Meta-análisis de comparaciones indirectas

Transcripción

1 Multiple-treatments meta-analysis Meta-análisis de comparaciones indirectas Agustín Ciapponi Multivariate Meta-Analysis Comparaciones de tratamientos mixtos 1

2 MA de comparaciones indirectas I I I I I + D I D D D I D Objetivo Comprender los fundamentos conceptuales, la necesidad, las aplicaciones y limitaciones de los metaanálisis de comparaciones indirectas fundamentalmente a partir de ejemplos prácticos 2

3 Calidad de la evidencia Jerarquía de la evidencia científica para intervenciones alta Revisiones sistemáticas / Meta-análisis Ensayos Clínicos Aleatorizados Revisiones sistemáticas de estudios observacionales Estudios controlados no aleatorizados Estudios de cohorte Casos-controles baja Serie de casos Estudios fisiológicos / Observaciones no sistemáticas 3

4 Calidad de la evidencia Jerarquía de la evidencia científica para intervenciones alta Sin evidencia directa Meta-análisis en Red Revisiones sistemáticas / Meta-análisis Múltiples intervenciones Ensayos Clínicos Aleatorizados Revisiones sistemáticas de estudios observacionales Estudios controlados no aleatorizados Estudios de cohorte Casos-controles 2 intervenciones Serie de casos baja Estudios fisiológicos / Observaciones no sistemáticas 4

5 Comparaciones Indirectas? Alendronato (A) Interés en A vs B Datos disponibles A vs C, B vs C Bucle o loop de evidencia abierto 1 ra línea 2da línea NA ECAs 50% =? ECAs 35% Placebo (C) Risedronato (B) -Comparador es elegido por su efectividad relativa -Modificadores de efecto Violación de la asunción La credibilidad depende de la la asunción de similitud o de transitividad Consistencia entre evidencia Directa e Indirecta (para todo el loop) Bucle o loop de evidencia cerrado estadísticamente significativa? Chequear errores de extracción I lavalle-la@fibertel.com.ar clínica o D metodológicamente significativas? No sintetizar? Sintetizar agregando extra loop-specific random effect (Higgins et al. 2012, Lu & Ades 2006), más para reflejar la inconsistencia que para ajustar por ella. Subgrupos y meta-regresión 5

6 Comparar múltiples tratamientos Resulta impráctico comparar directamente cada una de múltiples alternativas Es posible la comparación simultanea de múltiples tratamientos Evidencia D + I I D D OR > 1 significa que la intervención de arriba es superior 6

7 Ranking de probabilidad para un resultado único ABA ADA ANA ETA INF PLA 78% RIT 84% Graphs by Treatment El área bajo las curvas de ranking acumulativo expresa el porcentaje de efectividad (o seguridad) de cada tratamiento comparado a un tratamiento "ideal" Rank clasificado siempre en primer lugar y sin incertidumbre (Salanti 2011) Cuán seguras son las comparaciones indirectas? Song y col. buscaron meta-análisis hasta el año 2000 que permitieran hacer tanto comparaciones directas como indirectas. Para las comparaciones indirectas usaron el método de Bucher. Calcularon las discrepancias y su error estándar 7

8 Sólo 3 de 44 resultaron significativamente diferentes (sobre o subestimando) + Evidencia empírica Song (2011) examinó 112 redes independientes de 3 tratamientos y detectó 16 casos (14%) de discrepancias estadísticamente significativas. Veroniki (2013) examinó 315 bucles y hasta al 10% eran inconsistente Depende el estimador de heterogeneidad La inconsistencia es más probable en bucles con comparaciones de un solo estudio Veroniki et al (2013) examinó 40 redes y 12,5% fueron estadísticamente incompatibles 8

9 Cuán frecuentemente se reportan en la literatura médica? Network Meta-Analys*:ti,ab,kw Network Metaanalys*:ti,ab,kw Network Metanalys*:ti,ab,kw Indirect comparis*:ti,ab,kw Ranking de revistas que publican MAR # ref. 1. Value in Health Cochrane Database of Systematic Reviews Health technology assessment Cochrane Colloquium (Abstracts) Current Medical Research and Opinion The Lancet* Journal of the American College of Cardiology Prescrire international Annals of Oncology European Heart Journal 12 * Los otros 4 top journals publicaron escasamente: NEJM (3), Annals of Internal Medicine (6), JAMA (4), and Plos Medicine (0). Utilizaremos un caso para ilustrar cómo se lleva a cabo metaanálisis de la red y sus limitaciones Cuál es la mejor evidencia disponible sobre antihipertensivos de 1 ra línea en términos de enfermedad CV mayor y mortalidad? Meta-análisis en red de antihipertensivos de 1ra línea que permite combinar comparaciones directas (cabeza a cabeza) + indirectas (con ensayos que tienen un tratamiento en común) 9

10 Fuente y selección de estudios Meta-análisis anteriores, MEDLINE, y revisiones del 95 al ECA >400/personas-año (controles: placebo/no-tratados u otros tratamientos activos) a largo plazo que determinaron que evaluaran enfermedad CV > como resultado (incluyó estudios inglés y factoriales, excluyó estudios con: IAM o IC; cese tabáquico o hipolipemiantes). EXTRACCIÓN DE DATOS 2 revisores independientes Resultados evaluados IAM fatal, no fatal y muerte coronaria ACV fatal y no fatal IC fatal y no fatal Eventos Cardiovascular mayores (los 3 anteriores + mortalidad por otras enfermedades CV) Mortalidad CV Mortalidad Total 10

11 Network Meta-análisis de antihipertensivos de 1 ra línea ( pacientes seguidos en promedio 3-4 años) mgdía HCTZ o Clortalidona ( 50 mg/día de inicio = alta-dosis y no se presenta por estar en desuso) Diuréticos + BB vs Placebo fue como BB vs Placebo ( ) No hubo Sig, Dihidrop. vs No-dihidrop. => analizadas juntas Ej.: COMPARACIÓN DIRECTA INSIGHT: Diuréticos RR ACV 1,11 RR IC 0,46 vs BC Comparación Indirecta SHEP: Diuréticos RR ACV 0,65 RR IC 0,53 vs Placebo SYS-EUR: Placebo RR ACV 1,69 RR IC 1,33 vs BC ACV 0,65 x1,69 = 1,10 IC 0,53 x1,69 = 0,70 1,11 0,46 Heterogeneidad (Incoherencia) importante para IC 11

12 Para combinar comparaciones directas e indirectas - Los mismos supuesto para directos e indirectos - Asunción de consistencia" (o "coherencia ) Asunciones Dos grupos de ensayos usados en la comparación indirecta ajustada Comparación de ensayos cabeza a cabeza Homogeneidad Combinación de ensayos que comparan A con C Combinación de ensayos que comparan B con C Combinación de ensayos que comparan A con B Homogeneidad y similitud de ensayos Homogeneidad, similitud de ensayos y consistencia de la evidencia Comparación indirecta ajustada de ensayos que comparan A con B usando C como comparador común Comparación o combinación de las estimaciones directa e indirecta de la comparación A con B 3 fuentes combinables RR < 1 implica que los Diuréticos superan al comparador 12

13 * => mejor que Placebo Los diuréticos a bajas-dosis se asociaron a < TA que otros antihipertensivos (ninguna estadísticamente significativa) 13

14 Evidencia disponible sobre los tratamientos antitabáquicos: terapia de reemplazo nicotínico (NRT), antidepresivos, vareniclina y combinaciones Pero. Cuál es el mejor tratamiento? MAR: combinaciones directas e indirectas Placebo NRT Antidepresivos + NRT Vareniclina Antidepresivos 14

15 Comparison with Con comparaciones directas Tratamientos NRT Treatments NRT + NRT NRT + + Antidepresivos antidepressant Vareniclina Varenicline Antidepresivos Antidepressants Antidepresivos Antidepressants Vareniclina Varenicline NRT + Antidepresivos antidepressant 1.54 ( ) ( ) ( ) 1.70 ( ) 1.34 ( ) Odds ratio Odds ratio Odds ratio Odds ratio Tratamientos comparación NRT with Con comparaciones indirectas cambian estimaciones + nuevas Antidepresivos Antidepressants Vareniclina Varenicline NRT + antdepressant Antidepresivos NRT + NRT 1.35 ( ) 1.34 ( ) 1.16 ( ) 1.04 ( ) NRT + Antidepresivos 1.30 ( ) 1.29 ( ) 1.12 ( ) Vareniclina 1.17 ( ) 1.16 ( ) Antidepresivos 1.01 ( ) Odds ratio Odds ratio Odds ratio Odds ratio Comparación directa: NRT vs Antidepresivos NRT+NRT 1.12 buspirone NRT 1.54, I 2 =46% 1.28, I 2 =0% 1.85, I2=13% 67 comparaciones control 0.73, I 2 =0% 2 comparaciones 1.36, I 2 =0% 2 comparaciones rimonabant 1.14, I 2 =63% 6 comparaciones , I 2 =0% 4 comparaciones Evidencia directa (3 ensayos) 1.34 (0.71, 2.56) I 2 =43.7% antidepressants +NRT NRT superior Antidepresivos superior 1.28 Antidepressivos 1.88, I2=19% 29 comparaciones 1.70, I 2 =0% 2.68, I 2 =82% varenicline clonidine 15

16 Comparación indirecta 1: NRT vs Antidepresivos NRT+NRT 1.12 buspirone NRT 1.54, I 2 =46% 1.85, I 2 =13% 67 comparaciones 1.28, I 2 =0% control 0.73, I 2 =0% 2 comparaciones 1.36, I 2 =0% 2 comparaciones rimonabant 1.14, I 2 =63% 6 comparaciones , I 2 =0% 4 comparaciones Evidencia indirecta 1.01 (0.81,1.27) Evidencia directa (3 ensayos) 1.34 (0.71, 2.56) I 2 =43.7% antidepressants +NRT NRTsuperior Antidepresivos superior 1.28 Antidepresivos 1.88, I 2 =19% 29 comparaciones 1.70, I 2 =0% 2.68, I 2 =82% varenicline clonidine Comparación indirecta 2: NRT vs Antidepresivos Bucle aún más indirecto NRT NRT+NRT 1.54, I 2 =46% 1.85, I 2 =13% 67 comparaciones , I 2 =0% control buspirone 0.73, I 2 =0% 2 comparaciones 1.36, I 2 =0% 2 comparaciones rimonabant Evidencia indirecta 0.85 (0.38, 1.92) Evidencia directa (3 ensayos) 1.34 (0.71, 2.56) I 2 =43.7% 1.14, I 2 =63% 6 comparaciones antidepressants +NRT antidepressants +NRT NRTsuperior Antidepresivos superior Antidepresivos 1.88, I 2 =19% 29 comparaciones Vareniclina 1.70, I 2 =0% 1.63, I 2 =0% 4 comparaciones 2.68, I 2 =82% clonidine 16

17 5 Vías para comparar indirectamente : NRT vs Antidepresivos 1 2 NRT + NRT buspirona comparaciones 5 rimonabant NRT 67 comparaciones placebo y control no placebo 2 comparaciones 4 comparaciones 6 comparaciones antidepresivos + NRT 29 comparaciones clonidina antidepresivos vareniclina 5 Vías para comparar indirectamente : NRT vs Antidepresivos (0.81, 1.27) +D 0.85 (0.38, 1.92) NRT + NRT buspirona 0.89 (0.29, 2.77) 1.56 (0.54, 4.49) 2 comparaciones 1.31 (0.25, 6.76) rimonabant NRT 67 comparaciones placebo y control no placebo 2 comparaciones 4 comparaciones 6 comparaciones antidepresivos + NRT 29 comparaciones clonidina antidepresivos vareniclina 17

18 NRT vs. Antidepresivos para abstinencia 6 meses NRT+NRT Evidencia buspirone indirecta Vía (0.81, 1.27) , I 2 =46% 1.85, I 2 =13% 67 comparaciones , I 2 =0% 0.73, I 2 =0% 2 comparaciones 0.85 (0.38, 1.92) 0.89 rimonabant (0.29, 2.77) NRT 4 5 control 1.56 (0.54, 4.49) 1.36, I 2 =0% 2 comparaciones 1.31 (0.25, 6.76) 3 ensayos combinados 1.14, I 2 =63% 6 comparaciones Evidencia directa 1.34, I 2 =44% , I 2 =0% 4 comparaciones 4.85 NRT superior Antidepresivos superiores 2.68, I 2 =82% 1.88, I 2 =19% clonidine 29 comparaciones 1.34 (0.71, 2.56) I 2 = 43.7% NRT superior Antidepresivos superiores 1.28 Antidepresivos 1.70, I 2 =0% vareniclina NRT vs. Antidepresivos para abstinencia 6 meses NRT+NRT Evidencia buspirone indirecta Vía (0.81, 1.27) , I 2 =46% 1.85, I 2 =13% 67 comparaciones , I 2 =0% 0.73, I 2 =0% 2 comparaciones 0.85 (0.38, 1.92) 0.89 rimonabant (0.29, 2.77) NRT 4 5 control 1.56 (0.54, 4.49) 1.36, I 2 =0% 2 comparaciones 1.31 (0.25, 6.76) 3 ensayos combinados 1.14, I 2 =63% 6 comparaciones 1.34, I 2 =44% , I 2 =0% 4 comparaciones 4.85 NRT superior Antidepresivos superiores 2.68, I 2 =82% 1.88, I 2 =19% clonidine 29 comparaciones Evidencia directa 0.98 (IC95% ) 1.34 (0.71, 2.56) I 2 = 43.7% NRT superior Antidepresivos superiores 1.28 Antidepresivos 1.70, I 2 =0% vareniclina 18

19 NRT vs. Antidepresivos para abstinencia 6 meses Estimación combinada 1.01 (95% ) NRT+NRT Evidencia buspirone indirecta Vía (0.81, 1.27) , I 2 =46% 1.85, I 2 =13% 67 comparaciones , I 2 =0% 0.73, I 2 =0% 2 comparaciones 0.85 (0.38, 1.92) 0.89 rimonabant (0.29, 2.77) NRT 4 5 control 1.56 (0.54, 4.49) 1.36, I 2 =0% 2 comparaciones 1.31 (0.25, 6.76) 3 ensayos combinados 1.14, I 2 =63% 6 comparaciones 1.34, I 2 =44% , I 2 =0% 4 comparaciones 4.85 NRT superior Antidepresivos superiores 2.68, I 2 =82% 1.88, I 2 =19% clonidine 29 comparaciones Evidencia directa 0.98 (IC95% ) 1.34 (0.71, 2.56) I 2 = 43.7% NRT superior Antidepresivos superiores 1.28 Antidepresivos 1.70, I 2 =0% vareniclina Condiciones para realizar inferencias válidas sobre múltiples tratamientos Meta/análisis En Red Convencional Alta validez interna / bajo riesgo de sesgo Sí Sí Bajo riesgo de sesgo de reporte Sí Sí Baja diversidad clínica ( heterogeneidad = combinabilidad) Sí Sí Buen ajuste del modelo estadístico (Considera inconsistencias entre diferentes tipos de evidencia) Sí Sí 19

20 Qué hemos aprendido de los meta-análisis en red? Los Meta-análisis en Red se aprovechan todas las posibles comparaciones indirectas ante la ausencia de las directas o ante la presencia de múltiples comparaciones. Su uso complementa pero no sustituye las comparaciones directas Algunas comparaciones indirectas pueden ser relativamente directas y otras muy indirectas Si las comparaciones indirectas con bucles cerrados proveen muchos más datos, éstas pueden dominar comparación combinada final Cuánto más indirecto sea el bucle, menor será el peso en el análisis combinado Se requiere apoyo estadístico experto y experiencia para realizar MAR Los Meta-análisis en Red pueden ser informativos y útiles, pero dadas las asunciones, la confianza de la estimación global no siempre es alta Meta-análisis Bayesiano Agustín Ciapponi Director del Centro Cochrane Argentino IECS 20

21 Objetivos Comprender los fundamentos del abordaje Bayesiano y las diferencias con los abordaje clásicos (frecuentistas) Señalar las aplicaciones más útiles del abordaje Bayesiano Métodos bayesianos El método o abordaje bayesiano no se basa en pruebas de significación e intervalos de confianza sino en una distribución previa de una medida de efecto (OR, DM) y una probabilidad que resume datos y las suposiciones respecto a cómo se generaron. La distribución posterior se obtiene combinando la distribución previa y la probabilidad. La distribución posterior se expresa con estimaciones puntuales e intervalos creíbles (muy parecidos a los intervalos de confianza clásicos). El análisis bayesiano se puede realizar mediante WinBUGS 21

22 Métodos bayesianos En el contexto de un MA la distribución previa puede expresar la creencia subjetiva acerca del tamaño del efecto, o puede provenir de evidencias no incluidas en el meta-análisis (Ej: estudios no aleatorizados). La amplitud de la distribución previa refleja el grado de incertidumbre. Cuando existe poca o ninguna información, es posible utilizar una distribución previa no informativa, en la cual todos los del posible rango son igualmente probables (bastante común). La probabilidad resume los datos de los estudios incluidos en el MA (tablas 2x2) y del modelo utilizado (efectos fijos o aleatorios). Abordaje Frecuentista Usualmente basado en algoritmos con fórmulas explícitas. Asunciones del modelo Resultados de los estudios Transformación de los datos ingresados Resultados del Meta-análisis 22

23 Abordaje Bayesiano Utiliza un amplio rango de métodos flexibles basados en la teoría de la probabilidad condicional: Construcción: Asunciones principales, estableciendo variables y relación entre ellos Establecer las distribuciones previas (pudiendo ser no informativa) Computación: Correr el modelo (serie de simulaciones aleatorias) Obtención de resultados del metaanálisis Imputación de la probabilidad, Ej: los valores obtenidos en las observaciones Abordaje Bayesiano vs frecuentista Abordaje Bayesiano Abordaje frecuentista Filosofía Interpretación Flexibilidad Computación Software 1ro asunciones y construcción 2do imputar resultados de los estudios Creencia (Ej Intervalo creíble 95% de un OR) SI (Ej: permite calcular la probabilidad de que el OR tenga un rango particular de valores Makov, simulaciones de Monte Carlo Especiales, Ej: WinBUGS NetMetaXL - Construcción basada en el resultados de los estudios Frecuencia (El Intervalo de confianza representa la frecuencia con la que aparecería el valor real en sucesivos muestreos) NO fórmulas Sin requerimientos especiales 23

24 Abordaje Bayesiano vs frecuentista Efecto tto. vs A (Distribución posterior) Efecto (IC 95%) Efecto tto. Interpretación de la probabilidad posterior en el abordaje Bayesiano Distribuciones posteriores Prob. de que B sea mejor que A Prob. de que C sea mejor que B 24

25 Probabilidad de que cada tto. esté en un ranking específico Elección del método estadístico óptimo El método estadístico más creíble y preciso para el MA se debe elegir dependiendo del conjunto de datos (tamaño de la muestra, las tasas de eventos, heterogeneidad, etc.). Por lo general en la comparación directa de dos tratamientos no hay ventajas sustanciales del abordaje bayesiano pero suele ser muy útil (y frecuentemente utilizado) para comparaciones indirectas (Ej: modelo Bayesiano jerárquico de MAR que calcula el rango de probabilidades), Un caso de abordaje Bayesiano indirecto (vs el directo) de la farmacoterapia de la EPOC mostró > precisión de las estimaciones, y más probablemente resultados más bajos de valor esperado de información (EVI). La diferencia fue sustancial y podría afectar las evaluaciones económicas y la decisión de llevar a cabo la investigación y el diseño de futuras investigaciones (Zafari 2014, Thorlund 2014). 25

26 Ventajas o aplicaciones adicionales del abordaje Bayesiano Incluir de información adicional (previa) Evaluar la significancia clínica de los resultados Combinación de evidencia directas e indirecta para el análisis de tratamientos múltiples Incorporación de la información o la opinión externa en la naturaleza de un sesgo potencial en estudio (todavía bajo investigación) Aplicar el MA a los contextos de toma de decisión incorporando la utilidad de varios estados de resultados clínicos Investigar la relación entre el riesgo subyacente y el beneficio del tratamiento Inclusión de información adicional (previa) Asunciones del modelo Establecer distribuciones en base a: Datos extra Ej: de ensayos no aleatorizados, observaciones históricas, etc. * Ajuste del grado de convicción a estos datos Resultados de ensayos aleatorizados Simulaciones Resultados del Meta-análisis 26

27 Ejemplo T. Huynh et. al., 2009, Comparison of Primary Percutaneous Coronary Intervention and Fibrinolytic Therapy in ST- Segment-Elevation Myocardial Infarction. Primary PCI Fibrinolytic Therapy ECAs (24) Estudios observacionales (30) Qué hacer con los datos de los estudios no aleatorizados? Evaluación de significancia clínica Asunciones del modelo Distribuciones previas no informativas Resultados de los estudios Establecer la significancia clínica del resultado (Ej, RR> 1,2) Simulaciones * Resultados del Meta-análisis Responde a la pregunta: Cuán probable es que el resultado sea clínicamente significativo? Es posible de obtener debido al conocimiento de toda la distribución 27

28 Comparación de Múltiples Tratamientos Asunciones del modelo Establecer la estructura de las comparaciones * Simulaciones Distribuciones previas no informativas Resultados de los estudios Resultados del Meta-análisis Ejemplo Woo et. al, 2010, Tenofovir and Entecavir Are the Most Effective Antiviral Agents for Chronic Hepatitis B 10 tratamientos a comparar 20 ECAs (comaparando diferentes pares de tratamientos) Para cada tratamiento se obtiene: Tasa estimada de eventos Probabilidad de que el tratamiento es más eficaz Orden en el grupo (ranking) 28

29 References 1. A.J. Sutton, K.R. Abrams, Bayesian methods in metaanalysis and evidence synthesis, Statistical Methods in Medical Research 2001; 10: Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, Available from 29