TRASTORNOS AFECTIVOS 1.ANTIDEPRESIVOS 2.REGULADORES DEL HUMOR

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1 TRASTORNOS AFECTIVOS 1.ANTIDEPRESIVOS 2.REGULADORES DEL HUMOR

2 MANEJO DE LA ANSIEDAD CON F EN PACIENTES ODONTOLÓGICOS EVENTOS INTERV SOCIAL EXTERNOS PSICOTERAPIA FILTRO SIMBÓLICO Β BLOQUEANTES. BIOFEEDBACK ANSIOLÍTICOS ATD HIDRATO DE CLORAL PREDISPOSICIÓN ANSIOSA PERCEPCIÓN DE AMENAZAS SIGNOS Y SÍNTOMAS ANSIEDAD GENÉTICA EXPERIENCIAS NEGATIVAS RELACIÓN OD.-PAC. ADECUADA ANESTESIA Y/O ANALGESIA EFICACES

3 TRASTORNOS AFECTIVOS 1. Trastorno depresivo mayor ( 9-25 %) Mediado por cambios en la neuroquimica del SNC Componente genético ETIOLOGIA : Deficit funcional de una amina transmisora ( noradrenalina,5ht, dopamina ) Los fármacos que depletan monoaminas son depresores Los antidepresivos aumentan la transmisión monoaminérgica Las concentraciones de monoaminas y metabolitos están en el LCR de pacientes deprimidos de la 5HT2 cortical en estudios posmortem

4 TRASTORNOS AFECTIVOS 2. Depresión Reactiva secundaria ( mas común ) surge como respuesta a una situación real SINTOMAS CARDINALES DE LA DEPRESION * Emocionales y cognitivos : tristeza y sufrimiento, desesperanza disminución del placer de vivir,sentimiento de culpa, lentitud en el habla, tendencia suicida * Biológicos : fatiga, apatía, dificultad de concentración,cambios en el apetito y en el patrón de sueño Depresión psicótica : acompañada de delirio y alucinaciones

5 MECANISMOS DE ACCION DE LOS FARMACOS ANTIDEPRESIVOS Mecanismo de acción Fármacos Bloqueantes no específicos de recaptación monoaminas Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Inhibidores de la recaptación de serotonina norepinefrina Bloqueantes irreversibles de MAOA y MAOB Bloqueantes reversibles de MAOA Antidepresivo triciclicos Amitriptilina,imipramina, clomipramina, nortriptilina Ciclicos: Mirtazapina, amoxapina,mianserina Fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina Venlafacina IMAO ( fenelcina, tranilcipromina Moclobemida

6 Inhibidores de la MAO Clasificación de ATD Irreversibles o no selectivos: tranilcipromina; iproniacida Reversibles de MAO A: moclobemida ATD heterocíclicos: Amitriptilina; imipramina; doxepina; clomipramina; maprotilina; amoxapina amoxapina otros. Inhibidores selectivos de recaptación de 5HT Fluoxetina; sertralina; paroxetina; fluvoxamina Inhibidores selectivos de recaptación de NA Reboxetina Inhib. De recaptación de 5HT y NA milnacipram; venlafaxina; duloxetina Inhib. De recapt. De 5HT y antagonista de 5HT 2ª Trazodona Bloqueantes α 2 : mirtazapina; mianserina Inhibidores de recaptación de dopamina: bupropión Agonistas parciales de receptores 5HT 1 A: gepirona

7 Sistema noradrenérgico Los procesos de formación y recaptación son similares al SNA MHPG es metabolito de NA en SNC. VMA es en SNA Cuerpos celulares en locus coeruleus y tegmento lateral Vías ascendentes hacia corteza, algunas regiones límbicas y tálamo Vías descendentes regulan actividad del simpático ynocicepción. Predominancia de receptores β y α 2. Efectos inhibitorios Importante en alerta y vigilancia ( aurosal).percepción e integración de estímulos sensoriales novedosos no algógenos F q modifican la transmisión NA: anfetaminas; antidepresivos tricíclicos, clonidina y opiáceos

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9 Sistema serotoninérgico( núcleos del rafe y formación reticular) Síntesis a partir de triptofano. Recaptación activa por transportador con polimorfismo genético. 5HIAA es el metabolito principal Los cuerpos celulares (tronco encefálico) se agrupan en 9 áreas: B1 a B 3 descendentes. Regulan SNA preganglionar, emesis y B 3 (núcleo magno del rafe) control de la nocicepción. B 4 a B 9 son ascendentes. Inervan hipotálamo, tálamo, g. basales, corteza e hipocampo. (áreas límbicas) Vías hacia áreas hipotalámicas regulan aspectos neuroendócrinos y metabólicos ( secreción hormonal y control del apetito, ingesta y temperatura) Las proyecciones corticales y límbicas implicadas en emotividad y conducta afectiva

10 Receptores de 5HT: 7 familias pero del 1 al 4 tienen actualmente agonistas farmacológicos. Se clasifican por mec de trasducción,alta homología y en la estructura del gen correspondiente. Los subtipos de cada familia se diferencian por su localización anatómica Excepto 5HT3 ( iónico Na y K) los demás son acoplados a proteínas G 5HT1 son autorreceptores. Acoplados a Gi ( abre canal de K). 1A regula descarga de 5HT y su liberación. 1B y 1D regulan liberación y sin actividad eléctrica. Son inhibidores. Buspirona es un agonista 1A 5HT2 acoplados a Gq ( cierran canales de K mediante PKC). Son facilitadores. 2A amplia distribución igual q 2C. 2B muy restringida 2C regulan actividad dopaminérgica mesocorticolímbica. Clozapina un neuroléptico atípco bloquea 5HT 2A 5HT3 localizados en ZQG y en SGI. Ondansetrón un antagonista es antiemético 5HT4 acoplados Gs. En SNC están en hipocampo y g. basales. Además en plexo mientérico del SGI regulando reflejos peristálticos

11 Resumen de las funciones serotoninérgicas y aspectos farmacológicos relevantes La 5HT y los sistemas serotoninérgicos están implicados en la regulación de muchas funciones en el SNC B1 a B3 intervienen en el control de la emesis y la nocicepción Las vías que se proyectan hacia áreas hipotalámicas se relacionan con regulación neuroendócrina y metabólicas (secreción hormonal, control de apetito e ingesta; regulación de temperatura corporal) Las proyecciones corticales y límbicas se relacionan con la emotividad y la conducta afectiva Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tienen efecto antidepresivos. La fluoxetina es el modelo

12 ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS Y OTROS CICLICOS FARMACOCINETICA Absorción Oral completa Los niveles plasmáticos de imipramina, nortriptilina, desipramina se correlacionan con la eficacia clínica t 1/2 : 9 14 horas En ancianos la depuración está la toxicidad Biotransformación : desmetilación, hidroxilación, conjugación Excreción : lenta ( 40% en 24 horas y el resto en 72 horas )

13 FARMACODINAMIA ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS ( ATC) En pacientes normales : No elevan el estado de ánimo, producen sedación y somnolencia) En pacientes deprimidos : en 2 a 4 semanas mejoran el estado de ánimo, el nivel de interés y el sentimiento de placer al realizar actividades En animales de laboratorio : prolongan el estado de sueño inducido por barbitúricos, interfieren con el aprendizaje MECANISMO DE ACCIÓN 1. Los ATC previenen la recaptación de monoaminas Efectos sobre recaptación son rápidos y no coinciden con el inicio de acción antidepresiva Algunos cíclicos o tetraciclicos : no tienen acción importante sobre la recaptación de monoaminas

14 MECANISMOS DE ACCION DE ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS 2. Inducen cambios importantes en los receptores a) regulación negativa ( down regulation ) de rceptores beta corticales cerebrales TRICICLICOS IMAO TRAZODONA MIANSERINA ELECTROSHOCK Aumentan el tono monoaminergico Down regulation DESACOPLE β Gs ADENILATOCICLASA b) Sensibilización de los receptores 5HT postsinápticos

15 REACCIONES ADVERSAS Bloqueo H 1 Sedación Reducción del Inhibición captación Umbral convulsivo neuronal de aminas TRICICLICOS Interaciones Bloqueo alfa-1 Bloqueo M Hipotensión ortostática Efectos adversos Efectos antiparkinsoniano sequedad de boca, retención urinaria

16 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS 6. Con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina elevan al doble las [ATC] los efectos adversos 1.Con los IMAO : hipertensión e hiperpirexia ( esperar 2 semanas desde la supresión de un IMAO para iniciar tratamiento con ATC) 2. Con aminas presoras Crisis hipertensivas 3.Con antiepilépticos reducción del umbral convulsivo 4. Aumentan los efectos de todos los hipoglicemiantes orales 5. Con fármacos que inducen metabolismo ( ej. Carbamazepina ) [las plasmáticas de los ATC ]

17 SINTOMAS DE SUPRESION : En pacientes que reciben mas de 150 mg de imipramina durante 2 meses, la supresión abrupta produce ansiedad, insomnio, trastornos TGI ELECCION DEL FARMACO Depende de la tolerancia del paciente a los efectos adversos y presencia de enfermedades concomitantes La amitriptilina por sus efecto sedantes cuando hay insomnio, excitación, produce menos hipotensión

18 Usos Terapéuticos (ATC) 1. Trastorno obsesivo compulsivo ( clomipramina ) 2. Estados de agitación ( imipramina ) 3. Síndrome de dolor crónico : neuralgia al trigémino, dolor postraumático (amitriptilina y nortriptilina dosis bajas de 75 mg/ dia 4. Enuresis ( imipramina )

19 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA (ISRS) 1. FARMACOCINETICA ABSORCION : En TGI ( lenta sertralina ) Unión a proteínas 77 99% T1/2 plasmática : Sertralina y paroxetina 24 horas Fluvoxamina : 15 horas Fluoxetina : 72 horas Biotransformación : extenso metabolismo hepático fluoxetina ( metabolito activo duración 7-15 días)

20 2. FARMACODINAMIA MECANISMO DE ACCION DE LOS ISRS Inhibición potente y selectiva de la recaptación de serotononina hacia la terminal presináptica Ventajas frente a los ATC : No tienen actividad anticolinérgica Menos tóxicos en sobredosis Carecen de efectos cardiotóxicos

21 3. INTERACCIONES Paroxetina : inhibidor de la CYP2D6 al doble las [de los ATC] Inhibición de las enzimas CYP3A4 interfiere con la depuración del alprazolam y de CYP2C interfiere con la depuración del diazepam Aumentan la toxicidad de la warfarina, digoxina por desplazamiento de su unión a proteínas Debe esperarse: 2 semanas para sertralina, paroxetina, fluvoxamina y 5 semanas con fluoxetina para pasar a un tratamiento con IMAO y evitar un síndrome hipermetabólico El síndrome hipermetabólico se caracteriza por : hiperpirexia, confusión, agitación, rigidez muscular, mioclonias e inestabilidad autonómica

22 EFECTOS ADVERSOS DE LOS ISRS Nauseas y vómitos, aumento de ansiedad, cefaleas Disfunción sexual : anorgasmia en mujeres, retardo o ausencia de eyaculación en el varón Reacciones menores : Imsomnio, extrapiramidales

23 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA (IMAO ) MAO A Sustratos : 5HT, NA, Tiramina MAO B Sustratos DA, 5HT En el encéfalo predomina la MAO A intracelular 1. FARMACOCINETICA MAO B extracelular Absorción fácil en el TGI Inicio de acción lenta Los hidrazinicos como la fenelcina se metabolizan por acetilación Excreción lenta Los de acción irreversible : larga duración

24 2. FARMACODINAMIA (IMAO) [ NA, 5HT, DA] NA desensibiliza los receptores alfa-2 de las terminaciones presinápticas serotoninérgicas la velocidad de activación neuronal 3.REACCIONES ADVERSAS Efecto antidepresivo Inhibidor metabólico Potenciación de efectos Hipotensión ortostática TODOS neurotoxicidad síndrome del queso Toxicidad hepática

25 REACCIONES ADVERSAS IMAO HIDRAZINICOS HIDRAZINAS RAPIDOS ACETILADORES ACETILHIDRAZINAS LENTOS SLE AUMENTAN ELIMINACION DE VITAMINA B6 NEUROPATIAS PERIFERICAS

26 4. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS IMAO Aumentan la actividad de adrenérgicos de acción directa o indirecta Hipertensión, taquicardia, agitación, cefalea occipital, hemorragia intracraneal ocasional ( secundaría al de PA ) Alimentos que contienen tiramina ( queso añejos, proteínas degradadas ( hígado de pollo, arenques ),,levadura y extractos de proteínas, cerveza, algunos vinos, vainas de habas, piel de plátanos verdes, extractos de carne, yogur. crisis hipertensivas Fármacos de venta libre ( antitusígenos, para el resfriado común) Alcohol : los IMA potencian el efecto del alcohol Con los ISRS, triptofano confusión, inquietud, espasmos,mioclónicos, aumento de temperatura corporal

27 5. Indicaciones terapéuticas de los IMAO Son de segunda linea en elt tratamiento de la depresión Son utiles cuando hay intolerancia o falta de respuesta a los ATC u otor antidepresivos Utiles en depresión atípicas ( letargia, reactividad del estado de ánimo, hipersensibilidad al rechazo, aumento de sueño, hiperfagia) Narcolepsia Trastornos obsesivos- compulsivos Bulimia Deben administrarse en horarios diurnos ( producen insomnio )

28 6. CONTRAINDICACIONES DE LOS IMAO iinsuficiencia hepática grave Epilepsia Feocromocitoma Enfermedad cardiovascular Enfermedad cerebrovascular Niños, ancianos, pacientes debilitados Síndrome delirante Excitación psicomotriz tipo maniaca

29 DESORDEN BIPOLAR REGULADORES DEL HUMOR LITIO

30 LITIO Se emplea en forma de carbonato para estabilizar el estado de ánimo. No produce efectos depresivos en el sujeto sano 1. FARMACOCINETICA Absorción : completa en el TGI Distribución : en el agua corporal total ( penetra lentamente a las células) No se fija a proteínas plasmáticas Atraviesa la BHE y la placenta No sufre metabolismo T1/2 aprox. 24 h. Pero en tratamiento crónico 58 h Excreción : renal 95%. Reabsorción a nivel proximal

31 2. FARMACODINAMIA MECANISMO DE ACCION a. A dosis terapéuticas mM/L, bloquea la hidrólisis del IP lo que limita la regeneración del fosfatidil inositol 4-5 difosfato ( PIP2) DAG Fosfolipasa C PIP2 IP3 IP2 IP LITIO b. Bloquea la supersensibilidad a los receptores dopaminérgicos que puede aparecer con el uso crónico de los antipsicóticos

32 FARMACODINAMIA LITIO Se emplea en forma de carbonato. No produce efectos depresivos en el sujeto sano De inicio lento sus efectos tardan 7-14 días para manifestarse Tiene una estrecha ventana terapéutica Mejora la fase maniaca del trastorno bipolar pero pueden necesitarse antidepresivos para las fases depresivas 3. REACCIONES ADVERSAS : Temblor Convulsiones Acné Ataxia Daño renal Psoriasis Coreoatetosis Diabetes nefrogénica Disfunción visual Disfunción tiroidea Toxicidad neonatal : letargia, cianosis, hepatomegalia

33 4. DOSIFICACION Y VIGILANCIA Antes de iniciar el tratamiento : Deben obtenerse analisis de laboratorio : hemáticos y de orina completos Se requiere ECC en pacientes de mayor edad con antecedentes cardiacos Edad, peso y función renal deben considerarse para determinar la dosis inicial Debe conocerse las concentraciones séricas de litio para adecuado tratamiento La determinación inicial se hace a los 5 días de iniciado el tratamiento, a las horas después de la última dosis Los valores séricos deben mantenerse entre mm/l

34 4. INTERACCIONES LITIO el clearence del litio : los diuréticos tiazidicos, AINE El litio los efectos extrapiramidadles de los antipsicótico típicos ESTABILIZADORES DEL HUMOR DE SEGUNDA LINEA 1. Carbamacepina Sola en pacientes refractarios o combinada con litio 2. Acido valproico Eficacia equivalente al litio en las primeras semanas ventaja: puede incrementarse su dosificación si fuera necesario RAM : nauseas 3. En embarazo : clonacepam o gabapentina