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2 Escuela Valenciana de Estudios de la Salud Juan de Garay, Valencia Título: Medidas de efecto en epidemiología Autores: Jose María Tenías Burillo, María Dolores Fraga Fuentes 1ª Edición, 2014 ISBN: Depósito legal: V Impreso por: Gráficas Andrés J. Monsoríu, Valencia Quaderns de salut pública i administració de serveis de salut es una publicación seriada, no periódica, de la Escuela Valenciana de Estudios de la Salud (EVES) de la Conselleria de Sanitat de la Generalitat Valenciana, que tiene como finalidad básica aportar una documentación práctica y completa sobre temas de salud pública, especialmente sobre las técnicas y metodologías más frecuentemente utilizadas en los servicios de salud. Quaderns está dirigido principalmente a los alumnos que cursan estudios de Maestría en salud pública y administración de servicios de salud o realizan cursos en materias relacionadas. Quaderns autoriza la reproducción de sus contenidos siempre que se cite el autor y la procedencia. La forma recomendada de citación es (ejemplo): Tenías J M, Fraga M D. Medidas de efecto en epidemiología. Quaderns de salut pública i administració de serveis de salut, 27. Valencia: Escuela Valenciana de Estudios de la Salud, Los ejemplares pueden solicitarse a: Escuela Valenciana de Estudios de la Salud Quaderns de salut pública Juan de Garay, Valencia DIRECCIÓN DE LA SERIE Salvador Peiró, Manuel Arranz Escuela Valenciana de Estudios de la Salud AUTORES: Jose María Tenías Burillo, María Dolores Fraga Fuentes TÍTULO: Medidas de efecto en epidemiología REFERENCIA: Quaderns de salut pública i administració de serveis de salut, 27 Valencia: Escuela Valenciana de Estudios de la Salud, 2014 FOTOGRAFÍA PORTADA: Juan Peiró

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4 SUMARIO 1. Introducción. Conceptos y terminología Las medidas de asociación basadas en ratios El Riesgo relativo Odds Ratio o razón de odds La Razón de Incidencias El Hazard ratio Medidas de asociación estandarizadas. Ratio de mortalidad estandarizado (SMR). Ratio de mortalidad proporcional (PMR) Medidas de asociación basadas en diferencias. Medidas de impacto potencial El riesgo atribuible Riesgo atribuible proporcional Riesgo atribuible poblacional y fracción atribuible poblacional Medidas de efecto para indicadores de resultado cuantitativos La diferencia estandarizada de medias Relaciones entre las diferentes medidas de efecto Odds Ratio y Riesgo Relativo Odds Ratio y NNT Diferencias de medias estandarizadas y Odds Ratio y NNT Hazard Ratio y NNT Comparación de la fuerza de asociación para diferentes variables explicativas El papel del azar en el cálculo de las medidas de asociación Bibliografía Anexo Fórmulas para el cálculo de las principales medidas de efecto y de sus intervalos de confianza Cuadro resumen de diseños epidemiológicos y las medidas de efecto que se pueden estimar en cada uno de ellos Webs recomendadas... 31

5 1. Introducción. Conceptos y terminología Tal y como describe Sander Greenland (1), en Epidemiología el término efecto se usa con un doble sentido: El efecto es considerado como el resultado de un mecanismo causal: por ejemplo, decimos que la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un efecto que resulta de compartir jeringuillas usadas entre usuarios de drogas por vía parenteral (UDVP). En un sentido más epidemiológico, un efecto se define como el cambio en una característica poblacional que se produce cuando un factor (una exposición) cambia de un nivel a otro. Adhiriéndonos a esta segunda acepción, definimos una medida de efecto como aquella estimación puntual que resume el cambio producido en la frecuencia de un indicador de salud derivado o asociado al cambio en el nivel de un factor de exposición. Las medidas de efecto, genuinamente deberían observarse y medirse en los mismos individuos bajo diferentes niveles de exposición. En su lugar, optamos por observar y medir la frecuencia de un fenómeno en dos poblaciones distintas con diferentes niveles de exposición (efecto contrafactual (2) ). Las medidas que comparan la ocurrencia de un fenómeno en poblaciones diferentes se conocen como medidas de asociación. Sin embargo, para evitar confusiones y discusiones más propias de la metafísica, utilizaremos de forma indistinta la denominación de medidas de asociación y de efecto a lo largo de esta monografía. Las medidas de efecto son el resultado de comparar dos medidas de frecuencia. Esta comparación se puede llevar a cabo calculando la razón entre las medidas de frecuencia de ambas poblaciones, lo que indica cuánto más probable es el desarrollo de la enfermedad en un grupo que en otro, o bien mediante la diferencia de ambas medidas, lo que indicaría, en una escala absoluta, la diferencia de riesgos entre ambos grupos. Típicamente las medidas de efecto basadas en ratios se utilizan en las investigaciones etiológicas con el objetivo de identificar y cuantificar la fuerza de asociación de determinados factores de riesgo con una enfermedad o indicador de salud. Por otro lado, las medidas basadas en diferencias tratan de cuantificar el impacto en salud pública que pueda tener la introducción de medidas preventivas o la eliminación de factores de riesgo. Sin embargo, esta diferenciación no es del todo cierta tal y como veremos al describir las diferente medidas de efecto y su relación con los diseños epidemiológicos. Tenemos pues dos tipos de medidas de efecto: Medidas de riesgo relativo (RR): razón de las medidas de frecuencia de enfermedad entre expuestos y no expuestos. RR = Re/Ro Re= Incidencia del resultado entre los expuestos Ro= Incidencia del resultado entre los no expuestos. Clásicamente se denomina al RR (y a la razón de odds ó razón de posibilidades u OR) como medidas de asociación propiamente dichas. Medidas de impacto potencial: basadas en la diferencia de riesgos entre ambas poblaciones: RA = Re Ro Son medidas que nos indican en términos absolutos la frecuencia de casos atribuibles a la exposición. 5

6 Tipo de medidas de efecto Medidas basadas en el ratio o razón o medidas de asociación propiamente dichas Riesgo relativo (RR). Odds ratio ó razón de odds o razón de posibilidades o razón de ventajas (OR). Razón de incidencia (IRR, de incident rate ratio) Hazard ratio o ratio de peligrosidad (HR). Medidas de asociación estandarizada: ratio de mortalidad estandarizado (SMR). Medidas basadas en diferencias o medidas de impacto potencial. Riesgo atribuible (RA). Riesgo atribuible porcentual (RA%) y fracción prevenible (FP). Riesgo atribuible poblacional (RAP). Fracción atribuible poblacional (FAP). a + c: número total de enfermos. b + d: número total de individuos sin la enfermedad. Ejemplos: Estudio de casos y controles de la exposición a pesticidas organoclorados y enfermedad de Parkinson (3) Niveles séricos elevados de pesticidas organoclorados Enfermedad de Parkinson Si No Total Si No Total Estudio de cohortes entre la vía de parto y resultados neonatales en una cohorte de recién nacidos prematuros nacidos en Nueva York ( ) (4) Presentación de los datos Para ayudar a la interpretación de las medidas de efecto vamos a resumir los datos en una tabla de 2x2 en la que las filas representan los niveles de exposición (expuestos y no expuestos) y las columnas el estatus de enfermedad (enfermos, no enfermos). Enfermos No enfermos Expuestos a b a + b No expuestos c d c + d a + c b + d Donde: a: número de individuos expuestos que tienen la enfermedad. b: número de individuos expuestos que no tienen la enfermedad. c: número de individuos no expuestos que tienen la enfermedad. d: número de individuos no expuestos que no tienen la enfermedad. a + b: número total de individuos expuestos. c + d: número total de individuos no expuestos. Distress respiratorio Si No Total Vía de parto Cesárea Vaginal Total En los estudios de cohortes en los que se miden los tiempos de seguimiento se debe de construir una tabla diferente, en la que aparezcan las unidades de personas-tiempo para ambos grupos de exposición. Enfermedad Si No Personas-tiempo Expuestos a - PT1 No expuestos c - PTo a + c b + d PTo + PT1 Donde: a: individuos expuestos que desarrollan la enfermedad c: individuos no expuestos que desarrollan la enfermedad. 6

7 PT1: tiempo de seguimiento (personas-año por ejemplo) acumulado por todos los individuos expuestos. PTo: tiempo de seguimiento acumulado por todos los individuos no expuestos. Ejemplo: Estudio de cohortes de consumo de tabaco y el riesgo de suicido en mujeres (Nurses Health Study (NHS) (5) Casos de suicidio Si No Personas-año Tabaquismo Si No Total Ejemplo Estudio de casos y controles del consumo de anticonceptivos orales (ACO) y riesgo de ictus isquémico en mujeres de 15 a 55 años (6). Ictus isquémico Si No Tiempo consumo de ACO No consumo < 5 años años >10 15 años >15 20 años 9 9 > 20 años 2 3 Total En otras ocasiones, las tablas de 2x2 no son suficientes y deben de expandirse para reflejar niveles adicionales de exposición y/o de enfermedad. 7

8 2. Las medidas de asociación basadas en ratios 2.1. El Riesgo relativo El riesgo relativo (RR) expresa la magnitud de una asociación entre una exposición y una enfermedad indicando la probabilidad de desarrollar la enfermedad en los expuestos (Re) relativa a la de aquellos que no están expuestos (Ro). Siguiendo nuestro esquema de presentación Enfermos No enfermos Expuestos a b a + b No expuestos c d c + d a + c b + d a / (a+b) RR = Re / Ro = c / (c+d) El RR es una razón (el numerador no está incluido en el denominador) y es adimensional. Su rango de valores va desde 0 hasta +. El valor nulo (igualdad de riesgos entre ambos grupos de exposición) es 1. RR=1: el riesgo en los expuestos es igual al de los no expuestos. No hay asociación entre la exposición y la enfermedad. RR>1: el riesgo en los expuestos supera al de los no expuestos. La exposición es un factor de riesgo al incrementar la probabilidad de enfermar. También se denomina como asociación positiva. RR<1: el riesgo en los expuestos es menor al de los no expuestos. La exposición es un factor protector al disminuir la probabilidad de enfermar. También se suele denominar como asociación negativa. Ejemplo de un estudio de un factor de riesgo: Estudio de cohortes entre la vía de parto y resultados neonatales en una cohorte de recién nacidos prematuros nacidos en Nueva York ( ) (4) Distress respiratorio Si No Total Vía de parto Cesárea Vaginal Total /6208 0,392 RR = = = 1, / ,256 El RR de 1,53 significa que el riesgo de distress respiratorio en los recién nacidos prematuros por cesárea (incidencia acumulada de 0,392 ó 39,2%) es 1,53 veces el de los nacidos por vía vaginal (incidencia acumulada de 0,256 ó 25,6%). Otra forma de expresarlo es que los recién nacidos por cesárea presentan, en términos relativos, un riesgo de distress respiratorio un 53% mayor que el de los nacido por vía vaginal. Para calcular esta última medida basta con sustraer un 1 (valor nulo) al RR y multiplicar por 100 el resultado. Ejemplo de un estudio de un factor protector: Ensayo clínico sobre las medias de compresión para la prevención de la trombosis venosa profunda en pasajeros de líneas aéreas (7). Trombosis venosa profunda Si No Total Medias de compresión Si No

9 Incidencia de TVP en pasajeros con medias de compresión 1,12% RR = = = 0,29 Incidencia de TVP 3,89% en pasajeros sin medias de compresión El riesgo de desarrollar una TVP en los pasajeros que llevan medias de compresión es 0,29 veces el riesgo de TVP en los que no llevan medias de compresión. Otra forma de expresarlo sería que el riesgo de TVP en los pasajeros que llevan medias de compresión es, en términos relativos, un 71% menor que el de los que no las llevan. Se obtiene restando al valor nulo (1 ó 100% en términos porcentuales) el valor del RR (0,29 ó 29% en términos porcentuales). A esta última medida se la conoce también como reducción del riesgo relativo ó RRR. RRR = 1-0,29 = 0,71 x 100 = 71% preprueba a una probabilidad postprueba en estudios diagnósticos (8): p = odds/(odds +1) La razón de odds u odds ratio (denominación que mantenemos a pesar de los intentos de castellanización del término) es el cociente entre las odds de enfermar entre dos poblaciones. Una de las ventajas de las OR es que pueden calcularse en cualquier tipo de diseño epidemiológico (cohorte, casos-control, transversales, etc). Sin embargo, es en el diseño de casos y controles donde muestran una especial utilidad. Fórmula general Casos Controles Expuestos a b No expuestos c d a + c b + d 2.2. Odds Ratio o razón de odds La razón de odds (OR) es otra medida de asociación que tiene una interpretación equiparable a la del riesgo relativo aunque su cálculo es diferente. Matemáticamente el OR es similar al RR cuando la prevalencia de la enfermedad es baja (<5%) (ver apartado 5.1.). Las odds son utilizadas con frecuencia en el mundo anglosajón para expresar en las apuestas la ventaja de un determinado competidor respecto a otro ( las apuestas a un determinado caballo están a 20 contra 1 ). Matemáticamente una odds es la razón entre una probabilidad y su complementario. Odds = p/(1-p) También es posible el cálculo directo de una probabilidad a partir de una odds (fórmula especialmente útil para el paso de una probabilidad Odds de exposición en los casos a / c a x d OR = = = Odds de b /d b x c exposición en los controles Ejemplo: Estudio de casos y controles de la exposición a pesticidas organoclorados y enfermedad de Parkinson (3). Niveles séricos elevados de pesticidas organoclorados Enfermedad de Parkinson Si No Total Si No Total

10 38 x 26 OR = = 4,8 12 x 17 La interpretación de una OR es similar a la del RR. Por lo tanto diríamos que el riesgo de enfermedad de Parkinson (en realidad, la odds de enfermedad de Parkinson) entre los expuestos a pesticidas organoclorados (con niveles séricos elevados) es 4,8 veces el de los no expuestos a estos compuestos (con niveles séricos no elevados). Puede llamar la atención que el cociente se calcule como la razón de odds de exposición entre enfermos (casos) y no enfermos (controles) y no de la forma más natural que sería la razón de odds de enfermar entre los expuestos y no expuestos. Esto se debe a que en los estudios de casos y controles no se puede calcular directamente el riesgo de enfermar en expuestos y no expuestos y, por tanto, tampoco la odds de enfermar ya que la relación entre el número de casos y controles obedece a criterios arbitrarios de la investigación y no a la frecuencia real de la enfermedad. No obstante, la OR tiene la cualidad de tener el mismo resultado independientemente de si se expresa como razón de odds de exposición que como razón de odds de enfermedad (9). Además, aunque la OR difiere del RR cuando se calcula con los mismos datos la OR es el mejor estimador del RR en un estudio de casos y controles si éstos representan la exposición en la cohorte de origen, sin necesidad de asumir una baja prevalencia de la enfermedad (ver apartado 5.1.). La OR también suele ser la medida de asociación empleada en los estudios transversales o de prevalencia (denominada en estos casos como odds de prevalencias: POR). El motivo es que la razón de odds de prevalencias es un buen estimador de la razón de incidencias bajo determinadas condiciones: se trata de una población estacionaria sin fenómenos de emigración y la duración de la enfermedad es igual en expuestos y no expuestos (1). Por último, un motivo no desdeñable para la utilización de las OR es que es la medida de asociación estimada directamente en los modelos de regresión logística. Este tipo de regresión es utilizada ampliamente en muchos tipos de estudio (cohortes, casos y control, transversales, etc). La razón de odds también tiene sus desventajas. Una de ellas es que en un análisis estratificado pueden llegar a obtenerse resultados que conduzcan a una falsa detección de un fenómeno de confusión (fenómeno de no colapsabilidad) (1). Cálculo de una medida de asociación en una tabla de más de dos categorías de exposición. El procedimiento es el mismo que el utilizado para las tablas de 2x2. Solamente debemos de elegir a una de las categorías de exposición como referencia sobre la cual realizar las comparaciones de cada nivel de exposición. Estudio de casos y controles del consumo de anticonceptivos orales e infarto de miocardio en enfermeras premenopáusicas. Tiempo consumo de ACO Infarto de miocardio Si No Total < 1 año a 4 años a 9 años ó más años Nunca Categoría de referencia: nunca han consumido ACO (OR=1). OR < 1 año = (4x2816) / (133x31) = 2,73 OR 1-4 años = (5x2816) / (133x107) = 0,99 OR 5-9 años = (7x2816) / (133x127) = 1,17 OR 10+ años = (7x2816) / (133x39) = 3,8 Al haber seleccionado como categoría de referencia la de menor exposición, todos los OR se interpretan en relación a esta categoría: las mujeres que tomaron ACO menos de un año presentaron un riesgo de infarto 2,73 veces el de las mujeres que nunca tomaron ACO, las mujeres que tomaron ACO de 1 a 4 años presentaron un riesgo de infarto 0,99 veces el de las mujeres que nunca tomaron ACO etc. 10

11 La elección de la categoría de referencia suele ser arbitraria. En general cuando la variable de exposición es ordinal (el caso del ejemplo) por facilidad de interpretación se elige como referencia la categoría de menor nivel de exposición. Cuando se trata de una variable nominal, sin un orden entre categorías es preferible elegir como categoría de referencia la de mayor número de efectivos (por motivos de eficiencia estadística). Con este tipo de tablas se puede comprobar uno de los criterios de causalidad de Hill: la relación dosis-respuesta. En este ejemplo está claro que la relación entre la exposición y el riesgo de infarto no es monotónica ya que no observamos un incremento sostenido del riesgo conforme se produce un aumento en la exposición La Razón de Incidencias Cuando analizamos un estudio de cohortes en el que se ha recogido el tiempo de seguimiento, la medida de asociación utilizada es la razón de incidencias o incident rate ratio (IRR) entre ambos grupos de exposición. Formulación general Enfermedad Si No Personas-tiempo Expuestos a - PT1 No expuestos c - PTo a + c PTo + PT1 Tasa de incidencia en expuestos a/pt1 IRR = = Tasa de incidencia en no c/pto expuestos Ejemplo: Estudio de cohortes de consumo de tabaco y el riesgo de suicido en mujeres (Nurses Health Study (NHS) (5) Casos de suicidio Si No Personas-año Tabaquismo Si No Total / p-año IRR = = 1,82 66 / p-año La interpretación de una razón de incidencias es similar a la de un riesgo relativo. Así diríamos que la incidencia de suicidio entre los fumadores es 1,82 veces la encontrada entre los no fumadores o, si se prefiere, que la incidencia de suicidios entre los fumadores es un 82% superior a la de los no fumadores. El modelo multivariante que suele utilizarse para modelizar una razón de incidencia es la regresión de Poisson (10) El Hazard ratio El riesgo relativo es una medida de asociación en la que no se tiene en cuenta el tiempo en el que se producen cada uno de los eventos. En los estudios de supervivencia se sigue a una cohorte de individuos registrándose tanto la frecuencia de aparición de los sucesos como el tiempo transcurrido hasta los mismos (tiempo hasta el evento). La velocidad instantánea con que se producen los eventos se conoce como hazard rate, es decir son tasas instantáneas. Al cociente o razón entre dos tasas instantáneas se le denomina hazard rate ratio o simplemente hazard ratio (HR) o cociente de riesgos. Este cociente es lo que se obtiene mediante el exponencial del coeficiente de una regresión de Cox ordinaria: HR= Exp(B). El HR permite evaluar el efecto del tratamiento con los datos de supervivencia. El HR expresa la relación de eventos entre los grupos comparados, las tasas temporales que se comparan son las probabilidades condicionales de presentar el evento en el siguiente instante de tiempo, con la condición de que no se 11

12 haya presentado antes del inicio de ese instante. Normalmente, el HR se usa para comparar los datos de dos grupos hasta el tiempo del evento. A nivel práctico el HR puede interpretarse de manera parecida al RR siempre que haya baja frecuencia de aparición del evento y un porcentaje pequeño de datos censurados. En el cálculo del HR en cada momento se consideran los datos sobre pacientes que están en riesgo de sufrir el evento, es decir, se eliminan del denominador en cada momento los pacientes censurados y los que han sufrido el evento. En el caso del RR en el denominador se incluye el número total de pacientes que se han incluido en el estudio. Las diferencias entre el HR y el RR son mayores si el RR o el absoluto son grandes o a medida que el seguimiento sea más prolongado (11) Hazard en el brazo de tratamiento HR = Hazard en el brazo de control HR= 1 significa que ambos tratamientos son iguales. HR=2 significa que proporcionalmente en cualquier momento el doble de pacientes en el grupo activo está teniendo un evento en comparación con el grupo comparador HR=0,5 significa que proporcionalmente en cualquier momento la mitad de los pacientes en el grupo activo está teniendo un evento en comparación con el grupo comparador Por ejemplo si tenemos un nuevo tratamiento para el cáncer de mama (A) y el tratamiento de referencia (B), y un ensayo valora la supervivencia global, si el HR=0,71 (IC al 95% 0,56-0,90), significa que el riesgo de morir con el fármaco A es el 71% del riesgo de morir con el fármaco B en cualquier momento del período de seguimiento. Si restamos de la unidad, tenemos que el fármaco A reduce en un 29% el riesgo de morir que tendría con el fármaco B en cualquier momento del período de seguimiento Medidas de asociación estandarizadas. Ratio de mortalidad estandarizado (SMR). Ratio de mortalidad proporcional (PMR) En determinadas situaciones puede resultar más práctica la utilización de medidas de asociación en cuyo cálculo se tenga en cuenta la distribución de una variable confusora que se desea controlar. Este tipo de medidas se han utilizado clásicamente en algunos estudios de cohortes retrospectivos realizados en el ámbito laboral. Se dispone del número de afectados de una enfermedad en una cohorte de trabajadores, supuestamente sometidos de forma homogénea a algún tipo de exposición laboral, y se desea comprobar si este número de afectados supera al esperado en condiciones de no exposición. Para ello se calcula una medida de asociación denominada ratio de mortalidad estandarizado (SMR) o ratio de incidencia estandarizado si se analiza la incidencia de enfermedad. La SMR resulta del cociente entre el número de casos observado (O) en la cohorte de exposición y el número de casos esperados (E) en esta cohorte si tuviera las mismas tasas de mortalidad de las de una población no expuesta o las de la población general (caso más habitual). El cálculo de los casos esperados es igual al realizado en una estandarización indirecta de tasas (para cada estrato de la variable a estandarizar, generalmente la edad, en la cohorte de estudio se aplican las tasas de mortalidad de la población general, sumándose al final el total de muertes esperadas en cada uno de los estratos). Ejemplo: En una cohorte noruega con un seguimiento de 27 años ( ) se valoró la mortalidad de los pacientes ingresados con un diagnóstico de trastorno de la personalidad. La muertes observadas en hombres y mujeres fueron comparadas con las esperadas para la misma edad en la población general noruega (12). 12

13 Hombres Mujeres Mortalidad Nº de muertes Nº de muertes SMR Nº de muertes Nº de muertes SMR esperadas esperadas Todas las causas 41 9,46 41/9,46 = 4,3 21 7,13 21/7,13=2,9 Causas naturales 21 7,40 21/7,40= 2,8 9 6,45 9/6,45=1,4 Causas no 20 2,06 21/2,06 = 9,7 12 0,67 12/0,67=17,9 naturales Suicidios 12 0,79 12/0,79 = 15,2 10 0,26 10/0,26=38,5 La interpretación de una SMR es igual a la de un RR. De hecho podemos interpretarla como un RR en el que se ha controlado (estandarizado) la influencia de un posible confusor (en este caso la edad). En el ejemplo, se observa cómo el ingreso por trastornos de la personalidad se asocia con un exceso de mortalidad, sobre todo por causas no naturales y especialmente por suicidios que ocurren 15 y 38 veces más frecuentemente ente los afectados y afectadas de esta enfermedad que en la población general noruega. Si el grupo de comparación utilizado es la población general (mezcla de individuos expuestos y no expuestos), la SMR puede dar valores algo más cercanos al valor nulo (SMR=1) que el RR. En situaciones en las que solamente conocemos el número de muertes y sus causas en la población expuesta pero no la estructura de la población de la que proceden no es posible calcular el SMR. En estos casos podemos calcular la razón de mortalidad proporcional (PMR), una medida de asociación que relaciona la proporción de muertes por una causa determinada en los expuestos con esta proporción en una población de comparación. Ejemplo: En una cohorte de trabajadores de un astillero de naves nucleares se observaron 146 muertes entre 1959 y 1977, de las cuales 56 fueron atribuibles a cáncer. Por tanto, la proporción de muertes por cáncer en esta cohorte es del 38,4%. La mortalidad por cáncer en la población masculina americana supone el 21,5% sobre el total de muertes. PMR = 38,6% / 21,5% = 1,78 O sea, en el grupo de trabajadores se observó un exceso de un 78% en la mortalidad por cáncer respecto al esperado en la población general. Aunque su interpretación es igual a la de una SMR debemos de tener en cuenta que puede verse influenciada por la frecuencia de otras causas de muerte. 13

14 3. Medidas de asociación basadas en diferencias. Medidas de impacto potencial Son medidas de efecto que indican el cambio previsible en la medida de frecuencia cuando la exposición es eliminada (algo no siempre posible, de ahí lo de potencial). Su denominación depende del grupo sobre el cual se observa el cambio en la medida de frecuencia: Riesgo atribuible: el cambio se mide en el grupo de expuestos. (Fracción prevenible: el cambio se mide en el grupo de no expuestos). Riesgo atribuible poblacional: el cambio se mide en el total de la población (expuesta y no expuesta) El riesgo atribuible El RA o diferencia de riesgos o exceso de riesgo es la diferencia absoluta de incidencias entre expuestos y no expuestos. RA = Re Ro El RA es una medida de riesgo, y representa la cantidad de incidencia que puede ser atribuida al factor de riesgo. Ejemplo: Ensayo clínico sobre la eficacia en la prevención de endometritis postquirúrgica de la profilaxis antibiótica en mujeres sometidas a cesárea electiva (13). Endometritis Si No Total Grupo de tratamiento Augmentine Placebo RA = 3/100-13/100 = -0,10 Las mujeres que reciben el placebo tienen un riesgo añadido de endometritis de 0,10 respecto a las que son tratadas con Augmentine. O lo que es lo mismo, las pacientes que recibían profilaxis con Augmentine presentan una reducción del riesgo absoluto (RRA) de 0,10. Una medida derivada del RRA es su inverso o número de pacientes que será necesario tratar para evitar un episodio (NNT). Nos indica el esfuerzo terapéutico necesario para obtener un resultado positivo (o evitar uno negativo). En el ejemplo anterior: NNT = 1/0,10 = 10 Será necesario tratar 10 pacientes con profilaxis antibiótica para evitar que una de ellas desarrolle una endometritis postquirúrgica. El NNT es una medida de introducción relativamente reciente (14) y su aplicación se ha extendido exponencialmente desde entonces. A pesar de su interpretación aparentemente intuitiva debería tenerse en cuenta algunos problemas como la dificultad de comparar los NNT de estudios con riesgos basales diferentes (o de estudios con tiempos de seguimiento diferentes), la complejidad de su cálculo a partir de medidas ajustadas y la tendencia errónea de muchos autores a utilizarlo como un valor fijo sin acompañarlo de un intervalo de confianza (15). Actualmente existen listados de NNTs para diferentes terapias y disciplinas como los publicados por el Centro de Medicina Basada en la Evidencia de Toronto (16). 14

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16 Como se puede ver, resultan mucho más informativas las medidas de reducción absoluta del riesgo, tanto la RRA (de especial interés para el paciente) como el NNT (de mayor utilidad para el proveedor de la terapia) (Figura 1). Incidencia de endometritis posquirúrgica 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 RRR=(0,13-0,03)/0,13=77% RRA = 0,13-0,03 = 0,10 NNT = 1/0,10 = 10 0,13 0,03 Grupo placebo 0,26 0,06 Augmentine RRR=(0,26-0,06)/0,26=77% RRA = 0,26-0,06 = 0,20 NNT = 1/0,20 = 5 RRR=(0,043-0,01)/0,043=77% RRA = 0,043-0,01 = 0,033 NNT = 1/0,033 = 31 0,043 0,01 Ensayo clínico Incidencia x 2 Incidencia / 3 Figura 1. Cambios en la incidencia de endometritis postquirúrgicas asociados al tratamiento con augmentine en diferentes escenarios. FAP = (Rt Ro)/ Rt Si tenemos en cuenta que la incidencia en la población total se puede expresar como una media ponderada de la incidencia en expuestos y no expuestos en relación a la prevalencia de la exposición: Rt = Re Pe + Ro (1 Pe) Donde Pe es la proporción de sujetos expuestos. Si reformulamos la FAP sustituyendo Rt, tenemos: Re Pe + Ro (1- Pe) - Ro FAP = Re Pe + Ro (1-Pe) 3.3. Riesgo atribuible poblacional y fracción atribuible poblacional El riesgo atribuible poblacional (RAP) es la diferencia en términos absolutos entre la incidencia de enfermedad en el total de la población y la incidencia observada en el grupo de no expuestos: Si dividimos tanto el numerador como el denominador por Ro: Pe (RR-1) FAP = Pe (RR-1) + 1 Donde : RAP = Rt - Ro Rt: incidencia o riesgo de enfermedad en el total de la población (expuestos y no expuestos). Ro: incidencia o riesgo de enfermedad en el grupo de no expuestos. Más utilizada es la fracción atribuible poblacional (FAP) o riesgo atribuible poblacional porcentual (RAP%) que se define como la fracción de casos de una determinada enfermedad que puede ser evitado en la población en la que es suprimida la exposición al factor de riesgo. Por lo que comprobamos que la FAP depende tanto de la fuerza de la asociación (RR) como la frecuencia de la exposición (Pe). En los estudios de casos y controles la fórmula se puede aplicar directamente sustituyendo el RR por el OR y utilizando la frecuencia de expuestos en el grupo control como el mejor estimador de la prevalencia de exposición en la población origen de ambos grupos (casos y controles). Esta medida de impacto es especialmente útil en política sanitaria, sobre todo cuando se intenta priorizar la actuación sobre un determinado factor de riesgo. 16

17 Ejemplo: Factor de riesgo enfermedad RR Pe FAP Tabaquismo cardiopatía isquémica 1,6 40% 19,4% Tabaquismo-cáncer de pulmón 20 40% 88,4% Alelo BRCA1- cáncer de mama 44 0,07% 2,9% Ejemplo extraído de Llorca et al. (17) La presencia del alelo BRAC1 sería un ejemplo de un factor estrechamente relacionado con una enfermedad pero con una muy baja prevalencia en la población, lo cual limitaría la aplicación de medidas preventivas en el conjunto de la población. El segundo ejemplo (tabaquismo-cardiopatía isquémica), combina un riesgo relativo bajo con una alta prevalencia de exposición. En esta situación a pesar de una FAP no excesivamente alta podrían aplicarse medidas de prevención en la población general debido a la alta prevalencia de exposición. El caso del tabaquismo-cáncer de pulmón sería de actuación prioritaria al combinarse un alto riesgo relativo con una alta prevalencia de exposición. 17

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19 Qué medida seleccionar La selección de una u otra medida de efecto depende de la similitud de los tamaños de ambos grupos y de la homogeneidad de sus desviaciones estándar: Desviaciones estándar Tamaños Similares Diferentes Similares D de Cohen Delta de Glass Diferentes G de Hedges Delta de Glass Interpretación Aunque siempre es importante el contexto en el que se realizan las estimaciones (18), como guía general, el propio Cohen establece los siguientes límites o cut-offs para interpretar el tamaño del efecto: 0,20 pequeño; 0,50 medio; 0,80 grande (19). En la actualidad existen aplicaciones disponibles en la red que permiten realizar los cálculos e interpretar los resultados (20). 19

20 5. Relaciones entre las diferentes medidas de efecto 5.1. Odds Ratio y Riesgo Relativo El riesgo relativo es una razón de riesgos y la odds ratio una razón de odds. El riesgo y la odds son intercambiables mediante las siguientes ecuaciones algebráicas: Ω = p/(1-p) p = Ω/(Ω+1) Donde p y Ω se corresponden con la probabilidad (riesgo) y la odds de ocurrencia de un evento, respectivamente. La odds ratio la podemos expresar en relación a los riesgos de enfermar en los expuestos (Re) y los no expuestos (Ro): OR = Re : (1 - Re) Ro : (1 - Ro) Si resolvemos la ecuación: OR = Re x (1 - Ro) Ro x (1 - Re) Y si tenemos en cuenta que RR = Re/Ro OR = RR x (1 - Ro) (1 - Re) Por tanto, el OR es igual al RR multiplicado por un factor f = (1 Ro)/ (1-Re) Si estamos ante un factor de riesgo: RR > 1 y Re > Ro f > 1 Si se trata de un factor preventivo: RR < 1 y Re < Ro f < 1 En ambos casos la OR tendrá un valor más alejado del valor nulo (OR=1) que el RR. La OR tiende a dar magnitudes de asociación mayores que las obtenidas por el RR. La diferencia entre OR y RR depende fundamentalmente de la prevalencia de la enfermedad. Si tomamos la frecuencia de enfermedad en los controles (Ro) como una estimación de la prevalencia en la población de origen podemos determinar la distancia entre RR y OR para diferentes prevalencias y RR (Tabla). Las diferencias se hacen más ostensibles para prevalencias superiores al 5%. Tabla. Odds Ratios para diferentes RR en relación a la prevalencia de enfermedad (Ro) RR Ro 1% 5% 10% 25% 30% 0,10 0,10 0,10 0,09 0,08 0,07 0,20 0,20 0,19 0,18 0,16 0,15 0,50 0,50 0,49 0,47 0,43 0,41 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,50 1,51 1,54 1,59 1,80 1,91 2,00 2,02 2,11 2,25 3,00 3,50 2,50 2,54 2,71 3,00 5,00 7,00 3,00 3,06 3,35 3,86 9,00 21,00 20

21 La odds ratio en un estudio de casos-cohorte estima el RR sin necesidad de asumir una prevalencia baja de enfermedad (21). La fórmula clásica de la OR de exposición en un estudio de casos y controles: RR = p (E D) p (E) p (no E D) p (no E) p (E D) OR = [1 - p (E D)] p (E no D) [1 - p (E nod)] RR = p (E D) p (no E) p (no E D) p (E) Donde E se corresponde con la Exposición, D con la enfermedad. El símbolo se utiliza para expresar una probabilidad condicional (por ejemplo P(E D) es la probabilidad de estar expuesto en caso de estar enfermo). RR = p (E D) [1 - p (E D)] p (E) [1 - p (E)] En un estudio de casos-cohorte los controles son seleccionados de la cohorte original, por lo que la exposición en este grupo representa la exposición de toda la cohorte. El OR podría modificarse como sigue: OR = p (E D) [1 - p (E D)] p (E) [1 - p (E)] El riesgo relativo, RR lo podemos expresar como: RR = p (D E) p (D no E) Si tenemos que una probabilidad condicional puede reformularse como: p(d E) = p(d)p(e D) / p(e) p(d noe) = p(d)p(noe D)/ p(noe) Por tanto, en un estudio de casos y controles en los que los controles representen la exposición de la cohorte de origen (siendo el estudio de casos cohorte un ejemplo paradigmático) el OR estima el RR que se hubiera obtenido en un estudio de cohortes Odds Ratio y NNT La fórmula para convertir OR en NNT es: NNT = (1-(PEER*(1-OR))) / ((1-PEER)*(PEER)*(1-OR)) Donde PEER es la tasa de eventos esperados en los pacientes. Usualmente se utiliza la tasa de eventos en el grupo control o no tratado como el mejor estimador de PEER. La fórmula para convertir OR en NND (número necesario a dañar) es: NND = ((PEER*(OR-1))+1) / (PEER*(OR-1)*(1-PEER)) Existen calculadoras para convertir OR en NNT del Centre for Evidence-Based Medicine, de Toronto: 21

22 Esta tabla se puede usar para convertir OR en NNTs: Obtener NNTs de OR de tratamiento y tasas de eventos observados o esperados de grupos o individuos no tratados Odds Ratios PEER NNTs para eficacia NNHs para dañar Diferencias de medias estandarizadas y Odds Ratio y NNT También existe la posibilidad de transformar la diferencia estandarizada de medias a OR (log), basándonos en el supuesto de que una variable continua subyacente tiene una distribución logística con igual distribución estándar en los dos grupos de intervención. Los resultados deben considerarse como una aproximación (22). El logaritmo del OR se calcula: 5.4. Hazard Ratio y NNT El número necesario a tratar (NNT) fue desarrollado por Laupacis et al (14) para proporcionar a los clínicos una medida útil del beneficio de un tratamiento. El NNT normalmente se calcula como el inverso de la diferencia de riesgo. Generalmente se usa en ensayos clínicos con variables binarias; sin embargo, los documentos explicativos del CONSORT de 2001 (25) y 2010 (26), indican que el NNT puede ser útil tanto para expresar los resultados de datos binarios como los de tiempo de supervivencia (time-to-event). lnor = π 3 DME Se han propuesto dos métodos para estimar NNT para resultados para análisis de supervivencia, el de Altman & Andersen (27) y el de Lubsen y Mayne (28,29). El logaritmo del OR es aproximadamente 1,81 veces la diferencia de medias estandarizada (DME). El OR resultante puede luego ser combinado con un riesgo asumido en el grupo control (CER) para obtener una RAR y así obtener un NNT. La fórmula propuesta es: NNT = CER- 1 OR x CER 1 - CER + OR x CER Existen varios métodos alternativos para obtener el NNT a partir de la d de Cohen (23), el de Furukawa TA ya expuesto (22) y el de Kraemer HC & Kupfer (24). Metodo de Altman y Andersen Altman y Andersen (27) proponen estimar el NNT mediante el inverso de la diferencia de riesgo (DR) absoluta estimada por las curvas de Kaplan-Meier u otros métodos de tiempo de supervivencia para uno o más puntos del tiempo fijados (tiempo t definido), es lo que se llama la aproximación de la DR. El NNTDR(t) resultante es interpretado como el número medio de pacientes que es necesario tratar para tener un paciente más libre de evento en el grupo de tratamiento comparado con el grupo control en un punto del tiempo t. Para estudios con variables binarias el NNT varía en función de la duración del seguimiento. Para 22

23 estudios de supervivencia esta relación ha de ser más explícita. No hay un único NNT, puede calcularse en cualquier punto del tiempo después de iniciar el tratamiento. Según Altman y Andersen para estimar el NNT junto con el intervalo de confianza (IC) es necesario disponer de los siguientes datos: a) Una estimación de la probabilidad de supervivencia en cada grupo en un punto del tiempo fijado y disponer del número de pacientes a riesgo en ese momento es decir, que aún no han experimentado el evento de interés, o de los errores estándar de las probabilidades de supervivencia. b) El HR estimado y el su error estándar y la probabilidad de supervivencia en el grupo control en un tiempo fijado. Dado que en la mayoría de las ocasiones no se dispone de todos los datos, proponen tres procedimientos: 1. Sólo se dispone de probabilidades de supervivencia en un punto en el tiempo definido en el grupo control (S c ) y experimental (S a ) S a >S c y la RAR=S a -S c Si estos datos nos los dan se pueden obtener de la gráfica de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier. En este caso el NNT se obtiene de una manera muy simple, mediante el inverso de la reducción absoluta del riesgo: III. Si no tenemos ni los EE ni los IC necesitamos el número de pacientes en riesgo (vivos) en el momento correspondiente a las probabilidades estimadas (n a y n c ). Estos números algunas veces se muestran en el gráfico de supervivencia. Si no, tienen que inferirse. Si hay poca pérdida de seguimiento los números en riesgo pueden ser los números asignados a cada grupo, aunque normalmente no se dispone de esta información. El EE de la RAR es EE (RAR)= [S a2 (1-S a )/n a + S c2 (1-S c )/n c ] y el IC se obtiene como ya hemos descrito antes. Si no es posible ninguno de estos cálculos no se puede obtener el IC para el NNT. Ejemplo: En un ensayo clínico en el que se compara la cirugía aislada con la radioterapia tras cirugía en pacientes con cáncer avanzado de recto (30), tras tres años de seguimiento, los porcentajes de pacientes libres de recurrencia local fueron de 62,2% para radioterapia y cirugía y 46,8% para cirugía sola; los pacientes en riesgo son 59 y 43. Si calculamos la RAR= 0,622-0,468=0,154. NNT = 1/ S a - S c EE (RAR)= 0,622 2 (1-0,622) 59-0,468 2 (1-0,468) 43 = 0,072 El IC al 95% para la RAR es RAR±1,96 EE(RAR), donde EE(RAR) es el error estándar de la RAR. Si los límites de este IC son A i y A s, entonces el IC al 95% para el NNT es 1/A i a 1/ A s. Si no conocemos el EE(RAR) ni el IC de la RAR, hay tres opciones: I. Si tenemos el IC para S a y S c, se puede considerar el EE como un cuarto del ancho del IC II. Si tenemos los EE de S a y S c, el EE(RAR) puede ser calculado como EE (RAR)= ([EE(S a )] 2 + [EE(S c )] 2 ) por lo que el IC al 95% para la RAR es 0,013 a 0,295. El NNT a los tres años es 1/0,154=6,49 y su IC al 95% es 1/0,295 a 1/0,013, ó 3,4 a 77,6. Es decir, estimamos que tratar a los pacientes con radioterapia y cirugía puede conducir a un superviviente adicional a los tres años por cada 6,5 pacientes tratados, aunque observamos que el IC es muy amplio. 2. Sólo se dispone de la probabilidad de supervivencia en el grupo control y del HR. Si a un determinado tiempo, t, la probabilidad de supervivencia en el grupo control es S c (t), entonces la probabilidad de supervivencia en el 23

24 grupo activo es [S c (t)] HR. El cálculo del NNT está basado en la siguiente ecuación: NNT = 1 Sc (t) HR - Sc (t) anteriormente. Para realizar de manera más fácil estos cálculos se dispone de la Calculadora de LópezBriz-Iz Enlaces/CalculadoraNNTdesdeHR(LopezBriziz)_2012.xls En una regresión de Cox el coeficiente de regresión para el tratamiento es el log del HR, HR=e b. Si no nos dan directamente el S c (t), normalmente se puede extraer de las curvas de supervivencia que presenten en el estudio. EL IC al 95% se obtiene de la ecuación anterior reemplazando HR por los dos límites del IC al 95% para el HR. Si estos valores no están explícitos, se pueden obtener desde el coeficiente de regresión b y sus errores estándar e b-1,96ee(b) y e b+1,96ee(b). Si tenemos los resultados del análisis de regresión pero no tenemos la estimación de las probabilidades de supervivencia del grupo control entonces no se puede calcular el NNT. Ejemplo: Ensayo que compara el tratamiento con insulina intensiva vs estándar en pacientes con diabetes mellitus e infarto agudo de miocardio (31). Las tasas de mortalidad del grupo control a los 2 y 4 años se obtienen de las curvas de supervivencia (0,33 y 0,49, respectivamente). El HR comunicado fue de 0,72 [0,55-0,92]. Si queremos estimar el NNT a los 2 años: NNT=1/(0,33 0,72-0,33)=8,32. En este caso el IC al 95% será de 4,7 a 32,7, según lo indicado 3. Si se dispone de todos los datos. Se pueden utilizar los dos procedimientos anteriores, pero además se puede extender el procedimiento para generar un gráfico que muestre el NNT como una función del tiempo antes que un punto único en el tiempo. Método de Lubsen et al y Mayne et al (28,29). Este segundo método fue propuesto independientemente por diferentes autores. Estiman el NNT por medio del recíproco de la diferencia de dos tasas de incidencia, que es, el número de eventos por persona-año en los dos grupos (aproximación de diferencias de incidencia-di-). Si el efecto del tratamiento es una diferencia constante de hazard esta aproximación conduce a una única medida de efecto que es independiente del tiempo. El NNTID puede ser interpretado como el número medio de personas-tiempo necesarias para obtener un evento menos en el grupo tratamiento que en el grupo control. Sin embargo, esta interpretación solo es válida en el caso de tiempos de supervivencia distribuidos exponencialmente. 24

25 6. Comparación de la fuerza de asociación para diferentes variables explicativas En ocasiones puede resultar informativo comparar la magnitud de asociación de dos factores de riesgo. En general, es suficiente conocer el valor de ambos RR para saber cuál de ellos muestra una mayor fuerza de asociación (sin duda, un RR de 4 es mayor que un RR de 3), pero a veces las comparaciones no son tan directas. o más RR. Una forma alternativa y más rápida de realizar las comparaciones es convertir uno de los RR a su valor inverso y compararlo con el valor del otro. RR= 0,2: 1/0,2=5, Como 5 >4 entonces RR 0,2 > RR 4 Comparación de la magnitud de asociación de un factor de riesgo y de un factor de protección Cuando se comparan dos factores situados a ambos lados del valor nulo (RR=1) puede resultar engañosa la comparación directa. Por ejemplo: un RR de 4 es mayor o menor que un RR de 0,20? Son equivalentes en cuanto a fuerza de asociación riesgos relativos de 1,25 y 0,75?. Primero debemos pensar en el rango de valores posibles de un RR: de 0 a +, con un valor nulo de 1. Está claro que se trata de una distribución muy asimétrica, ya que el punto medio se encuentra en términos absolutos mucho más cerca de uno de los extremos (el 0) que del otro (+ ). Esta es una de las razones por las que matemáticamente se opera con frecuencia con el logaritmo del RR. El logrr tiene un rango de valores que va desde - (log0) a + (log+ ) con un valor medio de 0 (log1), o sea, se ha conseguido una distribución simétrica con unos valores equidistantes del punto medio. Una de las consecuencias prácticas de lo dicho es que si convertimos los RR que deseamos comparar a sus valores logarítmicos podemos comprobar cuál de los dos es mayor atendiendo al valor absoluto del resultado. Por ejemplo log4 = 1,38 vs log0,2 = 1,61. Como 1,61 > 1,38 decidimos que un RR de 0,2 es mayor que un RR de 4. Este ejemplo nos sirve también para aconsejar la utilización de una escala logarítmica en el eje de ordenadas de una gráfica en la que se muestren dos Comparación de los RR de dos factores medidos en una escala cuantitativa En los modelos de regresión logística, Poisson, Cox, etc es posible cuantificar el riesgo asociado a un cambio en una unidad de exposición de una variable cuantitativa. Por ejemplo, en un estudio que analizaba las variables asociadas a una respuesta no inmunizante frente a la vacuna de la hepatitis B (32) se comprobó que un incremento de la edad del vacunado en un año se asociaba a un aumento del riesgo del 6,5% para presentar una respuesta no inmunizante (OR = 1,065). En el mismo estudio se comprobó que un aumento de una unidad en el índice de masa corporal del vacunado se asociaba a un incremento del 9,9% en el riesgo de no responder (OR=1,099). A la vista de estos resultados, cuál de los dos factores presenta una magnitud de asociación mayor?. La primera impresión es que la masa corporal se asocia con una mayor fuerza que la edad a la probabilidad de no respuesta. Sin embargo, ambas variables no son directamente comparables ya que están medidas en unidades diferentes (unidades de masa corporal y años). Para poder comparar la magnitud de asociación de la edad y del IMC deberíamos calcular el riesgo asociado a incrementos equivalentes. Como incremento equivalente se suele utilizar una medida de la variación (o dispersión ) de la variable en la muestra que se está analizando: por ejemplo, la desviación estándar o bien el intervalo 25

26 intercuartílico (diferencia entre el percentil 75 y 25). En el estudio comentado, el intervalo intercuartílico de la edad fue de 13 años y el del IMC de 4,7 unidades. El cálculo de la asociación para estos incrementos fue: Ahora ambas medidas de asociación son directamente comparables por lo que podemos concluir que la edad se relacionó con una mayor fuerza que el IMC a la probabilidad de una respuesta no inmunizante a la vacuna de la hepatitis B. Edad OR 13 años = 2,27 IMC: OR 4,7 unidades = 1,56 26

27 7. El papel del azar en el cálculo de las medidas de asociación Es suficiente con encontrar un RR u OR por encima de 1 para poder implicar a una exposición como la causante de una enfermedad. Generalmente NO Aparte de descartar la presencia de errores sistemáticos sesgos en el diseño y la recogida de datos es necesario valorar el papel del azar. Prueba de significación estadística: Ji cuadrado sin corregir --- p = 0, La probabilidad de encontrar una OR igual o mayor a 4 por azar (en el caso de que no hubiera asociación) es de 0, Al ser menor de 0,05 concluimos que la relación es estadísticamente significativa. Pruebas de significación estadística: Obtenemos la probabilidad de hallar una asociación como la calculada, o mayor, por azar: p. Si un valor p es menor al de un límite predeterminado (generalmente 0,05), descartamos el papel del azar. Intervalos de confianza Calculamos los límites entre los que el RR puede hallarse, por azar, con una determinada confianza (una confianza del 95% equivale a una p de 0,05). Si este intervalo no abarca el 1 (valor nulo) podemos decir que la relación es estadísticamente significativa. Siempre es más informativo calcular intervalos de confianza. Intervalo de Confianza al 95% de la OR: 2,20 a 7,32 La OR estimada fue de 4; aunque este valor se puede encontrar con una confianza del 95% entre 2,20 y 7,32 (estadísticamente significativo por no abarcar el 1). Como se puede comprobar este intervalo no es simétrico respecto al valor estimado (OR=4): por ello es recomendable utilizar una escala logarítmica en el eje de ordenadas cuando se muestren gráficamente los intervalos de una medida de asociación (en esta escala el intervalo es simétrico). En el Anexo se recogen las formulas para el cálculo de los intervalos de confianza de las principales medidas de asociación e impacto. Casos Controles Expuestos No expuestos OR = (80 x 100) / (20 x 100) = 4 27

28 8. Bibliografía 1. Greenland S, Rothman KJ, Lash T. Measures of effect and measures of association. In: Rothman KJ, Greenland S, Lash T, editors. Mod. Epidemiol. [Internet]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; p Greenland S, Morgenstern H. Confounding in Health Research. Annu. Rev Public Heal. 2001;22: Richardson JR, Shalat SL, Buckley B, Winnik B, O Suilleabhain P, Diaz-Arrastia R, et al. Elevated serum pesticide levels and risk of Parkinson disease. Arch Neurol. 2009;66(7): Werner EF, Han CS, Savitz D a, Goldshore M, Lipkind HS. Health outcomes for vaginal compared with cesarean delivery of appropriately grown preterm neonates. Obstet Gynecol. 2013;121(6): Lucas M, O Reilly EJ, Mirzaei F, Okereke OI, Unger L, Miller M, et al. Cigarette smoking and completed suicide: Results from 3 prospective cohorts of American adults. J Affect Disord. 2013;151(3): Siritho S, Thrift AG, McNeil JJ, You RX, Davis SM, Donnan G a. Risk of ischemic stroke among users of the oral contraceptive pill: The Melbourne Risk Factor Study (MERFS) Group. Stroke. 2003;34(7): Clarke M, Hopewell S, Juszczak E, Eisinga A, Kjeldstrøm M. Compression stockings for preventing deep vein thrombosis in airline passengers. Cochrane Database Syst. Rev. 2006;(2):CD Latour Pérez J. El Diagnóstico. Quaderns de salut pública i administración de serveis de salut, 21. Valencia: Escola Valenciana d Estudis per a la Salut, Bland JM, Altman DG. The odds ratio. 2000;320(May): Pérez Hoyos S. Introducción a la regresión Poisson. Quaderns de salut pública i administración de serveis de salut, 17. Valencia: Escola Valenciana d Estudis per a la Salut, Ángel Martínez-González M, Alonso Á, López Fidalgo J. Qué es una hazard ratio? Nociones de análisis de supervivencia. Med. Clin. (Barc). 2008, 131(2): Høye A, Jacobsen BK, Hansen V. Sex differences in mortality of admitted patients with personality disorders in North Norway - a prospective register study. BMC Psychiatry (1): Huam SH, Lim JMH, Raman S, Ampuan T, Hospital R. Single-Dose Antibiotic Prophylaxis in W omen Undergoing Elective Caesarean Section. 1997;52(1): Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS. An assessment of clinically useful measures of the consequences of treatment. N. Engl. J. Med. 1988;318(26): Gómez-Acebo I, Dierssen-Sotos T, Llorca J. Número necesario de tratamientos: interpretación y estimación en análisis multivariables y con datos censurados. Med CLin (Barc) (In press). 16. Centre for Evidence-Based Medicine : More Details on NNT [Internet]. Available from: ktclearinghouse.ca/cebm/glossary/nnt 17. Llorca J. Fracción atribuible poblacional: cálculo e interpretación. Gac Sanit. 2001;15(1): Ellis PD. The Essential Guide to Effect Sizes: Statistical Power, Meta-Analysis, and the Interpretation of Research Results. Cambridge University Press; p Cohen J. Statistical Power Analysis in the Behavioral Sciences. 2nd ed. Hillsdale (NJ): Routledge; p Effect Size Calculators [Internet]. Available from: calculator/calculator.html 21. Kleinbaum DG, Sullivan KM, Barker ND. Measures of Effect. In: Kleinbaum D, Sullivan K, Barker N, editors. Act. Companion Textb. New York: Springer; p

29 22. Furukawa TA. From effect size into number needed to treat. Lancet. 1999;353(9165): Furukawa T a, Leucht S. How to obtain NNT from Cohen s d: comparison of two methods. PLoS One. 2011;6(4):e Kraemer HC, Kupfer DJ. Size of treatment effects and their importance to clinical research and practice. Biol. Psychiatry. 2006; 59(11): Moher D, Schulz KF, Altman DG. The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel group randomized trials. BMC Med. Res. Methodol ;1: Schulz KF, Altman DG, Moher D. CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomized trials. Ann. Intern. Med. 2010;152(11): Altman DG, Andersen PK. Calculating the number needed to treat for trials where the outcome is time to an event. BMJ. 1999;319(7223): Hildebrandt M, Vervölgyi E, Bender R. Calculation of NNTs in RCTs with time-to-event outcomes: a literature review. BMC Med. Res. Methodol. 2009;9: Party MRCRCW. Randomised trial of surgery alone versus radiotherapy followed by surgery for potentially operable locally advanced rectal cancer. Lancet. 1996; 348(9042): Malmberg K. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group. BMJ May 24 [cited 2013 Dec 8];314(7093): Tolosa N, Tenías JM, Pérez-Bermúdez B, Sanchis J. Factores asociados a una respuesta inadecuada a la vacunación contra la Hepatitis B en personal sanitario. Rev. Esp. Salud Publica. 1998;72(6): Bender R, Kromp M, Kiefer C, Sturtz S. Absolute risks rather than incidence rates should be used to estimate the number needed to treat from time-toevent data. J. Clin. Epidemiol ;66(9):

30 Anexo Fórmulas para el cálculo de las principales medidas de efecto y de sus intervalos de confianza Medida de efecto Formula general Error estándar Límites inferior (Li) y superior (Ls) del intervalo de confianza del 95% Riesgo relativo (RR) a a + b RR = EE logrr= c a c a+b c+d c + d logrr 1,96 x EElogRR Li = e logrr + 1,96 x EElogRR Ls = e Odds ratio (OR) a x d OR = EE logrr= c x b a b c 1 d logor 1,96 x EelogOR Li = e logor + 1,96 x EElogOR Ls = e Riesgo atribuible (RA) RA= Re Ro Re = a/(a+b) Ro = c/(c+d) EE RA= Re (1 - Re) + Ro (1 - Ro) Ne NO Li = RA 1,96 EERA Ls = RA + 1,96 EERA Fracción atribuible Pe (RR-1) FAP = poblacional (FAP)* Pe (RR-1) + 1 Li = Ls = Pe (LiRR-1) Pe (LiRR-1) + 1 Pe (LsRR-1) Pe (LsRR-1) + 1 Razón de mortalidad estandarizada (SMR)* SMR = O/E EE SMR= O E Li = SMR 1,96 x EESMR Ls = SMR + 1,96 x EESMR e=2, * Se muestran las fórmulas más sencillas, para la obtención del intervalo de confianza con una calculadora de bolsillo 30

31 Cuadro resumen de diseños epidemiológicos y las medidas de efecto que se pueden estimar en cada uno de ellos Diseño Directas Derivadas Modelización Transversal POR; PR Regresión logística Casos y controles OR RA; NNT Regresión logística Cohortes OR; RR; IRR; HR; DME; SMR; RA; NNT Regresión logística (OR) Regresión de Poisson (IRR) Regresión de Cox (HR) Regresión lineal (DME) Casos-cohorte OR (RR) RA; NNT Regresión logística (condicional) Casos cruzados OR RA; NNT Regresión logística (condicional) Casos y controles anidados en una cohorte Ensayo clínico POR: Odds Ratio de Prevalencias PR: Razón de Prevalencias OR: Odds Ratio RR: Riesgo Relativo IRR: Razón de Incidencias HR: Hazard Ratio DME: Diferencia de Medias Estandarizada SMR: Razón de Mortalidad Estandarizada RA: Riesgo Atribuible NNT: Número de pacientes necesario a tratar OR (RR) RA; NNT Regresión logística (condicional) OR; RR; IRR; HR; DME; SMR; RA; NNT Regresión logística (OR) Regresión de Poisson (IRR) Regresión de Cox (HR) Regresión lineal (DME) Webs recomendadas: Teach Epi. A website for learning and teaching epidemiology Dr Chris Cates EBM Web site 31

32 TÍTULOS APARECIDOS EN ESTA COLECCIÓN 1 El grupo nominal en el entorno sanitario. Salvador Peiró, Eduard Portella. 2 Aplicaciones del diagrama de Barber y Johnson a la gestión hospitalaria. Eloy Saiz Ramiro. 3 Informes y diagnósticos de salud: guía para su realización en los municipios. Agapito Fernández, Concha Colomer C, Rosana Peiró. 4 El PERT. Un instrumento de gestión de proyectos. Carmen Alberich. 5 La evaluación del empleo de las camas hospitalarias. Eloy Saiz Ramiro, Ana Ramos Pérez. 6 Estilo y norma de las referencias bibliográficas. Manuel Arranz. 7 Introducción a la regresión logística. Santiago Pérez Hoyos. 8 El grupo de discusión en el entorno sanitario. Rosana Peiró. 9 La búsqueda bibliográfica. Una técnica y algo más. Manuel Arranz. 10 Introducción a la evaluación económica en atención de salud. Manuel Ridao López, Salvador Peiró. 11 Análisis de supervivencia. Santiago Pérez Hoyos. 12 Análisis de decisiones. Jaime Latour. 13 Comparación de resultados, calidad y costes usando bases de datos. Juan Librero, Salvador Peiró, Rosa Ordiñana. 16 La revisión sistemática de la evidencia científica. Enrique Bernal Delgado. 17 Introducción a la Regresión Poisson. Santiago Pérez Hoyos. 18 Comorbilidad e índice de Charlson. Aplicaciones en el CMBD. Julián Librero, Consuelo Cuenca, Salvador Peiró. 19 Introducción al Análisis de series temporales. Marc Sáez, María Antonia Barceló. 20 Estudios ecológicos. Ferran Ballester, José María Tenías Burillo 21 El diagnóstico. Jaime Latour Pérez. 22 La investigación de los accidentes a través del Método del Árbol de Causas. Esther Giraudo, Lola Esteve Velázquez. 23 Análisis de datos continuos: Modelos de Análisis de la Varianza y de la Covarianza. Andreu Nolasco. 24 La comunicación en la atención sanitaria. Carlos J. van-der Hofstadt Román, Cordelia Estévez Casellas. 25 Guía de formación de formadores. Concha Colomer, Josefina Hernández, Julia Colomer, Joan Paredes, Marta Talavera. 26 Lesiones por movimientos repetitivos. Comprenderlas para prevenirlas. Serge Simoneau, Marie St-Vicent, Desnise Chicoine. 27 Medidas de efecto en epidemiología. Jose María Tenías Burillo, María Dolores Fraga Fuentes. 14 Diseño de cuestionarios. Vicenta Escrivá 15 Análisis de datos epidemiológicos con Stata 6.0. Aurelio Tobías Garcés.

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