Análisis crítico de los objetivos de presión arterial a alcanzar en los pacientes ancianos y de alto riesgo

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1 QUÉ ASPECTOS SE HAN REVISADO EN LA ACTUALIZACIÓN DE LA GUÍA EUROPEA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL? Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona) Dr. Alex Roca-Cusachs (Barcelona) Análisis crítico de los objetivos de presión arterial a alcanzar en los pacientes ancianos y de alto riesgo Resumen de la ponencia presentada por el: Dr. Alberto Zanchetti Centro de Fisiología Clínica e Hipertensión. Milán (Italia) Resumen elaborado por las Dras. Esther Gargallo y Joanna Szymaniec El tratamiento antihipertensivo ha demostrado en múltiples estudios una importante disminución del riesgo cardiovascular tanto en los pacientes con hipertensión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) como en aquellos con hipertensión sistólica aislada. Sin embargo, existen dudas acerca de los objetivos que se deben alcanzar en el control de la presión arterial. Las guías de ESH/ESC de 2003 recomendaban la reducción de la presión arterial a menos de 140/90 mmhg, aunque la evidencia obtenida en ensayos clínicos respecto al beneficio de alcanzar este objetivo se limitaba a los pacientes con diabetes o con una enfermedad cardiovascular previa, y a un análisis del estudio HOT que indicaba la disminución de la incidencia de eventos cardiovasculares con valores de tensión arterial de aproximadamente 138/83 mmhg. La Guía europea de práctica clínica para el tratamiento de HTA de 2007, basándose en los datos del estudio FEVER, aconseja la reducción de la presión arterial en todos los pacientes hipertensos a un valor menor de 140/90 mmhg o valores más bajos si son tolerados. El objetivo de presión arterial en los diabéticos y pacientes de riesgo alto o muy alto es menor y se establece por debajo de 130/80 mmhg. El estudio FEVER (Felodipine Event Reduction Study) fue el primero en demostrar los beneficios de reducir la PAS por debajo de 140 mmhg. En el ensayo se incluyó pacientes hipertensos y se les trató inicialmente con 12,5 mg de hidroclorotiazida (HTZD). Después de 6 semanas, de manera aleatoria, se les asignó el tratamiento con placebo o 5 mg de felodipino. En el grupo de felodipino la PAS/PAD disminuyó de 154,2/91 mmhg a 137,3/82,5 mmhg, y en el grupo 7

2 QUÉ ASPECTOS SE HAN REVISADO EN LA ACTUALIZACIÓN DE LA GUÍA EUROPEA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL? Figura 1. Estudio FEVER. Beneficios de la reducción de la presión arterial en el grupo tratado con HTZD y felodipino. placebo de 154,4/91,3 mmhg a 142,5/85 mmhg con la diferencia media de 4,2/2,1 mmhg. Se ha visto que en el grupo tratado con HTZD y felodipino la reducción de presión arterial se relacionaba con la disminución de todos los eventos cardiovasculares (ictus, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca) y de la mortalidad cardiovascular y global (Figura 1). En pacientes ancianos los beneficios de reducir la presión arterial sistólica por debajo de 140 mmhg son controvertidos. La Guía europea de práctica clínica para el tratamiento de HTA de 2007 recomienda seguir indicaciones generales en el tratamiento de estos pacientes y el objetivo de presión arterial sigue siendo el mismo independientemente de la edad. Sin embargo, en muchos pacientes ancianos se necesitan dos o más fármacos para controlar la presión arterial, y reducirla hasta valores por debajo de 140 mmhg puede ser especialmente difícil de alcanzar. Actualmente no hay suficiente evidencia para bajar la PAS por debajo de 140 mmhg en estos pacientes. 8

3 Análisis crítico de los objetivos de presión arterial a alcanzar en los pacientes ancianos y de alto riesgo Figura 2. Valores de presión arterial en pacientes ancianos incluidos en estudios de tratamiento antihipertensivo. En una revisión de estudios realizados en pacientes ancianos en los que se comparaba placebo con tratamiento activo se ha visto que todos los pacientes incluidos en dichos estudios tenían la PAS mayor de 160 mmhg y, como consecuencia, la PAS media era mayor de 160 mmhg (Figura 2). En el estudio JATOS (Japanese Trial to Assess Optimal Systolic Blood Pressure in Elderly Hypertensive Patients) se comparó el efecto del tratamiento intensivo (objetivo - PAS < 140 mmhg) con el tratamiento menos intensivo (objetivo mmhg < PAS < 160 mmhg). El fármaco principal usado en el estudio fue efonidipino - antagonista de calcio de larga acción. El endpoint primario fue la incidencia combinada de enfermedad cardiovascular e insuficiencia renal. A pesar de que los valores de presión arterial fueron significativamente menores en el grupo de tratamiento intensivo comparando con los del tratamiento menos intensivo (135,9/74,8 vs 145,6/78,1), no hubo diferencia significativa en la inci- 9

4 QUÉ ASPECTOS SE HAN REVISADO EN LA ACTUALIZACIÓN DE LA GUÍA EUROPEA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL? Figura 3. Valores de TAS obtenidos con el tratamiento antihipertensivo - estudios en pacientes diabéticos. dencia de los endpoints primarios. El estudio no demostró ningún beneficio de bajar la PAS por debajo de 140 mmhg en pacientes ancianos. Tampoco hay suficiente evidencia del beneficio de reducir la PAS por debajo de 130 mmhg en pacientes de riesgo cardiovascular alto y muy alto. En los estudios realizados en estos pacientes no se alcanzaron valores de la presión arterial sistólica menores de 130 mmhg (Figura 3). Sólo en un estudio - ABCD (The Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) se obtuvo la PAS de 128 mmhg pero con beneficios inciertos. En el grupo de pacientes con antecedentes cardiovasculares y enfermedad cardiaca hay varios estudios donde se consiguió la PAS menor de 130 mmhg, pero sus resultados son muy variados por lo que es difícil sacar una conclusión clara (Figura 4). Se puede decir que de momento no hay evidencia suficiente aunque probablemente pueda haber beneficio de bajar la PAS a menos de 130 mmhg. 10

5 Análisis crítico de los objetivos de presión arterial a alcanzar en los pacientes ancianos y de alto riesgo Fig. 4. Valores de PAS obtenidos con el tratamiento antihipertensivo - estudios en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca e ictus. En resumen, reducir la PAS por debajo de 140 mmhg en la mayoría de los pacientes parece prudente en función de los análisis post-hoc de algunos ensayos, aunque en los pacientes ancianos falta evidencia para apoyar esta recomendación. Tampoco hay suficiente evidencia para recomendar la reducción de la presión arterial por debajo de 130/80 mmhg en pacientes con riesgo cardiovascular alto, no obstante, los datos de algunos estudios sugieren cierto beneficio de alcanzar este objetivo. 11

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7 QUÉ ASPECTOS SE HAN REVISADO EN LA ACTUALIZACIÓN DE LA GUÍA EUROPEA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL? Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona) Dr. Alex Roca-Cusachs (Barcelona) Actualización de la Guía europea 2009: Qué se ha modificado y por qué? Resumen de la ponencia presentada por el: Dr. Giuseppe Mancia Departamento de Medicina Clínica, Prevención y Biotecnológia Sanitria, Universidad Milano-Bicocca. Milán (Italia) Resumen elaborado por las Dras. Esther Gargallo y Joanna Szymaniec Desde la última edición de las guías europeas de hipertensión arterial en 2007 se han publicado datos de varios estudios importantes. Algunos resultados apoyan la evidencia, en la cual han sido basadas las recomendaciones de 2007, otros, sin embargo, aumentan los conocimientos en ciertas áreas modificando algunos conceptos, por lo que la Sociedad Europea de Hipertensión ha decidido editar una actualización de sus guías basándose en la nueva evidencia. El nuevo documento toca varios aspectos, entre ellos, la estrategia terapéutica de la hipertensión arterial que se va a comentar a continuación. Las indicaciones sobre los valores de la presión arterial en los que se debe iniciar el tratamiento y los objetivos del control adecuado de la presión arterial siguen siendo los mismos a pesar de que faltan datos sobre el efecto beneficioso de conseguir los objetivos establecidos. Está claro que el tratamiento adecuado es fundamental en la prevención de las complicaciones de la hipertensión arterial, por lo tanto es imprescindible conocer los fármacos disponibles y usar las estrategias terapéuticas eficaces. Según las recomendaciones de la guía de 2007, el tratamiento antihipertensivo podía iniciarse y mantenerse con cualquiera de los fármacos de los siguientes grupos: diuréticos, betabloqueantes, antagonistas de calcio, IECA y ARAII, tanto en monoterapia como en combinaciones. Además, se aconsejaba evitar el uso de diuréticos y betabloqueantes en pacientes diabéticos y de alto riesgo de desarrollar la diabetes por sus efectos metabólicos. Estas recomendaciones se basaban en los datos de los metanálisis, en los que no se han visto diferencias significativas entre los 5 grupos en cuanto a la reducción 13

8 QUÉ ASPECTOS SE HAN REVISADO EN LA ACTUALIZACIÓN DE LA GUÍA EUROPEA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL? de la presión arterial y el número de los eventos cardiovasculares. En un metanálisis de 2008 se ha vuelto a demostrar que no había diferencias significativas entre varios fármacos en el número de los eventos cardiovasculares mayores, independientemente de la edad, y que sus efectos sobre la reducción de la presión arterial eran parecidos (Figura 1). Fig. 1. Tratamiento antihipertensivo con varias clases de fármacos y los eventos cardiovasculares mayores. La equivalencia de varios fármacos ha sido tema de debate a lo largo de varios años y el uso de betabloqueantes como fármacos de primera elección en el tratamiento de la hipertensión arterial ha sido ampliamente discutido. Las guías británicas de HTA no recomendaban su uso como primera elección basándose en los datos de dos grandes estudios, LIFE y ASCOT, cuyos resultados no fueron positivos para estos fármacos. No obstante, en el año 2007 no todos los datos sobre betabloqueantes eran negativos (estudios: HAPPHY, IPPPSH, STOP 2, INVEST, UKPDS), por lo que la Guía europea los mantuvo como fármacos de primera elección para el tratamiento de la hipertensión arterial. Desde 2007 la evi- 14

9 Actualización de la guía europea 2009: Qué se ha modificado y por qué? dencia ha aumentado, pero no en contra del uso de los betabloqueantes. En el estudio UKPDS en pacientes diabéticos que fueron observados durante 20 años se ha visto menor mortalidad global en pacientes que tomaban betabloqueantes, comparando con los que recibían IECA (Figura 2), sin objetivar diferencias en el número de los eventos cardiovasculares. Fig. 2. Los efectos a largo plazo de la terapia antihipertensiva con IECA y betabloqueantes en el estudio UKPDS. En un metaanálisis publicado en 2008 donde se comparaba el tratamiento con betabloqueantes con otros fármacos en dos grupos de edad (pacientes mayores y menores de 65 años), tampoco se encontraron diferencias significativas en el número de eventos CV. En el estudio ASCOT se ha observado una incidencia menor de ictus en pacientes tratados con una asociación de antagonistas del calcio e IECA, comparando con un grupo tratado con betabloqueantes y diuréticos. No obstante, hubo tam- 15

10 QUÉ ASPECTOS SE HAN REVISADO EN LA ACTUALIZACIÓN DE LA GUÍA EUROPEA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL? bién diferencias entre las dos ramas de tratamiento en cuanto a los valores de la presión arterial sistólica. Al analizar el efecto potencial de esta pequeña diferencia de la PAS (de 3 mmhg) en la incidencia del ictus, se podía observar que la incidencia bajaba con la disminución de la PAS. Por lo tanto, los datos de ASCOT podrían ser justificados solamente por esa diferencia en la presión arterial. En conclusión, los grandes metaanálisis no mostraron diferencias significativas entre los principales grupos de fármacos antihipertensivos en la disminución de la presión arterial y su habilidad de proteger contra el riesgo cardiovascular global y los eventos cardiovasculares mayores (ictus, IAM). Por lo tanto, se mantienen las indicaciones de iniciar el tratamiento y mantenerlo con cualquiera de los fármacos de las 5 clases teniendo en cuenta sus contraindicaciones y efectos beneficiosos en diferentes situaciones clínicas. La elección del fármaco debe ser individualizada. La división tradicional de los fármacos a 3 clases de elección ya no tiene justificación ni científica ni práctica y no se debe emplear actualmente. Estrategia terapéutica La guía de 2007 recomendaba aumentar la dosis del fármaco en monoterapia como una de las estrategias para mejorar el control de la PA. Sin embargo, la monoterapia permite obtener los objetivos sólo en un número limitado de los pacientes hipertensos. Además, en varios grupos de fármacos esta estrategia está limitada por la aparición de los efectos secundarios de las dosis altas o el aumento significativo del coste de la terapia. Cambiar el fármaco puede mejorar el control de la PA pero es una estrategia que requiere mucho tiempo (la búsqueda del fármaco adecuado puede llevar semanas o meses). Por lo tanto, a menudo es necesario el uso de dos o más fármacos para obtener un buen control de la PA en la mayoría de los pacientes. Añadir un segundo fármaco es más efectivo que aumentar la dosis del fármaco en monoterapia (Figura 3). En el estudio ASCOT se ha visto que, al final del estudio, 9 de cada 10 pacientes recibían una combinación de fármacos para conseguir el control de la PA adecuado, mientras que sólo un pequeño porcentaje mantenía el tratamiento con monoterapia. Cada vez hay mas evidencia de que el control efectivo de la PA en la gran mayoría de los pacientes hipertensos sólo puede ser obtenido con combinaciones de por lo menos dos fármacos. Terapia combinada como tratamiento de primera elección Las guías de 2007 recomendaban considerar el tratamiento con la combinación de dos fármacos en los pacientes de alto riesgo cardiovascular, aunque los datos de los grandes estudios para apoyar esta recomendación eran muy escasos. 16

11 Actualización de la guía europea 2009: Qué se ha modificado y por qué? Fig. 3. Reducción de la PA con el tratamiento con monoterapia y con terapia combinada. La evidencia de los ensayos en estos pacientes sugiere que la reducción de la presión arterial se acompaña de los efectos beneficiosos en el número de los eventos CV y que dichos efectos aparecen poco después del inicio del tratamiento antihipertensivo. Por lo tanto, el control precoz de la presión arterial en este grupo de pacientes es fundamental. Los datos de los análisis retrospectivos del estudio VALUE confirman esta recomendación. En este estudio se han comparado los pacientes que respondían inmediatamente al tratamiento antihipertensivo (control de la PA obtenido dentro de 1 mes) con los pacientes que respondían de manera más lenta, y se han observado menos eventos cardiovasculares en el grupo de la respuesta rápida. En los últimos años se han ido acumulado la evidencia que apoya el inicio del tratamiento con la combinación de dos fármacos, sobre todo en pacientes de alto riesgo. Se sabe que en el tratamiento de HTA existe un gran riesgo de mal cumplimiento o del abandono del tratamiento. El control precoz de la presión arte- 17

12 QUÉ ASPECTOS SE HAN REVISADO EN LA ACTUALIZACIÓN DE LA GUÍA EUROPEA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL? rial y la buena tolerancia de las combinaciones de fármacos mejoran el cumplimiento de la terapia. Siempre cuando es posible, se deben usar combinaciones de dosis fijas (en 1 solo comprimido) para simplificar el tratamiento y mejorar el cumplimiento terapéutico. En las guías de 2007 se ha criticado el uso de las combinaciones con dosis fijas por la falta de flexibilidad en el cambio de dosis. Sin embargo, actualmente este inconveniente ha sido minimizado con la disponibilidad de combinaciones con diferentes dosis de cada componente. Combinaciones de fármacos recomendadas Ya en las guías de 2007 ciertas combinaciones de fármacos no se consideraban adecuadas como de primera elección en el tratamiento de la hipertensión arterial. Durante los últimos dos años la evidencia en esta área ha aumentado. Betabloqueante y diurético A pesar de la evidencia de disminución de los eventos CV, la combinación betabloqueantes clásicos con diurético favorece el desarrollo de la diabetes y debe ser evitada en pacientes con predisposición a diabetes, salvo que sea necesaria por otras razones. La doble inhibición del sistema renina-angiotensina con IECA y ARA II Datos del estudio ONTARGET demostraron que la combinación de ramipril y telmisartan reducía la PA ligeramente más que estos dos fármacos por separado, aunque esa combinación no aportaba más beneficios en cuanto a los eventos CV. Además, se ha visto que el grado del abandono del tratamiento con esta combinación fue mayor que en grupos de monoterapia con los componentes. En este caso el uso de la combinación no era beneficioso comparando con el tratamiento con sus componentes en monoterapia. La combinación IECA/ARA II presenta un importante efecto antiproteinúrico, lo que se ha confirmado en los últimos estudios. En las guías de 2007 se mencionaba la posibilidad del uso de esta combinación en pacientes con proteinuria con el objetivo de disminuirla y proteger el riñón. En el documento nuevo no se recomienda el uso generalizado de esta combinación manteniendo el uso específico en los pacientes con proteinuria, a pesar de que la evidencia actual sobre el efecto real de la doble inhibición del sistema renina-angiotensina en nefropatía y proteinuria es controvertida y limitada. En el estudio COOPERATE, donde se analizó la combinación de losartan con trandolapril, se observó un impor- 18

13 Actualización de la guía europea 2009: Qué se ha modificado y por qué? tante efecto antiproteinúrico y efectos protectores sobre el riñón a largo plazo, pero la credibilidad del ensayo ha sido cuestionada últimamente. En otros estudios se analizaban los efectos de la combinación de IECA y ARA II en insuficiencia cardiaca. Uno de ellos fue el estudio CHARM, donde se observó disminución en la mortalidad global en el grupo tratado con la combinación de los fármacos, pero las diferencias no eran significativas. Sin embargo, en todos los estudios con esta combinación se ha observado un importante aumento de los efectos secundarios (hipotensión, hipercalemia, aumento de la creatinina). Por lo tanto, hacen falta más datos para valorar el beneficio del uso de esta combinación. Inhibidor del sistema renina-angiotensina con calcio antagonista (CA) o diurético Durante los dos últimos años ha aumentado la evidencia a favor de usar estas combinaciones. Varios estudios han demostrado efectos favorables en el control de la presión arterial, la protección frente al daño de los órganos diana y los eventos CV. Tanto la asociación de IECA/ARAII-diurético como de IECA/ARA II-CA son buenas opciones terapéuticas aunque el diurético puede producir alteraciones iónicas o metabólicas, lo que ha sido demostrado en algunos estudios, como por ejemplo STAR. Además, en el estudio ACCOMPLISH, la combinación de IECA-CA ha mostrado mejor control de la presión arterial y disminución de los eventos CV en pacientes de alto riesgo, comparando con la combinación de IECA-diurético. No hay suficiente evidencia para poder decir cuál de los inhibidores del sistema renina-angiotensina es mejor en el tratamiento de la HTA, dado que la cantidad de los estudios con IECA es mucho mayor, y porque este grupo de fármacos existe desde hace más tiempo en el mercado. Sin embargo, en los estudios y en la práctica clínica se observa una mejor tolerancia de los ARAII, comparando con los IECA: menos tos y angioedema. Efecto de la curva J En los últimos años, el efecto de la curva J ha llamado la atención de los científicos. Se ha observado que, en algunos pacientes, cuando se reduce la presión arterial por debajo de ciertos valores, se incrementa la incidencia de los eventos CV, lo que ha producido temor en hacer descender demasiado la presión arte- 19

14 QUÉ ASPECTOS SE HAN REVISADO EN LA ACTUALIZACIÓN DE LA GUÍA EUROPEA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL? Fig. 4. Efecto de la curva J en estudios con pacientes de alto riesgo CV. rial. En un estudio, al poner la perfusión de nitroprusato sódico, se han comparado los cambios de la perfusión coronaria en los pacientes normotensos con los pacientes hipertensos sin y con hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI). Se ha observado un importante empeoramiento de la perfusión coronaria al bajar la PA en pacientes con HVI, comparando con los pacientes sin HVI. Los datos de cuatro estudios en los pacientes de alto riesgo demuestran que el efecto de la curva J aparecía al bajar la presión arterial sistólica por debajo de 120 mmhg y la presión diastólica por debajo de 70 mmhg (Figura 4). Sin embargo, la evidencia actual no es suficiente para incluir en las guías las recomendaciones sobre el límite bajo de la PA que no se debe pasar para evitar el efecto de la curva J. 20

15 Actualización de la guía europea 2009: Qué se ha modificado y por qué? Conclusiones Cualquiera de los cinco grandes grupos (diuréticos, betabloqueantes, calcioantagonistas, IECA y ARA II) es válido para iniciar el tratamiento de la hipertensión arterial, aunque la elección debe ser individualizada en función de los posibles factores de riesgo y la patología asociada. La terapia con combinaciones es la estrategia más importante en el tratamiento de la HTA. Siempre cuando es posible se deben usar combinaciones de dosis fijas (en 1 solo comprimido) para simplificar el tratamiento y mejorar el cumplimiento terapéutico. Actualmente se dispone de varias combinaciones de fármacos que son efectivas y bien toleradas. La combinación de 2 fármacos puede ofrecer ventajas en cuanto al inicio del tratamiento, sobre todo en pacientes de riesgo CV alto, en los cuales un control precoz de la PA es especialmente deseable. 21

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17 QUÉ ASPECTOS SE HAN REVISADO EN LA ACTUALIZACIÓN DE LA GUÍA EUROPEA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL? Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona) Dr. Alex Roca-Cusachs (Barcelona) Terapia combinada con bloqueo del sistema renina-angiotensina y del bloqueo de canales de calcio Resumen de la ponencia presentada por el: Dr. Pablo Gómez Hospital del SAS. Jerez de la Frontera Resumen elaborado por las Dras. Esther Gargallo y Joanna Szymaniec El control precoz y el mantenimiento de los objetivos de la presión arterial son imprescindibles en el buen manejo del paciente hipertenso. Los estudios de intervención demuestran que, al disminuir los valores de presión arterial (PA), disminuye el riesgo de eventos cardiovasculares, la reducción del riesgo es proporcional al descenso de la PA (Figura 1). Fig. 1. Relación entre los valores de presión arterial y mortalidad por eventos cardiovasculares. 23

18 QUÉ ASPECTOS SE HAN REVISADO EN LA ACTUALIZACIÓN DE LA GUÍA EUROPEA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL? En la actualidad, aproximadamente el 39% de los pacientes hipertensos en España están controlados de manera adecuada. En el estudio Controlpres, realizado para analizar el grado de control de la PA en Atención Primaria en España, se observa un aumento del porcentaje del control de la PA del 13% en 1995 al 38,8% en 2003 (Figura 2). Fig. 2. Estudio Controlpres: control de la PA en pacientes hipertensos tratados en Atención Primaria en España. El abandono del tratamiento y el no cumplimiento del régimen prescrito son las primeras causas del fracaso terapéutico. En una revisión reciente de 21 ensayos en los cuales se analizaba la adherencia al tratamiento antihipertensivo mediante la monitorización electrónica de la toma de la medicación, utilizando los monitores denominados como monitors events medication systems (MEMS), se observó que al cabo de un año un 50% de los pacientes abandonaban el tratamiento. Además, hasta un 10% de los que seguían con el tratamiento, interrumpía la toma de medicación durante uno o varios días (Figura 3). 24

19 Terapia combinada con bloqueo del SRA y del bloqueo de canales de calcio Fig. 3. Adherencia al tratamiento antihipertensivo. Una de las medidas para mejorar el cumplimiento es simplificar el tratamiento. En un metanálisis del Dr. Bangalore se ha observado que las combinaciones de fármacos en dosis fijas mejoran el cumplimiento terapéutico (Figura 4). Usar las combinaciones de fármacos es una estrategia racional por dos motivos: - En la fisiopatología de HTA juegan un papel varios factores que son difíciles de controlar con un solo fármaco. - La actuación sobre un proceso fisiopatológico favorece la activación de los mecanismos de compensación que disminuyen o neutralizan el efecto del fármaco. En la evolución natural de la enfermedad hipertensiva, junto con la edad, va cambiando el papel de distintos mecanismos en la fisiopatología de HTA. En pacientes jóvenes predominan la activación del sistema renina-angiogensina y sistema nervioso simpático y la vasoconstricción, mientras que en personas 25

20 QUÉ ASPECTOS SE HAN REVISADO EN LA ACTUALIZACIÓN DE LA GUÍA EUROPEA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL? Fig. 4. Mejora del cumplimiento terapéutico con terapia combinada en dosis fijas. mayores predominan el empeoramiento de la función renal, la rigidez de las arterias y la retención del sodio (Figura 5). A la hora de elegir la combinación de fármacos es importante cumplir una serie de requisitos: - Los mecanismos de acción de los componentes son diferentes y complementarios. - La eficacia antihipertensiva de la combinación es mayor que la de sus componentes. - Buena tolerancia de ambos componentes. La combinación del bloqueante de sistema renina-angiotensina (SRA) y antagonista del calcio (CA) es una buena opción terapéutica que cumple los tres requisitos. 26

21 Terapia combinada con bloqueo del SRA y del bloqueo de canales de calcio Fig. 5. Evolución de la enfermedad hipertensiva y estrategias terapéuticas. Sus mecanismos de acción son diferentes y complementarios (Figura 6): - Efecto vasodilatador: el CA actúa sobre los canales de calcio impidiendo la entrada de calcio a la célula, con lo cual impide la vasoconstricción, y por lo tanto produce vasodilatación. El bloqueante SRA disminuye la generación y acción de angiotensina II, lo que lleva a la vasodilatación. - Efecto natriurético: ambos fármacos son natriuréticos. Los inhibidores SRA producen natriuresis bloqueando la acción de la angiotensina II. Los CA aumentan la diuresis y natriuresis incrementando el flujo plasmático renal. - Efecto complementario sobre el sistema simpático: Los CA estimulan el sistema simpático (los de última generación, menos); mientras que los inhibidores SRA son simpaticolíticos, bloquean el sistema simpático. 27

22 QUÉ ASPECTOS SE HAN REVISADO EN LA ACTUALIZACIÓN DE LA GUÍA EUROPEA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL? Fig. 6. Mecanismos de acción de los antagonistas de calcio y bloqueantes del sistema RAA. - Disminución de los efectos pleiotrópicos producidos por la angiotensina II y la entrada de calcio en la célula (proliferación de músculo liso, inflamación, estrés oxidativo). La eficacia de esta combinación fue estudiada en el estudio ACOMPLISH. Los pacientes fueron asignados a dos ramas de tratamiento: benazepril con amlodipino y benazepril con hidroclorotiazida. El ensayo fue suspendido antes del tiempo por observar un importante descenso del riesgo relativo de eventos cardiovasculares de un 20% en el grupo de pacientes tratados con la combinación de benazepril y amlodipino. En el estudio COACH se observaron diferencias en el control de la presión arterial entre grupos de pacientes tratados con amlodipino y olmesartán en monoterapia y en combinación. Los resultados demostraron un importante aumento de la eficacia del tratamiento con la asociación (Figura 7). Además, se observó una 28

23 Terapia combinada con bloqueo del SRA y del bloqueo de canales de calcio Fig. 7. Estudio COACH: efectos de tratamiento con amlodipino y olmesartán en monoterapia y terapia combinada. reducción de la incidencia y severidad del edema en pacientes tratados con la combinación, el efecto fue proporcional a la dosis de olmesartán (Figura 8). El calcioantagonista dihidropiridínico produce una dilatación precapilar y aumento de la presión hidrostática capilar, lo que lleva a la extravasación al espacio intersticial. Añadiendo al tratamiento el bloqueante SRA se produce una dilatación de la parte venular y postvenular, lo que lleva a la disminución de la presión hidrostática e intracapilar. Otro estudio sobre los efectos de bajar la presión arterial central con combinación olmesartán-calcioantagonista versus olmesartán-diurético demostró que las dos combinaciones bajaban la presión arterial braquial, pero a nivel de aorta la combinación olmesartán-calcioantagonista tenía más capacidad de bajar la presión arterial intraaórtica (mayor capacidad de atenuar la onda refleja y dismi- 29

24 QUÉ ASPECTOS SE HAN REVISADO EN LA ACTUALIZACIÓN DE LA GUÍA EUROPEA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL? Fig. 8. Estudio COACH: la adición de olmesartán a amlodipino 10 mg reduce la incidencia y severidad del edema. nuir la velocidad del pulso). Menor presión sistólica intraaórtica significa menor carga para el ventrículo izquierdo, menos hipertrofia y posiblemente menor carga a nivel de carótidas con menor repercusión a nivel cerebral. El tratamiento con la combinación del bloqueante SRA con CA reduce la presión arterial y mejora la función vascular, disminuyendo la arteriosclerosis y la inflamación vascular. Además tiene muy buena tolerancia metabólica. En un metanálisis de 22 ensayos en sujetos se ha observado que en comparación con el diurético ambos fármacos reducían la incidencia de diabetes de novo. La combinación del antagonista del calcio con inhibidor del sistema reninaangiotensina es altamente eficaz, y presenta muy buen nivel de tolerancia clínica y metabólica. Es posible que la sinergia vasoprotectora de ambos componentes tenga efectos beneficiosos más allá de los derivados del propio control de 30

25 Terapia combinada con bloqueo del SRA y del bloqueo de canales de calcio la presión arterial. Actualmente está en marcha un nuevo estudio COLM, con un diseño parecido al ACOMPLISH, en pacientes hipertensos de alto riesgo mayores de 65 años que van a recibir tratamiento con combinaciones de olmesartáncalcioantagonista u olmesartán-diurético tiazídico. Se espera que el estudio vaya a aportar más información sobre las ventajas de la asociación del calcioantagonista con el inhibidor SRA. 31