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2 EL FUTURO DE LAS CIENCIAS BIOLÓGICAS Silvia Restrepo

3 El futuro de las Ciencias Biológicas Silvia Restrepo Ph. D., decana de la Facultad de Ciencias de la Universidad de los Andes El futuro de la biología está lleno de retos. Hoy podemos conocer la secuencia completa de nuestro genoma por menos de mil dólares y entender procesos biológicos a una escala nanométrica. Sin embargo, es importante que nos detengamos un momento a pensar cuál debe ser el camino que conduzca a ese futuro, considerar las tendencias en el mundo y los que, considero, son incipientes esfuerzos de modernización de la biología en Colombia. En este orden de ideas, quiero tomar como caso de discusión las necesidades y problemas que el Departamento de Ciencias Biológicas de la Facultad de Ciencias de la Universidad de los Andes podría afrontar para acceder a ese futuro. Para aportar algo a las posibles soluciones, quiero terminar haciendo una propuesta académica y de investigación que nos encaminaría a ese futuro de la biología. La era posgenómica? Algunos recordarán que pocos años después de la publicación de los primeros borradores del genoma humano surgió la segunda generación de secuenciación y, muy rápidamente, la tercera. La primera generación, caracterizada por la casi exclusividad de la denominada tecnología Sanger, surgió en 1977, luego de que Sanger y sus colaboradores publicaran sus trabajos sobre una nueva tecnología para secuenciar el ADN basada en cebadores y polimerasa [1], y luego, en el uso de inhibidores de terminación de cadena [2]. Con el objetivo de obtener la secuencia completa del genoma humano se hicieron modificaciones y optimizaciones en la secuenciación Sanger, entre ellas, la automatización de electroforesis por capilares y, de manera más global, la miniaturización de procesos y su realización en paralelo dentro de los laboratorios, convertidos así en verdaderas fábricas de secuencias. La segunda generación de secuenciación comenzó oficialmente en 2005, cuando la compañía 454 liberó la tecnología 454, secuenciación cíclica en arreglos sólidos y detección por producción de luz. Esta fue seguida por la liberación del Genome Analyzer, secuenciación cíclica en arreglos sólidos y detección por fluorescencia por la compañía Solexa. Pero no terminó allí, pues fue seguida por SO- LiD, secuenciación por hibridación de oligonucleótidos y detección por fluorescencia, de la compañía Agincourt. La tercera generación de secuenciación surgió ofreciendo secuencias sin requerir un proceso de amplificación. Tecnologías como las presentadas por Nanopore ( y 34 Hipótesis, Apuntes científicos uniandinos, número especial, 2013

4 Figura 1. Secuenciador Ion Torrent de la Universidad de los Andes Fuente: fotografía de Juan Gabriel Sutachán. Pacific Biosciences ( capaces de secuenciar moléculas largas de ADN (o ARN), así como de Helicos, hacen parte de esta nueva generación de secuenciación. Para los interesados en los conceptos tecnológicos de la nueva generación de secuenciación recomiendo la revisión por Metzker [3]. Todos estos avances tecnológicos hicieron disponible, en muy pocos años, una cantidad de información que podría ser catalogada de gigantesca. Los investigadores no estábamos preparados para la avalancha de datos de la era genómica, y se hizo necesario cambiar los paradigmas y asumir nuevas formas de manejar, interpretar y utilizar toda esa nueva información. Se hizo cada vez más necesario guardar, organizar y analizar millones de datos de naturaleza heterogénea, secuencias de ADN, de ARN, sitios de regulación en el genoma, inventarios completos o parciales de proteínas y metabolitos, etc. Así, debimos apoyarnos en áreas como las ciencias computacionales y la estadística, y nació la bioinformática. Sin embargo, hoy ese esfuerzo bioinformático ha resultado insuficiente, pues, a pesar de su innegable aporte al entendimiento del funcionamiento general de un genoma, es necesario validar los hallazgos genómico-bioinformáticos con pruebas biológicas. Así, para afirmar que un gen candidato es el causante real de un fenotipo se debe recurrir a técnicas de validación funcional que, en su mayoría, dependen de genética reversa: identificar el gen, mutarlo y observar el fenotipo que implica la falta de ese gen. Estas técnicas incluyen el knock out o knock down de genes candidatos por nuevas técnicas, como TALENs (transcription activator like effector nucleases), morpholinos (nucleótidos químicamente sintetizados con anillos morfolino), la tecnología TILLING (targeted induced local lesions in genomes), y por métodos basados en recombinación homóloga mejorados (véase la revisión por Sugano y Neuhauss [4]). Pero los retos no paran allí, porque si bien es cierto que se han hecho avances en las técnicas basadas en genética reversa, aún no llegamos al nivel high-throughput ideal para validar en poco tiempo, y con un presupuesto modesto, una centena de genes candidatos. Finalmente, uno piensa que ha llegado al final de su proyecto, pero en muchos casos se encuentra con la sorpresa de que los resultados obtenidos en los ensayos de genética reversa no arrojan los resultados esperados y dejan sin relación el genotipo con el fenotipo. El fracaso, en muchos casos, se basa en que se estudia un gen aislado de los demás componentes ce- Universidad de los Andes, Facultad de Ciencias 35

5 lulares y no se toma en cuenta su redundancia en funciones o la necesidad de ciertos componentes que deben interactuar para expresar un fenotipo esperado. Es posible que nunca se haya considerado la interacción del sistema, la célula o el organismo con su medioambiente; en pocas palabras, que no se hayan integrado diferentes niveles de información. El futuro de las ciencias biológicas: la integración El camino que conducirá la biología al futuro es la integración. Por un lado, no podemos pensar que un sistema biológico funciona solo por la actividad de uno de sus componentes; por el contrario, se debe entender como el resultado de la interacción de todos sus componentes, en todos sus niveles de organización, incluidas sus interacciones con el medioambiente, y de la integración de todos estos niveles. Esto implica que no podemos seguir trabajando en biología aislados de otras áreas de estudio o disciplinas: tenemos que enfrentar los problemas biológicos desde varias perspectivas simultáneamente, por ejemplo la computacional, la física y la matemática, entre otras. La biología integrativa implica la integración a través de los niveles de organización biológica celular y/o organísmica: de las moléculas hasta la biosfera y desde los virus hasta los organismos complejos [5]. El concepto de biología integrativa no es nuevo, pero sí lo es su uso cada vez más frecuente, al punto de que algunas unidades académicas de todo el mundo han cambiado su nombre por el Figura 2. Chip semiconductor Ion Proton usado para secuenciación del genoma humano Fuente: Jonathan Rothberg, 36 Hipótesis, Apuntes científicos uniandinos, número especial, 2013

6 de biología integrativa. La Universidad de Berkeley fue, tal vez, la primera en cambiar el nombre de una de sus unidades, hace ya cerca de veinte años, y en modificar la composición del departamento, que hoy incluye, entre otros, a evolucionistas, genetistas, geólogos, bioinformáticos, biomecánicos y fisiólogos. Mucho debate se ha generado sobre la pregunta de si la biología integrativa es una nueva actitud hacia la investigación o si es una nueva disciplina per se. En mi opinión, no deberíamos darle mucha importancia a ese debate, siempre que se entienda la importancia y relevancia de trabajar de manera interdisciplinaria y haya conciencia de que los organismos son sistemas abiertos, resultado de la interacción de componentes celulares y bioquímicos, y de estos con su medio. Partiendo de estas consideraciones sobre biología integrativa, la biología de sistemas sería un componente o un área de estudio de la biología integrativa, dado que la biología de sistemas integra diferentes componentes moleculares para entender el funcionamiento de una célula o de una comunidad, por ejemplo un metagenoma (conocimiento de todos los genomas de una comunidad) de suelo. La biología de sistemas estudia las interacciones entre los componentes de un sistema biológico que resultan en una función determinada, idealmente un fenotipo observado o predicho, y por eso es más que simplemente un paradigma o una actitud hacia la investigación. La biología de sistemas se ha usado por muchos años como el antónimo de la biología reduccionista, pues esta última se enfoca en estudiar el todo de manera fraccionada, gen por gen o proteína por proteína, o cada componente de una célula secuencialmente, sin garantía de llegar a integrar todo esto en una explicación del todo. Cabe anotar que el entendimiento holístico de los organismos, como lo pretende hacer la biología de sistemas, siempre ha sido el objetivo de la mayoría de los biólogos, pero o no se tenían las herramientas o no se tenía el conocimiento. La teoría que subyace a la biología de sistemas data de 1968, cuando Van Bertalanffy propuso su teoría general de los sistemas [6]. Este científico proponía que la biología no solo debía ocuparse del nivel fisicoquímico o molecular, sino también de los niveles superiores de organización viva. Su teoría se basa en tres principios fundamentales de todos los sistemas: i) los sistemas son abiertos e interactúan con otros sistemas que se encuentran en su alrededor; ii) si la interacción se acaba, el sistema muere, pues pierde sus fuentes de energía, y iii) las funciones de un sistema dependen de su estructura. Cómo llegar al futuro: una propuesta académica Para llegar al futuro, y en el mejor de los mundos posibles, se debería pensar en tener departamentos de biología integrativa en los cuales coinvestiguen profesionales de diferentes áreas que tengan un tema central: la biología. Que cada problema, por ejemplo, el vuelo de las aves, se estudie desde una mirada biomecánica, evolutiva, ecológica, etc. Los cursos que se dicten, a nivel avanzado, deben reflejar la integración con módulos en los cuales se estudien los temas desde diferentes puntos de vista e integrando datos heterogéneos, pero confluyentes. Al revisar los programas de ciencias naturales, en universidades renombradas de todo el mundo encontramos una gran variedad de opciones dirigidas a la modernización. Actualmente, el Departamento de Biología Integrativa de Berkeley ofrece programas de pre y posgrado que se enfocan en la integración de estructura y función, que puede influir en la biología, ecología y evolución de los organismos. Otras universidades que dieron el salto hacia la biología integrativa son la de Illinois, en Urbana- Champaign, con una Escuela de Biología Integrativa; la Universidad de Texas, en Austin, donde una de las secciones de la Facultad de Ciencias es la de Biología Integrativa, y, finalmente, la Universidad de Nottingham, en el Reino Unido, con un grupo de docentes-investigadores de la Facultad de Biociencias, división de Ciencias Ambientales y Agrícolas, en el grupo de Biología Integrativa de Sistemas. De manera más concreta, una escuela tecnológica, el Georgia Institute of Technology, ofrece cursos de genómica y bioinformática aplicada y cursos avanzados de matemáticas: modelos determinísticos en biología que incluyen modelos dinámicos de biología molecular y celular o ecológicos y epidemiológicos. Otro ejemplo es la Universidad de Harvard, donde se ofertan, en el posgrado en Biología Integrativa, Facultad de Artes y Ciencias, cursos que proveen una visión integradora. Veamos dos ejemplos: An Integrated Introduction to the Life Sciences: Chemistry, Molecular Biology, and Cell Biology, en el cual se unen la biología molecular, la bioquímica y la biología celular para entender la biología del HIV y el cáncer, mientras que en An Integrated Introduction to the Life Sciences: Genetics, Genomics, and Evolution se integran la genética y la evolución para mostrar cómo se debe usar la genómica para entender la variación actual de los organismos. En Colombia aún no hay ni un solo posgrado en biología integrativa, ni bioinformática, ni de biología de sistemas. En los últimos siete años se han ofrecido cursos de extensión, diplomados en diferentes áreas de la biología computacional, pero no hay una oferta sólida en posgrados. Mientras tanto, hemos visto el surgimiento del Centro de Secuenciación Genómica en la Universidad de Antioquia (convocatoria Colciencias con el apoyo de Roche) y el Centro Colombiano de Bioinformática y Biología Computacional (con el apoyo de Colciencias, Microsoft y Hewlett Packard), que pronto necesitarán un número más grande de biólogos computacionales. El principal obstáculo para la modernización y el cambio de los programas de Biología y de algunas ciencias afines es el mismo Estado. La existencia de la ley del biólogo, del bacteriólogo y algunas otras del mismo estilo hace que las universidades Universidad de los Andes, Facultad de Ciencias 37

7 Biología celular Genética Biología molecular Biología integrativa Biología evolutiva Bioquímica Biología computacional Biofísica deben incluir asignaturas contempladas en dichas normas, lo cual impide la modernización mediante la inclusión de cursos. Esto es especialmente crítico para los programas de ocho semestres. La solución parcial a este problema es el diseño de posgrados maestrías y doctorados interdisciplinarios. Con toda esta revolución en los objetos de estudio parece claro que debemos revisar los programas de biología y ciencias afines en nuestro país. Parece evidente que para entrar en sintonía con las nuevas tendencias de investigación en el mundo debemos reforzar los componentes matemáticos para apoyar temas como el modelamiento de sistemas cada vez más complejos e incluir bases sólidas de programación. Reforzar estos dos componentes permitiría afrontar la necesidad de profesionales con esas capacidades, no solo para sacarle provecho a toda la información que se genera en los proyectos genómicos, sino para integrar esa información y entender los sistemas biológicos de manera holística. En la Universidad de los Andes se han dado algunos pasos hacia una propuesta académica de biología computacional. Existe una opción, a nivel de pregrado, en Bioinformática, y se trabaja en desarrollar una propuesta de maestría en Biología Computacional. Igualmente, en el año 2008 se introdujo una modificación al programa de Microbiología, y se incluyó una asignatura obligatoria llamada Genómica y Bioinformática, con laboratorio incluido. Pero, a pesar de estos esfuerzos, aún falta recorrer un largo camino. El programa de Biología aún no incluye asignaturas en estas áreas, y aunque en algunas otras se tratan temas de bioinformática, y sobre todo de genómica, este tema no es tratado en una asignatura separada. La propuesta, entonces, se enfoca en varios niveles: primero debemos modernizar los programas de Biología y ciencias afines, dejando unas bases fuertes en biología celular, molecular y organísmica, genómica, matemáticas, programación, física y química especialmente bioquímica y fisicoquímica, para luego ofrecer los cursos en los que se puede incorporar la parte de integración. Estos corresponderían a genética, evolución, fisiología animal y vegetal, en los cuales los estudiantes podrían aplicar lo aprendido en el primer ciclo con una mentalidad integradora. Segundo, debemos ofrecer doctorados interdisciplinarios como Biofísica y Biología de Sistemas. Mientras tanto, invitemos a los profesores de colegios a comenzar la revolución integrativa en sus aulas. Cómo llegar al futuro: una propuesta de investigación En Colombia, la investigación en biología integrativa se limita en muchos casos a investigación genómica. Sin embargo, esta no ha tenido el desarrollo que se esperaba, porque en la actualidad no pasan de diez los genomas y transcriptomas publicados por grupos colombianos. Los investigadores se ven en la necesidad de contratar servicios internacionales de secuenciación, no solo por la escasez de secuenciadores en el país, sino por los altos costos de hacerlo en Colombia. 38 Hipótesis, Apuntes científicos uniandinos, número especial, 2013

8 A pesar de los obstáculos, los proyectos genómicos son cada vez más numerosos en nuestro país, y aunque en la mayoría de casos aún no se siente la necesidad de recursos computacionales adicionales a los ya existentes en las universidades y centros de investigación, pronto se sentirá. Cuál es el camino que debe seguirse en esta área, cloud computing, grid, compra de espacio y recursos? No conozco la respuesta, pero creo que estas preguntas se deben plantear en los medios académicos para responder a las necesidades de docencia e investigación. La universidad también puede abrir los espacios para que se dé la posibilidad de contar con investigadores de un rango muy amplio de áreas, dedicados a desarrollar investigación innovadora e integrativa para entender problemas biológicos, biomédicos y biofísicos. Este esfuerzo debe estar acompañado de una clara revisión del estatuto profesoral para favorecer la investigación y docencia interdisciplinaria. Un primer esfuerzo de los directivos de la Universidad de los Andes es la creación del Estímulo al Trabajo Interdisciplinario (ETI), aprobado por el Consejo Académico mediante la Resolución n.º 17 (2012). Textualmente, el ETI dice: El profesor debe ser invitado por un profesor o un grupo de investigación de un departamento, facultad o centro distinto al suyo. Igualmente se debe plantear un plan de trabajo interdisciplinario, y los profesores involucrados en el ETI deben dictar un curso nuevo que, debido a que los profesores vienen de diferentes departamentos, mostrará interdisciplinariedad. La experiencia en otros centros educativos parece haber sido exitosa. Un ejemplo interesante de espacio físico donde se da la interacción de expertos en diferentes áreas de ciencia y tecnología es el Centro de Biología Integrativa de Sistemas y Bioinformática del Imperial College, de Londres ( ac.uk/cisbio). Resulta interesante explorar su organización, pues para lograr la integración se ha establecido una serie de facilidades centrales: bioinformática, manejo de datos e integración, procesamiento y análisis de imágenes (imaging), metabolómica, proteómica y glicómica. Una de las unidades de uso común más llamativas y de mayor potencial es la metabolómica, de reciente incorporación a las ómicas y que permite una mejor explicación del fenotipo. La metabolómica es una técnica multiparamétrica que estudia los metabolitos en fluidos biológicos con el propósito de realizar diagnóstico y búsqueda de biomarcadores. También pretende estudiar los efectos de los estímulos del medioambiente (que pueden incluir aplicaciones terapéuticas) en el metaboloma. Como se puede ver, se trata de una verdadera ómica integrativa. En Colombia debemos comenzar uno o dos pasos más atrás y acelerar el despegue genómico. Colciencias debería apoyar decididamente los centros que ayudó a crear, no solo los de excelencia (que son centros interdisciplinarios maravillosos), sino también el de secuenciación de la Universidad de Antioquia y el de Biología Computacional y Bioinformática, en Manizales. Lo podría hacer por medio de convocatorias dirigidas al estudio genómico de nuestra aún desconocida megabiodiversidad. Conclusiones El futuro de las ciencias biológicas es sin duda la integración. Debemos conciliar diferentes disciplinas con el fin último de entender el funcionamiento de sistemas biológicos, encontrar puntos de encuentro con las ingenierías y con otras ciencias, como la física, la química y especialmente las matemáticas. Debemos recordar siempre que los sistemas biológicos están organizados en diferentes niveles el molecular, el celular, el organísmico, y hacen parte de un ambiente determinado con el que interactúan. Integrando todos los niveles posibles de organización entenderemos mejor los sistemas. A pesar de que el futuro ya llegó a algunos países, Colombia nuevamente presenta el riesgo de llegar tarde a su futuro. La camisa de fuerza de la ley del biólogo no permite ser muy creativos en la modernización de los programas de estudio a nivel de pre y posgrado. Por otro lado, el excesivo número de trámites para adquirir equipos avanzados hace que, entre el momento de la compra de un equipo y su instalación, el equipo se vuelva obsoleto para los requerimientos de investigación. Sin embargo, a pesar de los obstáculos, debemos ser creativos en la modernización de los programas de pregrado, invitar a profesores de Ciencias de colegios a participar en esta modernización y crear doctorados interdiscplinarios. Finalmente, debemos insistir en el llamado a Colciencias para que no deje de apoyar la ciencia básica, aquella que parece impertinente, pero que es la base del desarrollo de cualquier país. Referencias [1] sanger F, Coulson AR. A rapid method for determining sequences in DNA by primed synthesis with DNA polymerase. Journal of Molecular Biology 1975; 94(3): [2] sanger F, Nicklen S, Coulson AR. DNA sequencing with chainterminating inhibitors. Proceedings of the National Academy of Sciences 1977; 74(12): [3] Metzker ML. Sequencing technologies the next generation. Nature Reviews Genetics 2010; 11(1): [4] sugano Y, Neuhass SCF. Reverse genetics tools in zebrafish: A forward dive into endocrinology. General and Comparative Endocrinology 2013; 188: [5] Wake MH. What is Integrative biology? Integrative and Comparative Biology 2003; 43(2): [6] Von Bertalanffy L. Teoría general de los sistemas: fundamentos, desarrollo, aplicaciones. México: Fondo de Cultura Económica, reimpresión; Universidad de los Andes, Facultad de Ciencias 39