CONGRESO DEL CENTENARIO SOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRIA

Transcripción

1 CONGRESO DEL CENTENARIO SOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRIA Podemos cambiar la historia Natural del asma? Dr. Mario A Grenoville

2 Ventajas de los estudios poblacionales longitudinales para la comprensión de la historia natural del asma Describen mejor las características evolutivas de la enfermedad. Son necesarios para identificar asociaciones entre las exposiciones y la iniciación, el desarrollo y la persistencia de la enfermedad. (causalidad)

3 Limitaciones de los estudios poblacionales longitudinales para la comprensión de la historia natural del asma Cuestionario a padres. Memoria selectiva (se olvidan más los cuadros leves) La mayoría de los pacientes fueron seleccionados entre la población hospitalaria ( más graves?) Diferentes criterios diagnósticos y de clasificación de la enfermedad a través del tiempo. Grupo heterogéneo de niños que presentan como síntoma distintivo: sibilancias recurrentes. Cambios evolutivos a lo largo de la vida, especialmente en relación con la severidad.

4 Estudio de Melbourne En 1964 se inicia estudio comunitario con niños nacidos en 1957 (295 n con sibilancias recurrentes y 106 controles) que se continúa a la fecha. A los 7 años cinco grupos: control, b. sibilante leve, b. sibilante (>5 episodios/año), asma no asociado a IRA, asma severo. Estos pacientes fueron re evaluados a los 10, 14, 21, 28, 35, 42 años. Phelan PD et al. The Melbourne Asthma Study: J Allergy Clin Immunol 2002.

5 Historia natural del asma Estudio de Melbourne Williams H y McNicol KN. Br Med J 1969; 4: Oswald H et al. Br Med J 1994; 309:95 96 AEI AEF AP Prevalencia 70% 20% 10% Inicio precoz 50% 70% 75% VEF1 a los 21a no 15% 60% Remisión a los 21a 60% 20% 5% Entre 21 y 28 años recayeron el 30% de los p. en remisión.

6 Estudio de Melbourne Condición al enrolarse al estudio % Condición a los 42 a B. sibil. leve B. sibilante Asma Asma severo Sin asma reciente Asma infrecuente Asma frecuente Asma persistente Phelan PD et al. J Allergy Clin Immunol 2002

7 Estudio de Melbourne La severidad de la enfermedad fue mejorando de los 10 a los 28 años y luego se mantuvo estable. Los niños con asma severo a los 7 a tuvieron más posibilidades de persistir con asma a los 42 a. La disminución de la función pulmonar a los 7 a estuvo asociada con síntomas persistentes en la vida adulta. Esta disminución no se agravó posteriormente. Los niños con atopía (fiebre de heno, eczema) tuvieron asma más severo y persistente. Sólo un paciente falleció de asma.

8 Estudio de Tucson niños 4 fenotipos: nunca sibilancias, sibilancias tempranas transitorias, sibilancias tardías, sibilancias persistentes. Controles a los 8, 11, 13, 16 años Evolución similar a la del estudio de Melbourne Taussig LM et al. Tucson Children s Respiratory Study: 1980 to present. J Allergy Clin Immunol 2003.

9 Estudio de Tucson 20% sibilantes transitorios 15% sibilantes tardíos 14% sibilantes persistentes Factores de riesgo se asocian con diferentes fenotipos: Persistentes y de comienzo tardío: atopía Transitorios: madre fumadora

10 Estudio de Tucson Fenotipos de niños sibilantes Stein RT y col. Thorax 1997; 52:946 Sibilantes precoces y transitorios ( hasta 3 años) Sibilantes asociados a infección viral, no atópicos (hasta 10 años) Sibilantes persistentes, asociados a IgE, asma

11 Estudio de Tucson Factores de riesgo para sibilancias recurrentes Factores anatómicos y/o funcionales Humo de cigarrillo Prematurez Aeroalergenos Infección por virus respiratorios (VSR) Martinez FD et al. N Engl J Med 1988; 319: 1112 Stein RT y col. Lancet 1999; 354:541

12 Estudio de Dunedin 613 niños nacidos en Población no seleccionada. Asma a los 26 años 27% persistente desde infancia 15% recaída post remisión 12% Sears MR et al. A longitudinal, population based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med 2003

13 Estudio de Dunedin Predictores de persistencia (p<0.001): Inicio temprano de síntomas Sensibilización temprana a los ácaros domiciliarios Sexo femenino Hiperreactividad bronquial Cigarrillo Sears MR et al. A longitudinal, population based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med 2003

14 Estudio de la comunidad europea Incidencia mayor en niños y mujeres Remisión: 43% cuando asma se inicia antes de 10 años 30% cuando aparece entre los 10 y 20 años 15% cuando aparece entre los 20 y 40 años Contacto temprano con otros niños mayores se asocia a mayor remisión. Remisión en todas las edades es menor si los padres tienen asma o atopía. De Marco R et al. Influence of early life exposures on incidence and remission of asthma throughout life. J Allergy Clin Immunol 2004

15 Asma del niño al adulto Estudio Melbourne: 83% de la cohorte proveyó información a los 42 a de edad: 20% de los niños con asma a los 6 a tenían asma persistente a los 42 a (aumentando a 50% en el grupo de asma severo). Estudio Británico (cohorte nacida en 1958) 27% de los niños con asma a los 7 a persistían con asma a los 33 a. Strachan DP et al. Incidence and prognosis of asthma and wheezing illness from early childhood to age 33 in a national British cohort. BMJ 1996

16 Asma del niño al adulto Estudio Dunedin: 27% con asma a los 9 a continúan con síntomas a los 26 a. Sexo femenino, atopía y cigarrillo se asocian con persistencia y edad temprana de comienzo con mayor riesgo de recaída. Estudio de Tucson: 49/181 de adultos con asma a los 22 a iniciaron su enfermedad entre los 16 y 22 a. Factores de riesgo para inicio de asma en adolescencia fueron sexo femenino y antecedentes familiares. Taussig LM et al. Tucson Children s Respiratory Study: 1980 to present. J Allergy Clin Immunol 2003.

17 Asma del niño al adulto Conclusiones síntomas de asma en los 3 primeros años tienden a ser transitorios. 3 de 4 niños con asma en edad escolar no tendrán síntomas entre los 30 y 40 a de vida. más del 30% de los adultos asmáticos inician su enfermedad después de la adolescencia.

18 Historia natural de la función pulmonar en niños con asma La pérdida temprana de función pulmonar en los niños con asma es causa o consecuencia de la enfermedad? El estudio británico revela que los fenotipos transitorio y persistente de niños en edad escolar con asma tienen leve alteración de la función pulmonar. Los estudios de cohortes de Perth y de Tucson encuentran una disminución de la FP previa al inicio de los síntomas ( causalidad?) pero difieren en sus resultados: Est Tucson muestra asociación entre disminución de la FP en lactantes con ST pero no en SP que luego desarrollarán pérdida de FP en edad escolar. Est. de Perth muestra que los niños con ST tenían FP normal y los niños con SP tenían pérdida de FP desde lactantes.

19 Historia natural de la función pulmonar en niños con asma. Recién nacido hasta 7 años Estudio Británico. Henderson J et al. Thorax Todos los fenotipos tienen FP disminuida a los 7 a. Estudio Tucson. Morgan WJ et al. AJRCCM ST tienen FP disminuida al nacer. SP no tienen FP disminuida al nacer pero si a los 6 a. Estudio Perth. Turner SW et al. AJRCCM ST no tienen FP disminuida al nacer. SP si la tienen, este déficit no progresa con el tiempo. Conclusión: resultados contradictorios.?

20 Historia natural de la función pulmonar en niños con asma. Del niño al adulto Niños con asma tienen a los 6 a disminución FEV1/CVF que no progresa con el tiempo. (hasta 42 a) Estudio Melbourne. Phelan PD et al. J Allergy Clin Immunol Estudio Dunedin. Sears MR et al. N Engl J Med 2003 Estudio Tucson. Morgan WJ et al. AJRCCM Estudio Alemán. Illi S et al. Lancet 2006 Sólo el estudio alemán analizó FP post broncodilatador y las diferencias se atenuaron significativamente.

21 Historia natural del asma. Función pulmonar en adultos Estudio de Melbourne 10 años 35 años asma asma severo asma persistente FEV1 % FEF25 75 % FEV1/FVC RV/TLC Oswald H et al. Pediatr Pulmonol 1997; 23:14 20

22 Evolución de la función pulmonar Melbourne Study n=407 (7a - 42a) Phelan D. J Allergy Clin Immunol 2002

23 Historia natural de la hiperreactividad bronquial en niños con asma La relación entre la HRB en el lactante y asma no es clara. La HRB en el lactante probablemente no está asociada con atopía como si se constata posteriormente. Estudio Perth: HRB al mes de vida se asoció con asma a los 6 a pero no se asoció a historia familiar o personal de atopía. Estudio Tucson. HRB a los 6 a se asoció con asma a los 22 a.

24 Historia natural de la hiperreactividad bronquial en niños con asma Entre 20 y 29 años: Todos con asma actual o pasado reciente. 60% de los asmáticos en remisión total. 20% de población sana. Cockcroft DW y col. Chest 83:751, 1983 Hopp RJ y col. Am Rev Respir Dis 141:2, 1990

25 Historia natural del asma y relación con alergia Mayor incidencia de alergia mediada por IgE. A mayor edad y mayor severidad hay mayor relación. Eczema antes de los 2 años: 68% tienen asma moderada o severa a los 21 años. Exposición a aeroalergenos en el primer año de vida es importante factor de riesgo. Williams H y McNicol KN, BMJ 4:321, 1969 Burrows B y col. J Allergy Clin Inmmunol 70: Sporik R y col. N Engl J Med 323:502, 1990

26 Historia natural del asma y relación con alergia 100 niños con un padre atópico, controlados a los 6, 11 y 22 años. Datos de los primeros 10 años fueron similares a estudios de Melbourne y Tucson. A los 22 años 40% había presentado al menos un episodio de sibilancias en el último año, sin embargo sólo el 25% tenía diagnóstico de asma y la mayoría era forma episódica leve. La remisión fue más frecuente en niños que habían iniciado los síntomas antes de los 5 años. Rhodes HL et al. A birth cohort study of subjects at risk of atopy: twenty two year follow up of wheeze and atopic status. AJRCCM 2002

27 Historia natural del asma y relación con alergia 150 niños de madres con asma, enrolados al nacimiento. 8 años de seguimiento. 28% tuvieron asma a los 8 a Factores predictores de asma al año de vida: alto número de infecciones respiratorias, dificultades de relación en los padres, IgE sérica elevada. Factores predictores de asma a los 6 años de vida: alergia (IgE elevada, test cutáneos positivos) y alteraciones emocionales en los niños Duración de amamantamiento y hábito de fumar en madre no estuvieron relacionados con el desarrollo de asma. Klinnert MD et al. Oncet and persistence of childhood asthma: predictors from infancy. Pediatrics 2001

28 Respiremos un poco Hasta aquí: Estudios poblacionales prospectivos hasta la adultez: síntomas y función pulmonar. Relación entre hiperreactividad bronquial y asma. Relación entre alergia y asma.

29 Asma y remodelación de la vía aérea Por definición el asma es una enfermedad caracterizada por obstrucción de la vía aérea que es completamente reversible. Recientemente se ha aceptado que la inflamación crónica de la vía aérea puede generar remodelación que condiciona una obstrucción irreversible de la misma. Payne DN et al. AJRCCM 2003 Fish JE et al. J Allergy Clin Immunol 1999;104:

30 Asma y remodelación de la vía aérea En concordancia con lo observado en la población adulta se ha postulado que los niños con asma no tratados precozmente podrían desarrollar una obstrucción irreversible de la vía aérea. Un estudio en niños, no randomizado, demostró que el grupo no tratado presentó un ritmo de progresión menor del VEF1 (Agertoft L, Pedersen S. Respir Med 1994; 5: ). Pero este estudio no investigó las características de la obstrucción de la vía aérea (reversibilidad).

31 Asma y remodelación de la vía aérea CAMP study. N Engl J Med 2000; 343: Randomizado, placebo controlado. >1000 niños seguidos 4 6 años, tratados con nedocromil, budesonide o placebo. VEF1 pre y post ß2 sin diferencias entre los tres grupos durante todo el período de estudio. Pauwels R et al. Lancet p asma persistente leve, menos de 2 años de duración, 5 66 años, budesonide dosis baja durante 3 años o placebo. VEF1 post ß2 sin diferencias entre grupos.

32 Asma y remodelación de la vía aérea CAMP study. Covar RA et al. AJRCCM Investiga especialmente reducción > 1% en VEF1% post ß2 en 990 n de la cohorte inicial, a través del tiempo de estudio. 25% tiene una reducción de la respuesta. Distribuidos en la misma proporción entre los 3 grupos. Predictores de esta pérdida fueron: niños de menor edad y más pequeños, asma de comienzo más temprano, sexo masculino, menor valor de IgE y de test cutáneos positivos.

33 Asma y remodelación de la vía aérea Deterioro del VEF1 no demostrado en formas episódicas si en asma persistente, especialmente severa Pérdida de la reversibilidad no demostrado en formas episódicas ni persistentes. Oswald H et al. Pediatr Pulmonol 1997 CAMP study. N Engl J Med 2000 Pauwels R et al. Lancet 2003

34 Rol de la remodelación de la vía aérea No hay consenso en que la progresión de la enfermedad requiera de inflamación y/o remodelación de la vía aérea.

35 Se puede modificar la historia natural del asma? En niños importantes estudios confirman que la corticoterapia inhalatoria produce mejoría en síntomas y función pulmonar pero no de la evolución. No hay diferencias entre los grupos tratados y no tratados, luego de suspendido el tratamiento. Estudio CAMP: N Engl J Med J Allergy Clin Immunol 2010 Guilbert TW y col: N Engl J Med 2006 Murray CS y col. Lancet 2006

36 Se puede modificar la historia natural del asma? Hasta el momento: No La intención de incidir en la evolución de la enfermedad modificando los factores ambientales (evitación alergénica) o por tratamientos (inmunoterapia desensibilizante y/o corticoterapia inhalatoria) no fue lograda. Pero.

37 Se puede modificar la historia natural del asma? Evidencias consistentes revelan que la disminución de la función pulmonar en el recién nacido expresa una alteración de la fase alveolar del desarrollo pulmonar (fetal y postnatal). Es una condición premórbida que predispone a: 1) Infecciones respiratorias bajas 2) Sibilancias recurrentes en la primera infancia 3) Disminución de la función pulmonar en adultos

38 Se puede modificar la historia natural del asma? Los factores de riesgo asociados a la disminución de la función pulmonar en el recién nacido son: Cigarrillo durante el embarazo Desnutición materna Hipertensión materna Oligohidramnios Corticoterapia materna Prevención: educación y cuidado obstétrico

39 Conclusiones Estos estudios han provisto información acerca de diferentes patrones evolutivos (fenotipos) y han identificado algunos potenciales factores de riesgo. Sin embargo el asma y su historia natural son aún parcialmente comprendidas y el conocimiento actual no ha permitido predecir o prevenir la enfermedad ni modificar su tendencia evolutiva.

40 Nelson, 9 edición, 1985: 80 90% comienzan la enfermedad antes de los 5 años. El curso y la gravedad son difíciles de predecir, sólo una minoría tiene asma perenne. Cita estudio de Melbourne: síntomas tempranos y severos se asocian con persistencia de la enfermedad. Pronóstico bueno, la mayoría de los niños con asma tienen remisión definitiva aunque la hiperreactividad bronquial tiende a persistir.

41 MUY FELICES 100 AÑOS SAP!

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44 Quedan pendientes desafíos Interacción genes ambiente (embarazo, etapa neonatal y posteriores). Factores genéticos y de riesgo son marcadores de diferentes endofenotipos? Consensuar criterios dignósticos y de manejo del asma.

45 Predictores de persistencia y severidad del asma en la infancia Síntomas persistentes y/o severos Comienzo después de los 4 años Historia en los padres de asma y alergia Elevada IgE sérica y pruebas cutáneas positivas Infecciones respiratorias frecuentes Ausencia de contacto con otros niños y animales Dificultades de los padres en sus relaciones Alteraciones emocionales en el niño

46 HISTORIA NATURAL DEL ASMA EN LA INFANCIA 7 años: prevalencia global 20 25% 10% asma episódico 8% bronquitis sibilantes 5% asma persistente 10 años: prevalencia global 10 12% 55% de niños en remisión continuaban sin síntomas a los 21 años Williams H y McNicol. BMJ 4:321, 1969 Lee DA y col. BMJ 286:1266, 1983 Jones DT y col. Br J Dis Chest 81:332, 1987

47 HISTORIA NATURAL DEL ASMA EN LOS PRIMEROS 6 AÑOS ESTUDIO DE TUCSON Martinez FD y col. N Engl J Med 332:133, 1995 A los 6 años: 51% nunca tuvo episodio sibilante 20% síntomas hasta los 3 años 14% síntomas persistentes 15% síntomas aparecieron después de los 3 años

48 Fenotipos de Niños Sibilantes Stein RT y col. Thorax 1997; 52:946

49 Estudios Phelan PD et al. The Melbourne Asthma Study: J Allergy Clin Immunol Taussig LM et al. Tucson Children s Respiratory Study: 1980 to present. J Allergy Clin Immunol Sears MR et al. A longitudinal, population based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med 2003 Strachan DP et al. Incidence and prognosis of asthma and wheezing illness fron early childhood to age 33 in a national British cohort. BMJ 1996 Rhodes HL et al. A birth cohort study of subjects at risk of atopy: twentytwo year follow up of wheeze and atopic status. AJRCCM 2002 De Marco R et al. Influence of early life exposures on incidence and remission of asthma throughout life. J Allergy Clin Immunol 2004 Klinnert MD et al. Oncet and persistence of childhood asthma: predictors from infancy. Pediatrics 2001

50 Historia natural del asma. Función pulmonar en adultos Estudio de Melbourne, 277 p estudiados a los 21 años. controles remisión s. leves s. persistentes VEF1 % * FMF % * 61.6 * VR % * * p< Martin AJ y col. Am Rev Respir Dis 122:609, 1980

51 Asma y remodelación de la vía aérea Qué significa obstrucción irreversible de la vía aérea? Es la falta de respuesta broncodilatadora luego de un curso corto (7 a 15 días) de corticoterapia sistémica y ß2 agonistas.

52 Epidemiología del asma, en Nelson Nelson, 8 edición, 1980: sin comentarios Nelson, 9 edición, 1985: 80 90% comienzan la enfermedad antes de los 5 años. El curso y la gravedad son difíciles de predecir, sólo una minoría tiene asma perenne. Cita estudio de Melbourne: síntomas tempranos y severos se asocian con persistencia de la enfermedad. Pronóstico bueno, la mayoría de los niños con asma tienen remisión definitiva aunque la hiperreactividad bronquial tiende a persistir. Nelson, 18 edición, 2009: Datos de CDC (USA) en 2002: 12,2% de niños tenían diagnóstico de asma y 5,8% tuvieron una crisis en el último año. 80% de los asmáticos inician la enfermedad antes de los 6 años. Niños 14% vs niñas 10%, en pobreza 16% vs no pobreza 10%.