de Recién Nacidos & Unidad de Neuropediatría Autor: Dr. Juan Carlos Pérez Poveda, MD. Pediatra Neurólogo Infantil Profesor Asistente Unidad de Neuropediatría Departamento de Neurociencias Pontificia Universidad Javeriana Hospital Universitario San Ignacio DEFINICIÓN DE LA PATOLOGÍA / ENFERMEDAD /CONDICIÓN CLÍNICA Las convulsiones que ocurren durante el periodo neonatal (Aquellas que se presentan durante los primeros 28 días de la vida para recién nacidos a termino y hasta la semana 44 de edad corregida para recién nacidos (RN) prematuros), son la emergencia neurológica más común en recién nacidos y principal manifestación clínica de compromiso neurológico.

2 PÁGINA 2 DE 15 Las convulsiones neonatales pueden presentarse de manera aislada o en el contexto clínico de una encefalopatía (Hiperexcitabilidad, hipotonía, coma u otras anomalías en el examen neurológico) (Kaminska) o como parte de una epilepsia o síndrome epiléptico de inicio en la etapa neonatal. Las convulsiones neonatales son marcadores de desordenes cerebrales prenatales o neonatales y pueden predecir secuelas neurológicas tardías durante la infancia y la vida adulta (Scher 2006) PREVALENCIA (INTERNACIONAL, NACIONAL E INSTITUCIONAL) La incidencia de las convulsiones en el periodo neonatal es mayor que en otro periodo de la vida, las convulsiones (80%) por lo general ocurren en la primera semana de vida (Sheri). Se establece mas o menos una incidencia de por cada 1000 nacidos vivos, esta aumenta en los pacientes pretermino (57.5 a 132 por 1000 nacidos vivos (Sankar). Estudios recientes indican que ocurren en 2-3/1000 recién nacidos a termino y en 10-15/1000 recién nacidos pretermino (Ronen). Para otros autores varían de 0,5% en los recién nacidos a termino y hasta 22,2% en los recién nacidos a termino. Por otra parte es mas frecuente la presencia de convulsiones neonatales en aquellos recién nacidos pretermino con pesos inferiores a 1.500g (Saliba). No contamos con información epidemiológica a nivel nacional o institucional. ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO (ambientales, ocupacionales, genéticos, demográficos) Las principales causas de las convulsiones neonatales son la encefalopatía hipóxico-isquémica, la hemorragia intracraneal, los infartos cerebrales, las infecciones del SNC y las anormalidades congénitas del cerebro. Los errores innatos del metabolismo y los trastornos metabólicos (Hipoglicemia, hipocalcemia o hipomagnesemia) son causas poco frecuentes. Así mismo se debe tener en cuenta los síndromes epilépticos de inicio durante el periodo neonatal. Las causas de las convulsiones neonatales pueden agruparse también de acuerdo al momento de presentación (Ver Tabla No. 1). Tabla No. 1. Etiología de las crisis y edad de presentación: Primeras 24 horas 1. Meningitis bacteriana y sepsis 2. Encefalopatía Hipóxico Isquémica 3. Infección intrauterina 4. Hemorragia intraventricular 5. Laceración del tentorio o la hoz 6. Dependencia a la Pirodoxina 7. Hemorragia subaracnoidea De las 24 a 72 horas 1. Meningitis bacteriana y sepsis 2. Contusión cerebral con hemorragia subdural 3. Disgenesia Cerebral 4. Infarto cerebral 5. Abstinencia a drogas 6. Encefalopatía por Glicina 7. Deficiencia de Glicógeno sintetasa 8. Hipoparatiroidismo-hipocalcemia 9. Hemorragia Intracerebral 10. Hemorragia Intraventricular 11. Dependencia a la piridoxina

3 PÁGINA 3 DE Hemorragia Subaracnoidea 13. Esclerosis Tuberosa 14. Trastornos del ciclo de la urea Entre 72 Horas y una Semana 1. Convulsiones neonatales familiares 2. Disgenesia cerebral 3. Infarto Cerebral 4. Hipoparatiroidismo 5. Hemorragia Intracerebral 6. Kernicterus 7. Acidemia Metilmalónica 8. Hipocalcemia nutricional 9. Acidemia propiónica 10. Esclerosis Tuberosa 11. Trastornos del ciclo de la urea De la semana a las 4 semanas de vida 1. Adrenoleucodistrofia neonatal 2. Disgenesia Cerebral 3. Alteración del metabolismo de la Fructosa 4. Enfermedad de Gaucher tipo 2 5. Encefalitis por Herpes 6. Hiperglicemias cetósicas 7. Esclerosis tuberosa 8. Trastorno del ciclo de la urea Tomado de Fenichel C M. Clinical Pediatric Neurology. 2nd ED. Philadelphia: Saunders; 1993:5. Varios autores (Campistol, Kaminska) han sugerido clasificar las convulsiones debidas a una agresión puntual sobre el SNC como Ocasionales y las verdaderas epilepsias del período neonatal. Las ocasionales son las más frecuentes y pueden deberse a numerosas causas entre las cuales la principal es la Encefalopatía Hipóxico-isquémica (EHI). La segunda causa es la Hemorragia Intracraneal (HI), seguida por los trastornos metabólicos, las infecciones del SNC y las malformaciones (Hill, Campistol, Tharp, Mizrahi-2001). La EHI moderada o severa causa dos terceras partes de las convulsiones neonatales (60%) (Hill, Kaminska). Dichas crisis pueden ser de cualquier tipo (especialmente sutiles), usualmente se manifiestan en las primeras 24 horas de vida y a veces son difíciles de controlar. El evento hipóxico ocurre en un 90% antes o durante el parto y postnatal en el 10% restante (Rufo-Campos). El diagnóstico de EHI se basa en numeroso factores: historia perinatal, APGAR medición de ph en arteria umbilical, estado ácido-básico y examen neurológico (Hill, Campistol, Upadhyay). Las manifestaciones clínicas de las crisis asociadas a Hemorragia Intracraneal varían dependiendo del tipo de sangrado. La hemorragia intraventricular (HIV) es más frecuente en el pretérmino y se asocia con crisis tónicas. Las crisis asociadas con hemorragia subaracnoidea se presentan con mayor frecuencia en los neonatos a término y ocurren tempranamente. Las contusiones cerebrales y los hematomas subdurales se asocian con crisis sutiles y focales (Hill). Una causa que día a día debemos tener en mas en cuenta son los accidentes cerebro vasculares de 1 a 12% de las causas de convulsiones neonatales (Kaminska). La hipoglicemia, hipocalcemia e hiponatremia son las alteraciones metabólicas más frecuentemente asociada con crisis neonatales. La hipoglicemia debe ser descartada en todo recién nacido con bajo peso: pretermino o con retardo del crecimiento intrauterino o recién nacido hijo de madre diabética, que presente convulsiones neonatales.

4 PÁGINA 4 DE 15 La infección del sistema nervioso central debe ser descartada en todo recién nacido con sospecha de infección y cuando se asocian con crisis neonatales lo hacen hacia el final de la primera semana de vida. También debe investigarse otras causas como las infecciones perinatales del grupo TORCH. Las convulsiones neonatales asociadas a malformaciones o disgenesia cerebral, entre las que se incluyen los trastornos ocurridos en las diferentes etapas del desarrollo cerebral humano: Desarrollo prosencefálico (Holoprosencefalias), proliferación neuronal (Macrocefalias, hemimegalencefalia síndromes neurocutáneos), migración neuronal (Esquizencefalia, lisencefalia, paquigiria, polimicrogiria, heterotopias, displasia cortical) organización neuronal o síndromes genéticos tiene una edad de aparición variable. El examen físico general puede demostrar dismorfias, microcefalia o microcefalia y estigmas cutáneos que ayudan al diagnóstico (Volpe). El déficit de piridoxina es una entidad infrecuente, autosómica recesiva que puede causar convulsiones neonatales incluso desde la vida intrauterina. Los errores innatos del metabolismo (Aminoacidopatías como la enfermedad de orina en jarabe de arce, alteraciones en el ciclo de la urea, hiperglicinemia no cetósica, acidemias orgánicas, citopatías mitocondriales, enfermedades peroxisomales, etc.) se asocian con convulsiones de muy difícil manejo, deterioro neurológico progresivo y compromiso de otros órganos (Hill, Campistol, Upadhyay). Otras causas menos frecuentes incluyen la suspensión abrupta de medicamentos ingeridos por la madre durante el embarazo, la farmacodependencia materna y la inyección accidental de anestésicos locales el cuero cabelludo del recién nacido durante la colocación de la anestesia perineal. El otro grupo de convulsiones neonatales son las verdaderas epilepsias de inicio en el período neonatal, estas incluyen: Las convulsiones neonatales idiopáticas benignas se han denominado de éste forma por la falta de causa subyacente; también se ha denominado como del Quinto día por el momento en el que aparecen. Se presentan en recién nacidos por lo demás sanos, sin historia prenatal importante, a término, con parto normal y sin historia familiar de epilepsia. Las crisis típicamente aparecen entre el 4to y 6 días de vida, clónicas focales o tónicas focales. Son cortas y autolimitadas. El EEG puede mostrar actividad ictal focal. Es un diagnóstico de exclusión. El tratamiento es controversial. Aunque las crisis se pueden manejar con fenobarbital, muchos autores consideran que el tratamiento anticonvulsivante no es necesario. Buen pronóstico. (Mizrahi-2001, Mizrahi-2002) Las convulsiones neonatales benignas familiares se caracterizan por un inicio temprano de crisis clónicas o tónicas focales con historia familiar para convulsiones neonatales sin otros hallazgos neurológicos. Se transmite de manera autosómica dominante con penetrancia incompleta. Se han implicado 2 locus: uno en el cromosoma 20q13 y otro en el cromosoma 8q. Pueden persistir hasta los 3 meses de edad y remiten de manera espontánea. El EEG es usualmente normal. Aunque el pronóstico en general es bueno, la incidencia de crisis en la adolescencia es alta (Mizrahi-2001, Mizrahi-2002). La encefalopatía epiléptica infantil temprana o Síndrome de Ohtahara es comúnmente confundida con la encefalopatía mioclónica neonatal. Las anormalidades electroencefalográficas son similares y las etiologías pueden superponerse. Se caracteriza por crisis tónicas de muy difícil manejo en los primeros tres meses de vida, asociadas a severo retardo psicomotor. Puede progresar a otra encefalopatía epiléptica como el de West (Espasmos infantiles) y posteriormente al Lennox-Gastaut. El electroencefalograma se caracteriza por un patrón de estallido-supresión. Un porcentaje importante de niños con Síndrome de Otahara presentan como causa disgenesias cerebrales con severas malformaciones cerebrales. Tienen Mal pronóstico. (Tharp, Mizrahi-2001, Mizrahi-2002). La encefalopatía mioclónica neonatal (EMN) es una entidad infrecuente caracterizada por mioclonias erráticas y fragmentarias durante el primer mes de vida, asociadas a eventuales crisis focales y espasmos infantiles. El EEG muestra patrón de estallido-supresión. Aicardi y Goutiéres fueron quienes inicialmente describieron el síndrome y posteriormente Aicardi adicionó 39 casos más a la descripción inicial. En cuanto a etiología se debe enfocar hacia buscar errores innatos del metabolismo (Tharp, Mizrahi-2001, Mizrahi-2002). Ambas entidades se asocian con un deterioro neurológico progresivo.

5 PÁGINA 5 DE 15 FISIOPATOLOGÍA Como ya es conocido se define una crisis como una descarga eléctrica repetitiva y excesiva en el sistema nervioso central, estas pueden representar una enfermedad o proceso subyacente que lleva a alteraciones dentro del cerebro. La inmadurez cerebral del recién nacido lo hace más susceptible a las crisis debido a las particulares características de los neuronas, neurotransmisores, receptores, sinapsis, mielinización, glia, funcionamiento celular y circuitos neuronales (Volpe). Las convulsiones neonatales difieren alas que se observan en niños mayores y adultos y mas aun las de los pretermino difieren a las de los recién nacidos pretermino. Los recién nacidos rara vez presentan crisis tónico-clónicas generalizadas. Y las crisis de los preterminos son aun menos organizadas y la razón para ello se relaciona con el estado neuroanatómico (Laminación de las neuronas corticales que es el único proceso presente y bien desarrollado al nacimiento, ramificaciones dendríticas y axonales, establecimiento de conexiones sinápticas, mielinización deficiente) y con el desarrollo neurofisiológico: La velocidad de desarrollo de sinapsis excitatorias e inhibitorias difiere en la corteza del recién nacido. En las regiones límbicas y neocorticales se desarrollan primero los mecanismos excitatorios antes que los inhibitorios (Sobreexpresión de receptores para NMDA, sobreexpresión de receptores para AMPA, los receptores para GABA son mas excitatorios que inhibitorios. Desarrollo deficiente del sistema de la sustancia nigra para la inhibición de las crisis. Alteración de la propagación de las crisis eléctricas que conlleva a una falta de correlación de las descargas sincrónicas registradas en el EEG de superficie con el fenómeno clínico (Volpe) Los recién nacidos tienen una baja tasa metabólica cerebral y una red neuronal fragmentaria, haciéndolo menos vulnerable al daño y muerte neuronal que los adultos y mas resistente a los efectos tóxicos del glutamato (Rennie-2003). El cerebro inmaduro es más sensible a las crisis que el cerebro maduro, esto ocurre como resultado de un imbalance entre los impulsos excitatorios e inhibitorios. El efecto mayormente despolarizante que hiperpolarizante del GABA(A) durante la primera semana y el retraso en la inhibición postsinaptica acoplada con la sobre-expresión de las sinapsis glutaminérgicas contribuyen a una propensión a las crisis. Las crisis por otra parte indudablemente pueden inhibir el crecimiento cerebral, modificar los circuitos neuronales e incrementar la excitabilidad neuronal (Rennie-2003, Holmes). Actualmente se conoce que las crisis pueden ser dañinas para el cerebro inmaduro, aunque este patrón de injuria inducida por crisis es edad dependiente. Las convulsiones neonatales se asocian con un número de cambios actividad-dependientes en el desarrollo cerebral incluyéndose alteración en la sinaptogenesis con reorganización, reducción de la neurogenesis, disminuir la plasticidad y predisponer al cerebro a mas daño. (Holmes) El efecto deletéreo de las crisis se divide en el relacionado con la duración prolongada de las crisis (Hipoventilación apnea, hipertensión, alteración energética (ATP ADP) y excesiva liberación de neurotransmisores excitatorios) los cuales sumados llevan como fin a injuria cerebral y el relacionado con crisis breves repetidas (Disminución de neurogenesis, perdida de espinas dendríticas, incrementan la susceptibilidad de epilepsia por imbalance de los sistemas excitatorios e inhibitorios además de alteración intrínseca de las propiedades de las membranas neuronales) los cuales favorecen la excitación (Volpe). Mientras el cerebro inmaduro es resistente a la pérdida celular inducida por crisis como ya se había comentado, existen anomalías funcionales que siguen a las crisis como son el deterioro en la memoria visuoespacial y una reducción en el umbral convulsivo, esto en especial en la presencia de crisis recurrentes. Estos resultados indican que las convulsiones neonatales no deben considerarse eventos benignos. CUADRO CLÍNICO El reconocimiento y clasificación de las crisis neonatales sigue siendo difícil, particularmente cuando solo se tienen en cuenta criterios clínicos. Los recién nacidos frecuentemente presentan convulsiones que no se acompañan de cambios clínicos significativos, particularmente después del tratamiento con anticonvulsivantes. Por otro lado comportamientos motores o autonómicos normales de bebes sanos pueden parecer Crisis en ocasiones, así como los bebes encefalopáticos pueden ocasionalmente

6 PÁGINA 6 DE 15 presentar movimientos paroxísticos. Las manifestaciones clínicas de las crisis son usualmente sutiles e incluyen: Parpadeo, chupeteo, desviación ocular y apnea. El diagnóstico clínico es difícil y además es frecuente que exista poca correlación entre las manifestaciones electrográficas y clínicas en las convulsiones particularmente cuando se han empleado antiepilépticos (Boylan) El monitoreo EEG de la función cerebral puede no detectar crisis en especial cuando son muy breves (Rennie-2002). Tabla No. Clasificación clínica de las convulsiones neonatales de Volpe Crisis Electroencefalográficas Crisis Clínicas Comunes Raras Sutiles + Clónicas Focales Multifocales Tónicas Focales Generalizadas Mioclónicas Focal, multifocal Generalizadas + Tomado de Volpe JJ. Neonatal Seizures in Volpe JJ. Neurology of the Newborn, 4th edition W.B Saunders Company, Philadelphia 2.001, Chapter 5 Convulsiones sutiles Las convulsiones sutiles también conocidas como automatismos motores, son caracterizados por desviaciones oculares tónicas horizontales transitorias con o sin sacudidas, nistagmus, parpadeo, movimientos linguales y orales (Chupeteo), movimientos anormales de las extremidades incluyendo: Remeo, braceo, pedaleo y marcha, cambios en la frecuencia cardiaca y/o respiratoria, apneas y elevación de la presión arterial. No tiene correlación electrográfica. Clónicas Los movimientos clónicos son rítmicos y usualmente lentos, con 1 a 3 sacudidas por segundo, con una lenta disminución de la frecuencia mientras la crisis persiste. Son el tipo de crisis asociado más consistentemente a correlación electrográfica. Son focales cuando se observa afectación de un solo lado del cuerpo o estructuras axiales y multifocales cuando tiene una disposición migratoria por lo general de manera no migratoria. Tónicas Las crisis focales pueden ser focales o generalizadas. Las crisis tónicas focales se caracterizan por posturas rígidas de un miembro o posturas asimétricas del tronco o el cuello. Las tónicas generalizadas se caracterizan por posturas sostenidas que semejan opistotonos, rigidez de decorticación o de descerebración. Por lo general no tienen asociación con descargas electroencefalográficas, pero si manifestaciones autonómicas prominentes. Se asocian con un mejor pronóstico. Mioclónicas Las crisis mioclónicas se dividen en tres categorías: Focales, Multifocales y generalizadas. Las mioclonias pueden distinguirse de los movimientos clónicos por la rapidez de las sacudidas y la tendencia de afectar a los grupos musculares flexores. Por lo general no se correlacionan con actividad electroencefalográfica, pero cuando la presentan el electroencefalograma (EEG) puede mostrar patrón de estallido-supresión, hipsarritmia o actividad focal con ondas agudas. Se asocian con mal pronóstico en términos de neurodesarrollo y recurrencia de crisis (Volpe)

7 PÁGINA 7 DE 15 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Una rápida planeación diagnóstica y terapéutica son necesarias cuando se sospecha la presencia de convulsiones en un recién nacido. El diagnóstico de las convulsiones neonatales puede ser clínico o electrográfico. Como ya es conocido las convulsiones representan en la mayoría de los casos la representación Clínica del compromiso cerebral, por alguna condición particular, por ello para el establecimiento de las causas es necesario una intensa evaluación paraclínica, imagenológica y neurofisiológica. CRITERIOS DIAGNOSTICOS Convulsiones neonatales clínicas (Ver crisis clínicas de acuerdo a clasificación de Volpe) Convulsiones neonatales electrográficas que son aquellas que están en relación a los hallazgos anormales del electroencefalograma en presencia o ausencia de manifestaciones clínicas. CRITERIOS DE SEVERIDAD Estos están basados en primer término en la presentación clínica y la etiología de las convulsiones: Presentación clínica: Leves: Convulsiones neonatales esporádicas e incluso autolimitadas Síndromes epilépticos del recién nacido: Convulsiones neonatales idiopáticas benignas y Convulsiones neonatales benignas familiares. Severas: Status epiléptico neonatal Encefalopatías epilépticas neonatales: Encefalopatía Mioclónica Temprana (EME), Síndrome de Ohtahara (SO). Etiologías que sugieren una alta posibilidad de severidad Encefalopatía hipóxico isquémica con Sarnat II y III Errores innatos del metabolismo Recién nacido pretermino extremo o de muy bajo peso al nacer Trastornos del desarrollo de la corteza cerebral (o disgenesias cerebrales) Infección congénita o adquirida del SNC Hemorragia intracraneal con signos encefalopáticos COMPLICACIONES Y PRONÓSTICO INICIAL Las complicaciones de las convulsiones neonatales están relacionadas con la clínica, alteraciones electroencefalográficas y la causa de ellas. Y el pronóstico inicial también se correlaciona con estos mismos factores. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: En cuanto al diagnóstico diferencial, se deben tener en cuenta varios eventos paroxísticos no epilépticos entre ellos: Tremores: Movimientos rápidos (4-6cps) espontáneos o desencadenados por estímulo táctil, sin cambios autonómicos ni desviación ocular concomitantes. Ceden al flejar una extremidad o

8 PÁGINA 8 DE 15 reacomodarla. No tienen correlación EEG. Mioclonias Neonatales Benignas: Frecuentes en el prematuro durante el sueño REM. Pueden ser uni o bilaterales, asincrónicas o sincrónicas. El EEG normal Hiperekplexia: Se caracteriza por la aparición temprana de reacciones de sobresaltos desencadenados por diversos estímulos, principalmente sonoros. Dichas reacciones semejan mioclonias, rigidez o hipertonía generalizada con pérdida del control postural que lleva a la caída. Puede asociarse con bradicardia y apnea. Tiene tendencia familiar. EXAMENES PARACLÍNICOS Para esclarecer la etiología de las convulsiones neonatales debe aplicarse una metodología cuidadosa y basada en la observación clínica, especialmente. Se puede dividir el estudio diagnóstico en etapas, que van desde los exámenes más sencillos hasta las pruebas más sofisticadas. En una primera fase se debe realizar una historia clínica detallada que valore los antecedentes familiares, los datos del embarazo, el parto, un examen físico completo. Se recomienda realizar exámenes de laboratorio de rutina: cuadro hemático, glicemia, electrolitos, amonio sérico, gases arteriales, transaminasas, neuroimagenes y electroencefalografía. Para muchos autores es necesaria la confirmación electrográfica por ello se requiere de la monitorización electroencefalográfica, ya sea con EEG prolongado, electroencefalograma de amplitud (aeeg) (Silverstein). O por VideoEEG, este ultimo ha llevado a la confirmación electrográfica de las convulsiones neonatales y ayuda a la diferenciación de las convulsiones de comportamientos no epilépticos. Los médicos deben utilizar registros poligráficos de VideoEEG para correlacionar comportamientos sospechosos con crisis electrográficas, con ello se limita un inadecuado diagnóstico y un sobretratamiento de comportamientos normales o anormales pero no epilépticos. (Scher-2002). En una segunda instancia se harán exámenes complementarios en función de la sospecha diagnóstica, que incluyan estudios metabólicos más complejos como serología para TORCHS y en cuanto a las neuroimagenes, las recomendaciones de la AAN y La Child Neurology Society acerca neuroimagenes en recién nacidos indican la clara utilidad de la ecografía transfontanelar en los pretermino menores de 34 semanas y la tomografía cerebral computadorizada (TAC) en los a termino encefalopáticos, que es especialmente útil para detectar hemorragia intracraneal de cualquier etiología. La resonancia magnética cerebral muestra su clara utilidad en la evaluación de hipoxiaisquemia y ante la sospecha de disgenésia cerebral (Ment). En una tercera etapa encontraríamos la evaluación diagnostica mas compleja que estaría relacionada con etiologías menos frecuentes en este caso infecciones perinatales (TORCHS), la evaluación de trastornos de coagulación (En el caso de accidentes cerebro vasculares) (Kaminska) o errores innatos del metabolismo, para ello se hace necesario la determinación por cromatografía de aminoácidos en sangre, orina y LCR en las Aminoacidopatías, como el caso de la hiperglicinemia no cetósica, enfermedad de orina en jarabe de Arce, cromatografía de ácidos orgánicos en orina en el caso de acidemias orgánicas, lactato y piruvato séricos en la instancia de sospechar citopatías mitocondriales, otros estudios serían: Determinación de biotina, piridoxina, tiamina y ácido fólico en sangre, orina y LCR, etc. PLAN DE MANEJO El tratamiento del recién nacido con convulsión neonatal lo dividimos en 2 fases: Convencional y Adyuvante TRATAMIENTO CONVENCIONAL En principio el tratamiento de un recién nacido que presenta convulsiones, esta dirigido en los lineamientos iniciales de mantenimiento de funciones vitales: Estabilización hemodinámica, respiratoria y homeostática-metabólica. En segundo termino el tratamiento de la causa si es posible (Antibióticos en neuroinfección, tratamiento de alteraciones metabólicas, drenaje quirúrgico de colecciones hemorrágicas, etc.) (Kaminska).

9 PÁGINA 9 DE 15 Tratamiento farmacológico específico: La decisión de tratar o no tratar las convulsiones neonatales es difícil y debe tomarse de forma individualizada, basándose en factores como etiología, duración y frecuencia de las crisis, su asociación con posibles malformaciones del SNC y la presencia o no de anomalías en el registro electroencefalográfico. El uso de fármacos antiepilépticos debe considerarse ante la presencia de un primer evento sospechoso y debe continuarse si las crisis persisten a pesar de haber corregido la causa de base (Upadhyay). Existen dudas cuando las crisis son eléctricas sin clínica aparente. Algunos autores preconizan la abstención terapéutica, mientras que otros abogan por la terapia antiepiléptica aún en ausencia de clínica. Otros grupos sugieren continuar el manejo hasta la normalización electroclínica (Campistol). Crisis secundarias a alteraciones agudas como hipoglicemia pueden no requerir anticonvulsivante luego de corregir la causa de base. En cambio crisis asociadas con lesión estructural del SNC (hemorragia, infarto o malformación) pueden necesitar manejo crónico (Mizrahi-2001). Los medicamentos antiepilépticos o anticonvulsivantes son variados y a continuación haremos una breve reseña acerca de ellos en el manejo de las convulsiones neonatales: Fenobarbital (FNB): Como todos los barbitúricos reduce la actividad epiléptica al actuar a nivel de los receptores GABA-A postsinápticos. Es el medicamento de elección para el tratamiento de las convulsiones neonatales Se coloca un bolo de 20mg/Kg./ IV lento (Máximo 1mg/Kg. /min.). Si las crisis persisten se repite la dosis a 10mg/Kg./IV cada minutos hasta un máximo de 40mg/kg. La dosis de mantenimiento es de 3-5 mg/kg./día dividida en 2 dosis. (Hill, Kaminska, Upadhyay, Mizrahi-2001, Ment). Con el empleo de fenobarbital a dosis de 20mg/kg el cese de crisis se alcanza en un 40% de los pacientes y a dosis de 40mg/kg en 70% (Volpe). Fenitoina (FNT): Actúa a nivel de las membranas celulares estabilizando los canales sódicos e impidiendo la propagación de los potenciales de acción. Está indicada si la dosis máxima de fenobarbital no ha logrado controlar las crisis o si efectos secundarios como depresión respiratoria, hipotensión o bradicardia contraindican el uso del fenobarbital, por lo tanto es la alternativa. La dosis es de 20mg/Kg./IV a una velocidad inferior a 1mg/Kg./min. Bajo monitorización cardiaca. La dosis de mantenimiento es de 3-5mgr/Kg./d (máximo 8mg/Kg./d) dividido en 2-4 dosis. Cuando se emplea conjuntamente con fenobarbital se controlan las crisis hasta en un 65-85% de los pacientes. Dado que la suspensión oral tiene una absorción muy errática en el intestino de los neonatos, debe evitarse su utilización por vía oral (Kaminska, Painter, Volpe). No se ha informado la presencia de rash y otros efectos como la hipertrofia gingival y las fascies toscas, no se observan con cursos cortos de tratamiento (Rennie-2003). El uso de Fosfenitoina en convulsiones neonatales ha sido recientemente estudiado. Los hallazgos muestran que la vida media de conversión de la Fosfenitoina y los niveles séricos luego de la administración endovenosa en neonatos son similares a los observados en niños y adultos. Se observó además que la medicación es tan eficaz como la fenitoina, con menos riesgos potenciales comparados con la administración de dicha medicación endovenosa (Mizrahi-2001, Volpe). Benzodiacepinas: Las benzodiacepinas actúan al fijarse sobre un receptor de los complejos GABA-A postsináptico potencializando la acción del GABA. Este grupo de medicamentos puede ser requerido hasta en el 15% de los neonatos con crisis que no responden al FNB ni la FNT. Las benzodiacepinas más frecuentemente utilizadas son: Lorazepam, Diazepam, Midazolam y Clonazepam. El lorazepam es la benzodiacepina preferida porque tiene mayor vida media y menores efectos cardiovasculares cuando se utiliza simultáneamente con el fenobarbital. La dosis recomendada de Lorazepam es de 0.05 a 0.15mg/Kg. IV en bolo durante 2-5min, esta dosis puede repetirse o dejarse de mantenimiento cada 4 a 8 horas. El lorazepam solo debe administrarse a aquellos recién nacidos que han recibido fenobarbital, fenitoina o fosfenitoina, en quienes la actividad convulsiva permanece sin control, cuando se emplea en combinación con los anteriores se puede alcanzar un cese de crisis en 95 a 100% de los pacientes. Para Volpe el diazepam no es aconsejable por su corta vida media, estrecho rango terapéutico, mayor

10 PÁGINA 10 DE 15 riesgo de colapso circulatorio, dosis terapéutica variable y por la presencia de benzoato de sodio como preservativo en las presentaciones del diazepam. Pero cuando se emplea es mas efectivo como infusión endovenosa continua, con dosis de aproximadamente 0.3mg/kg/hora. Otra benzodiacepinas empleadas en el tratamiento de convulsiones neonatales son: Midazolam actúa más rápido que el lorazepam y puede ser administrado en infusión. Midazolam: 0.15mg/Kg. IV en bolo seguido de una infusión increméntate entre 0.1 a 0.4mg/Kg./hora, hasta lograr el control de las crisis. Clonazepam: 0.1 a 0.2mg/Kg. IV en bolo seguido de una infusión de mg/Kg./hora. Todos ellos requieren vigilancia estricta de la función respiratoria y cardiaca. Otros medicamentos anticonvulsivantes útiles para el manejo de crisis refractarias al tratamiento son: -Lidocaína: El efecto de la lidocaína puede explicarse por la limitación de la despolarización inducida por el bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes. Se recomienda iniciar con una dosis de carga de 1.5 a 2.2 mg/kg., continuando con una infusión de 4 a 6 mg/kg./hr IV en el primer día e ir disminuyendo en 1mg/Kg./hr cada día. También se puede usar una dosis de carga a 2mg/Kg./min. Con mantenimiento a 6mg/Kg./hr. Los efectos secundarios incluyen arritmias, hipotensión y crisis. No se debe administrar con fenitoina. -Paraldehido: ml/Kg./dosis IV. Dosis adicionales pueden utilizarse 30 minutos después cada 4-6 horas. Efectos 2arios: hemorragia pulmonar, edema pulmonar, hipotensión y falla hepática. -Carbamazepina: Como tratamiento de mantenimiento a dosis inicial de 10mg/Kg. por vía oral dividido en 2 dosis por vía oral o sonda orogástrica y mantenimiento de 15 a 25 mg/kg./día. Requiere monitoreo hematológico y de la función hepática. -Ácido Valproico: Puede ser utilizado como terapia de mantenimiento en neonatos a 20-25mg/Kg./d vía oral o rectal seguido de 5-10mg/Kg. cada 12 horas (Volpe). Debe mantenerse un control estricto de las células sanguíneas, la función hepática y amonio, en ocasiones es necesaria la suplencia de carnitina ya que produce déficit de carnitina. TRATAMIENTO ADYUVANTE Otros medicamentos como topiramato y levetiracetam son prometedores en su uso en recién nacidos, además no demuestran evidencias de neurotoxicidad en el cerebro en desarrollo a concentraciones anticonvulsivantes. (Silverstein & Ferriero) asi mismo pueden tener un potencial efecto neuroprotector en particular el topiramato. Otro medicamento en estudio es la bumetanida (Rennie 2007). En aquellos pacientes con falta de respuesta al tratamiento se puede realizar una prueba terapéutica con la aplicación IV de piridoxina 100mg IV bajo monitoreo EEG, si hay respuesta recomienda mantenimiento de 5-300mg/Kg./día (Tharp, Volpe 2001). No hay guías específicas aceptadas que precisen la duración del tratamiento. La decisión de cuando suspender la medicación anticonvulsiva es individualizada. Debe relacionarse con la probabilidad de recurrencia, para ello debe tenerse en cuenta el examen neurológico, la etiología y el patrón electroencefalográfico. No se han determinado predictores clínicos y electroencefalográficos específicos. Los esquemas de tratamiento varían entre 1 semana y 12 meses luego de la última crisis. Para algunos autores ha cobrado interés la terapia por corto tiempo, con suspensión 2 semanas después de la última crisis (Mizrahi-2001). Esto a su vez esta fundado en los hallazgos de diversos estudios que indican que los antiepilépticos convencionales incluyendo fenobarbital, diazepam y fenitoina inducen apoptosis neuronal en modelos animales (Bittigau et al). La etiología de las crisis es el factor determinante para suspender medicación. Volpe sugiere suspender toda la medicación anticonvulsiva cuando el paciente va a ser dado de alta si el examen neurológico es normal. Si el examen neurológico es persistentemente anormal debe considerarse la causa (En caso de asfixia perinatal el riesgo de epilepsia varia de 30 a 50% y en el caso de disgenesia cerebral es de 100% en estos casos no se suspende medicación) y realizar un EEG (Si se esta empleando la fenitoina se suspende a pesar de examen es anormal). Si el EEG es anormal paroxístico recomienda continuar

11 PÁGINA 11 DE 15 con el fenobarbital y se reevalúa al mes de edad. Si en este momento el examen neurológico es normal se suspende gradualmente el fenobarbital en 2 semanas, si es anormal, se toma un nuevo EEG, si este es normal, se suspende gradualmente el fenobarbital, si es anormal paroxístico se continua y se revalúa de nuevo a los 3 meses. COMPLEJIDAD Y SITIO DE ATENCIÓN La complejidad del recién nacido con convulsiones neonatales siempre será del nivel III, o alta complejidad. Todo recién nacido con convulsiones neonatales deberá hospitalizarse en la Unidad de Recién Nacidos. Las ubicación en ella se definirá de acuerdo a la etiología y estado clínico neurológico o sistémico que presente el recién nacido. CRITERIOS DE EGRESO Resolución clínica o electrográfica de las convulsiones neonatales Resolución de la alteración etiológica causante de la convulsión neonatal Control o resolución de patologías concomitantes neurológicas o no neurológicas PRONÓSTICO DE LA CONDICIÓN DE ACUERDO A SU SEVERIDAD Y EVOLUCIÓN Las convulsiones en recién nacidos están asociadas con un riesgo de mortalidad que ha disminuido del 40 al 15% y con un incremento en el riesgo de alteraciones del neurodesarrollo, incluyéndose parálisis cerebral y retardo mental 25 a 35%, epilepsia 15 a 20% asi mismo es mas frecuente la posibilidad de secuelas y muerte entre mas bajo peso y edad gestacional, con secuelas en el 40 % y mortalidad en el 40% delos preterminos de menos de 1500g (Volpe 2008). Depende de la etiología, tipo de convulsión, control o no control de las crisis con monoterapia, duración y recurrencia de las crisis y cambios en el EEG. Aquellas que son de difícil control y prolongadas se asocian a peor pronóstico. Los pacientes que cursaron con hipocalcemia aislada tienen un buen pronóstico. Los pacientes que cursaron con hipoglicemia, infección del SNC o eventos Hipóxico-isquémicos tienen un pronóstico variable; 30-50% pueden tener un neurodesarrollo normal. Los pacientes con cambios en el EEG tienen mayor riesgo de desarrollar epilepsia que los pacientes con un EEG normal (Espinosa, Laroia). El daño cerebral que puede acontecer como resultado de las convulsiones neonatales puede ser producto de varias situaciones: La duración de las crisis, es mas claro que los pacientes con status epilepticus tienen una mayor probabilidad de injuria cerebral, así mismo ocurre con la edad de presentación mayor riesgo en prematuro que en a termino y por otro lado la etiología de la convulsión: Encefalopatía hipóxico isquémica, Infecciones (Encefalitis, meningitis y absceso cerebral), ACV, errores innatos del metabolismo, anomalías congénitas de la corteza y sustancia blanca cerebral, puede correlacionarse de forma directa con injuria cerebral. Otros factores son la edad materna, las enfermedades fetales y placentarias, un ejemplo claro de ello puede ser condiciones fetales como hidrops fetalis o el RCIU son entidades maternas o placentarias que pueden alterar el desarrollo cerebral a través de efectos subletales de asfixia y mecanismos inflamatorios o de coagulación durante días o semanas (Scher-2003, Scher-2006). REFERENCIA Y CONTRAREFERENCIA Todo recién nacido convulsiones de cualquier naturaleza requiere estudio paraclínico extenso y por ende valoración por el especialista en Neuropediatría. De acuerdo a la etiología requerirá el concurso de otras especialidades (Endocrinología, Errores innatos del Metabolismo, Neurocirugía, Genética, etc).

12 PÁGINA 12 DE 15 FLUJOGRAMA PARA EL MANEJO DEL RECIEN NACIDO CON CONVULSION NEONATAL Recién nacido con sospecha de convulsión o movimientos anormales Evaluación clínica Pruebas de laboratorio Anormales Normales Hemograma, Glicemia, electrolitos (Na, K, Cl, Ca, Mg, P), Gases venosos o arteriales, amonio sérico, transaminasas. Punción Lumbar Serología para infecciones congénitas del grupo TORCH Estudios especiales de tamizaje metabólico Tratar y corregir causas Desequilibrio hidroelectrolítico Alteraciones metabólicas Neuroinfección Errores innatos del metabolismo Neuroimagenes Monitoreo Electroencefalográfico EEG o aeeg Persistencia clínica Control de crisis Normales Anormales Anormal Crisis electrográficas Normal Tratamiento con Antiepilépticos* Fenobarbital 20mg/kg dosis (Max 40mg/kg/dosis) (Mto. 3-5 m/kg/día - c/12 horas) IV, IM, VO Persistencia clínica o por EEG Evaluar Mantener o Suspender antiepilépticos Fenitoina 15-20mg/kg/dosis (Mto. 3-8 mg/kg/día - c/8-12h) IV, VO Persistencia clínica o por EEG Lorazepam mg/kg/dosis o Diazepam 0.25 mg/kg/dosis Control crisis Persistencia clínica o por EEG Infusiones de benzodiacepinas Diazepam 0.3mg/kg/hora Midazolam0.15mg/Kg. IV -seguido de una infusión entre 0.1 a 0.4mg/Kg./hora Clonazepam 0.1 a 0.2mg/Kg. IV - seguido de una infusión de mg/Kg./hora. o Topiramato mg/kg/dosis (SOG) o Levetiracetam mg/kg/dosis (IV, SOG) o Lidocaina 1.5 a 2.2 mg/kg., continuando con una infusión de 4 a 6 mg/kg./hr Persistencia clínica o por EEG Piridoxina 100mg IV bajo monitoreo EEG, si hay respuesta - mantenimiento de 5-300mg/Kg/día

13 PÁGINA 13 DE 15 BIBLIOGRAFÍA Bittigau P; Sifringer M, Genz K, et al. Antiepileptics drugs and apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Proc Natl Sci USA 2002; 99: Boylan GB, Pressler RM, Rennie JM, et al. Outcome of electroclinical, electrographic, and clinical seizures in the newborn infant. Dev Med Child Neurol 1999; 41: Campistol J. Convulsiones y síndromes epilépticos del recién nacido. Formas de presentación, protocolo de estudio y tratamiento. Rev Neurol 2000; 31: Espinosa E, Dunoyer C. Convulsiones neonatales. En Neuropediatría. Segunda Edición. Editora Guadalupe Capítulo V: Hill A. Neonatal Seizures Pediatrics in review. 2000: Holmes GL, et al. New concepts in neonatal seizures. Neuroreport 2002;13(1):A3-8 Kaminska A et al. Conduite à tenir en cas de «convulsions» néonatales Archives de Pédiatrie, In Press, Corrected Proof, Available online 13 June Koh S, Storey TW, Santos TC, et al. Early-life seizures in rats increase susceptibility to seizure-induced brain injury in adulthood. Neurology 1999; 53: Laroia N, Current controversies in diagnosis and management of neonatal seizures. Indian Pediatr. 2000: Ment LR, Bada MD, Barnes P, et al. Practice parameter: Neuroimaging of the neonate. Report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child neurology Society. Neurology 2002; 58: Mizrahi E. (1). Neonatal seizures and neonatal epileptic syndromes. Neurologic Clinics. 2001; 19: Mizrahi E (2), Clancy R. Neonatal seizures: early-onset seizure syndromes and their consequences for development. MRDD Research Reviews 2000; 6: Painter M, Scher M, Stein A. Phenobarbital compared with phenytoin for the treatment of neonatal seizures. N Engl J Med 1999; 341: Rennie JM, Boylan GB. Neonatal seizures and their treatment. Curr Opin Neurol. 2003; 16: Rennie JM, Wilson G, Boylan GB, et al. How accurate is the cerebral function monitor for neonatal seizure detection? Arch Dis Child 2002; 86:A3 A4 Rennie JM, Boylan GB. Treatment of neonatal seizures, Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2007;92: Ronen G M., Penney S, Andrews W. The epidemiology of clinical neonatal seizures in Newfoundland: A population-based study.j Pediatr 1999; 134: Rufo-Campos M, González Meneses-López A, Rangel Pineda C. Las crisis cerebrales en el período neonatal: semiología, evolución y factores de influencia. Rev Neurol 2000; 31: Saliba RM, Annegers JF, Waller DK, et al. Incidence of neonatal seizures in Harris County, Texas, Am J Epidemiol 1999; 150: Sankar R, Painter MJ. Neonatal Seizures. Neurology 2005; 64: Scher MS. Neonatal seizures and brain damage. Pediatr Neurol 2003; 29: Scher MS. Controversies regarding neonatal seizure recognition. Epileptic Disorders 2002; 4: Scher MS. Neonatal seizure classification: A fetal perspective concerning childhood epilepsy. Epilepsy Research 70S (2006) S41 S57 Sheri L P, GranelU, MS. Neonatal Seizures Diagnosis, Pharmacologic Interventions, and Outcomes. J. Perinat Neonat Nurs. 2004; 18: Silverstein FS, Jensen F, Inder T, et al. Improving the treatment of neonatal seizures: national institute of Neurological disorders and stroke workshop report. J Pediatr 2008; 153:12-5. Silverstein FS,Ferriero D. Off-Label Use of Antiepileptic Drugs for the Treatment of Neonatal Seizures. Pediatr Neurol 2008; 39: Sogawa Y, Monokoshi M, Silveira DC, et al. Timing of cognitive deficits following neonatal seizures: relationship to histological changes in the hippocampus. Brain Res Dev Brain Res 2001; 131:73 83

14 PÁGINA 14 DE 15 Tharp B, Neonatal seizures and syndromes. Epilepsia 2002; 43 (Suppl.3): Upadhyay A, Aggarwal R, Deodari A, Paul V. Seizures in the newborn. Indian J Pediatr 2001; 68: Volpe JJ. Neonatal Seizures in Volpe JJ. Neurology of the Newborn, 5 th edition W.B. Saunders Elsevier, Philadelphia 2.008;

15 PÁGINA 15 DE 15 ACTA DE SOCIALIZACIÓN Y APROBACIÓN POR EL GRUPO GUIA DE PRACTICA CLINICA CONVULSIONES NEONATALES BOGOTA, D.C., 26 DE MARZO DE 2010 La presente guía de procedimiento fue socializada a los Neonatólogos de la Unidad de Recién Nacidos del Hospital Universitario San Ignacio y se hicieron las correcciones pertinentes tanto por la Jefe de la Unidad, Dra. Gloria Cecilia Ruiz Montoya, como por parte de los Neonatólogos y de su autor, Dr. Juan Carlos Pérez Poveda, Pediatra - Neurólogo Infantil. NOMBRES FIRMAS Dra. Gloria Cecilia Ruíz Montoya Dr. Juan Carlos Pérez Poveda Dra. Adriana del Pilar Montealegre Pomar Dra. Myriam Yaneth Correa Báez Dra. Yaris Anzully Vargas Vaca Dr. Miguel Andrés Otálora Baquero Dra. Isabel Cristina Coca Cifuentes Dr. Sergio Mauricio Lerma Narváez Dra. Ana María Bertolotto Cepeda