La sobrevida al cáncer aumenta y en el año 2010 se supone que. La reintegración a la sociedad con un estilo de vida normal y

Transcripción

1 8º Congreso Argentino de Salud Integral del Adolescente, 5º Jornadas de Salud y Educación y XXVI Reunión de Comités de Adolescencia de ALAPE 15, 16, 17 y 18 de mayo de 2013 Centro de Docencia y Capacitación Pediátrica Dr. Carlos A. Gianantonio Ciudad de Buenos Aires Mesa redonda: Preservación de la capacidad reproductiva. Próximos desafíos. Jueves 16 de mayo 16:15 a 17:45 Secuelas endócrinas en pacientes sobrevivientes de cáncer Dra Titania Pasqualini Sección Endocrinología, Crecimiento y Desarrollo Departamento de Pediatría Hospital Italiano de Buenos Aires 23/08/2013 Titania Pasqualini 1

2 Sobrevivir La sobrevida al cáncer aumenta y en el año 2010 se supone que 1 / 715 adultos jóvenes (20-29a) 29 va a ser un sobreviviente i 75-80% de los niños con cáncer sobreviven a los 5a La reintegración a la sociedad con un estilo de vida normal y La fertilidad son objetivos muy importantes SIGN 76. The long-term follow up of children treated for cancer. (accessed November, 2004) J Clin Oncol 2001; 19: /08/2013 Titania Pasqualini 2

3 Cáncer En niños entre 1 y 14 Los más comunes son: Leucemia Tumores del SNC Neuroblastoma Wilms non-hodgkin linfoma 23/08/2013 Titania Pasqualini 3

4 Plan de cuidar al sobreviviente Implica un resumen comprensivo que provee información sobre: Fecha de diagnóstico de cáncer Histología Sitios afectados Modalidades d de tratamientos t t con dosis acumulativas Riesgos potenciales sobre la salud relacionados al cáncer Recomendaciones del cuidado de la salud 23/08/2013 Titania Pasqualini 4

5 Guías basadas en riegos The Children s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent and Young Adult Cancers 23/08/2013 Titania Pasqualini 5

6 Daño gonadal 23/08/2013 Titania Pasqualini 6

7 Mecanismos de alteración Depleción de células germinales: espermatogonias y stem cells Alteración en la diferenciación de las stem cells que sobreviven Se lesiona más en prepúberes 23/08/2013 Titania Pasqualini 7

8 La ciclofosfamida lesiona a los folículos primordiales en reposo Menor daño en las jóvenes Daño en 76% >40ª; 40% <40ª Obstetrical and gynecological survey, Volume 65, Number 8, Copyright 2010 by Lippincott Williams & Wilkins p g 23/08/2013 Titania Pasqualini 8

9 Daño gonadal Quimioterapia sistémica Radioterapia espinal, pelviana, corporal total Radioterapia i hipotálamo-hipofisaria i gy altera GnRH 23/08/2013 Titania Pasqualini 9

10 Daño gonadal quimioterapia i i El daño depende de La droga La dosis La edad El sexo 23/08/2013 Titania Pasqualini 10

11 La droga 23/08/2013 Titania Pasqualini 11

12 Daño gonadal según droga utilizada Alto riesgo Mediano riesgo Bajo riesgo Cfm Cis-platino Vincristina Ifosfamida Carboplatino Metotrexate Clormetina Doxorubicina Dactinomicina Busulfan Melfalan Procarbacina Bleomicina Mercaptopurina Vinblastina Clorambucil Obstet Gynecol 2010;116: /08/2013 Titania Pasqualini 12

13 Dosis, edad y sexo 23/08/2013 Titania Pasqualini 13

14 Ciclofosfamida (dosis) Mujeres Dosis (g) Edad (años) Varones Edad (años) Prepuberal ó puberal Dosis (g) > 365 mg/kg Pre y puberal > 525 mg/kg adultos >10 g/m 2 19 g/m 2 23/08/2013 Titania Pasqualini 14

15 Testículo prepuberal p es susceptible La concentración de esperma se correlacionó + con volumen testicular e inhibina B - con FSH Acta Paediatr 2008;97: /08/2013 Titania Pasqualini 15

16 Testículo prepuberal p es susceptible Sobrevivientes: 67% oligospermia o azoospermia 23/08/2013 Titania Pasqualini 16

17 La patología 23/08/2013 Titania Pasqualini 17

18 Riesgo de subfertilidad segun patología tratada Bajo <20% Mediano Alto >80% LLA LMA Rx corporal total Wilms Hepatoblastoma Rx pelviana o testicular Sarcoma de tej blando: I Osteosarcoma Tx de MO Tumor de cel germinales sin Rx Sarcoma de Ewing sin mts Hodgkin Retinoblastoma Sarcoma de tej blando: II y III Sarcoma de tej blandos: IV Tumor cerebral: Neuroblastoma Sarcoma de cirugía y <24 gy Ewing sin mts Linfoma no Hodgkin Tumor cerebral:cirugía y >24 gy Journal of the National Cancer Institute, Vol. 98, No. 13, July 5, /08/2013 Titania Pasqualini 18

19 Función gonadal Tx de médula ósea Rx corporal total: <2% son padres 23/08/2013 Titania Pasqualini 19

20 Daño gonadal radioterapia Campo Dosis total Esquema de fraccionamiento 23/08/2013 Titania Pasqualini 20

21 Daño gonadal radioterapia Varones Mujeres Azoospermia 2-3 Gy Dosis efectiva >6 Gy daño permanente esterilizante inmediata en 97.5% de las mujeres RN 20.3 Gy Células de Leydig 10a 18.4 Gy 24 Gy en prepúberes 20a 16.5 Gy 30 Gy en adultos 30a 14.3 Gy Bakker y col. Eur J Pediatr 159: 31, Wallace y col Lancet 6: 209, 2005 JCEM 97(12): , /08/2013 Titania Pasqualini 21

22 Curva de incidencia acumulativa de menopausia precoz <40ª agentes alquilantes rx abdominopélvica ambos Mujeres es < 20a al tratamiento to 42% menopausia a los 31a Osteoporosis Am J Obstet Gynecol 166: 788, 1992 J Clin Oncol 27(14), 2009: /08/2013 Titania Pasqualini 22

23 Función gonadal Tx de médula ósea Las mujeres que reciben Rx corporal tienen mayor riesgo de: abortos espontaneos 40% partos prematuros >80% y bajo peso al nacer El tamaño uterino se afecta más en las más jóvenes con más dosis de Rx (se altera elasticidad muscular y vasos uterinos) Bakker y col. Eur J Pediatr 159: 31, /08/2013 Titania Pasqualini 23

24 Daño gonadal resumen LLA no presenta daño gonadal, Hodgkin: daño gonadal 89% de los varones 50% de las mujeres < de 30 años Tx de MO: daño gonadal 68/100% de los varones, recuperación 17% a los 7-8 años 64/100% de las mujeres recuperación a los 5 años 23/08/2013 Titania Pasqualini 24

25 20/5/98 Tx MO AM FN 29/3/85, FA 4/5/01 16a1m, Menarca 12a7m, 3 ciclos más 16/3/94 LMA 9a, 3/3/98 1era recaida 13a, 20/5/98 Tx MO TBI 1280r en 4d 13/5/99 FSH 75.7, 7 LH 24.7 mui/ml, Estradiol bajo, Inicicia tx de reemplazo 3/1/01 FSH 49.5 mui/ml, Utero 62 x 22 x 40 mm, OD 22 x 12 mm, OI 20 x 13 mm Talla cm, Peso 66.8 kg, se indica Premarin y Farlutale 2/12/02 17a9m Peso 58.6 kg, Sigue bioquímica en la UBA 23/08/2013 Titania Pasqualini 25

26 20/5/98 Tx MO Sin tratamiento hormonal tiene: 12/5/04 (6ª post Tx) FSH 92 y LH 58 mui/ml, 18/10/04 Utero 64 x 19 x 34 mm, Endometrio 3.7 mm, OD folículo 13 mm CICLO ESPONTANEO 6/11/04 post suspensión de 21 días, 2 ciclos espontáneos más. 10/2/05 Utero 49 x 15 x 25 mm, OD folículo 11.5 mm, 11/2/05 FSH 69 y LH 39 mui/ml, Recomienza Premarin + Utrogestan 2o año de bioquímica 23/08/2013 Titania Pasqualini 26

27 Insuficiencia i i hipofisaria i secundaria a tumores cerebrales y radioterapia 23/08/2013 Titania Pasqualini 27

28 Radioterapia a la región hipotálamo hipofisaria Orden de alteración GH Gonadotrofinas ACTH TSH 23/08/2013 Titania Pasqualini 28

29 Radioterapia crecimiento y desarrollo puberal La radioterapia craneal lleva a: Pubertad temprana sobre todo en las niñas Empuje de crecimiento subnormal y Si la Rx es craneoespinal: desproporción corporal con acortamiento de la estatura sentada 23/08/2013 Titania Pasqualini 29

30 Pubertad precoz post radioterapia Desinhibición de las influencias corticales sobre el hipotálamo Reducción del tono GABAérgico inhibitorio 23/08/2013 Titania Pasqualini 30

31 Meduloblastoma, n:26 2a neoplasia más frecuente en niños constituyen el 20% de todas las neoplasias Hallamos alteración de: la secreción de GH en 17/21(81%) la función tiroidea en 19/26 (73%) la función gonadal en 13/26 (50%) 1 retraso puberal 2 hipogonadismos hipogonadotróficos 7 con aumento de FSH basal o post LHRH 3 oligomenorreas) el eje adrenal 1/26 pacientes. 23/08/2013 Titania Pasqualini 31

32 La radioterapia craneal lleva a: Pubertad temprana sobre todo en las niñas, Empuje de crecimiento subnormal cm El seguimiento del crecimiento de estos niños debe realizarse siempre 90 La alteración puede manifestarse tardíamente, y Retardo de crecimiento post radioterapia. Finalizar con talla adulta por debajo de lo normal Años /08/2013 Titania Pasqualini 32

33 Alteraciones por la enfermedad per se Azoospermia: Tumor testicular 9.6% Hodgkin 18.2%, No Hodgkin 9.1%, LLA 0% Tumores sólidos ó de tejidos blandos 3.7% Human Reproduction 13: , /08/2013 Titania Pasqualini 33

34 CUIDAR NUESTROS NIÑOS HOY ES TAMBIEN PROTEGER SU FUTURO Sobrevivir al cáncer Preservar la fertilidad 23/08/2013 Titania Pasqualini 34

35 OPCIONES 23/08/2013 Titania Pasqualini 35

36 Preservación de la fertilidad. PROTECCION GONADAL transposición de ovarios escudos protectores MANIPULACION HORMONAL CRIOPRESERVACION 23/08/2013 Titania Pasqualini 36

37 Irradiación abdominal y/o pelviana Causas: Hodgkin Wilms Rhabdomyosarcoma Neuroblastoma transposición ió de ovarios Transposición laparoscópica de ovarios pretratamiento Radioterapia con modulación de intensidad Recolocación de ovarios post tratamiento con congelamiento simultaneo de biopsia ovárica Éxito 16-90% Obstetrical and gynecological survey, Volume 65, Number 8, Copyright 2010 by Lippincott Williams & Wilkins 23/08/2013 Titania Pasqualini 37

38 Irradiación abdominal y/o pelviana transposición de ovarios AUTOR % de disfunción RADIOTERAPIA ovárica Thomas 75 Y Ray 45 Y + pexia a linea media Shalet 100 Abdominal Stillmen 68 Ovarios en el campo 14 En el borde del campo 23/08/2013 Titania Pasqualini 38

39 Análogo de GnRH en mujeres Preservación de fertilidad en linfoma 100% de prepúberes vs 50% púberes o adultas Por lo tanto es bueno simular un medio prepuberal en mujeres de edad reproductiva <37ª ( folículos) Desde 1990: mujeres 15-40ª Con linfoma Hodgkin o no Hodgkin días antes urgencias 2-7d Blumenfeld et al. Fertility and Sterility /08/2013 Titania Pasqualini 39

40 Análogo de GnRH mecanismo de acción agnrh inhibe el aumento de gonadotrofinas inhibiendo foliculogénesis. Los agentes alquilantes destruyen los folículos que no están en reposo disminuyendo los esteroides e inhibina e induciendo aumento de FSH que recluta más folículos antrales hacia la maduración y aumenta la degeneración folicular. Folículos primordiales y primarios responden a FSH y LH. El hipoestrogenismo disminuye la perfusión útero-ovárica Existen receptores de GnRH en ovario y agnrh disminuye apoptosis Aumenta sfingosina-1-fosfato intraovárico que es antiapotótico Formación de novo de folículos primordiales a partir de cél germinales madres Blumenfeld et al. Fertility and Sterility /08/2013 Titania Pasqualini 40

41 Análogo de GnRH N=Hodgkin 65 con GnRH vs 46 c FOP: 2/65 (3.1%) vs 17/46 37% 26 vs 20 se embarazaron 18 vs 8 RN BEACOPP & GnRH-a N=23 vs vs 64% función N ABVD N=25 vs 10 Todos N salvo 1/10 MOPP/ABV(D) N=17 vs vs 50% N Blumenfeld et al. Fertility and Sterility /08/2013 Titania Pasqualini 41

42 Análogo de GnRH N=Hodgkin 65 Función N 63/65 26 embarazos 18 RN Blumenfeld ld et al. Fertility and Sterility /08/2013 Titania Pasqualini 42

43 Protección contra radio yq quimioterapia Imatinib, inhibidor de la quinasa c-abl Cis-platino activa el camino de c-abl-tap63 Imatinib protege contra esta quimioterapia a los oocitos humanos y de ratones in vitro Sphingosine-1-phosphate i h h (S1P) Un metabolito en la señalización de ceramida Disminuye apoptosis de células germinales ováricas in vitro Obstetrical and gynecological survey, Volume 65, Number 8, Copyright 2010 by Lippincott Williams & Wilkins 23/08/2013 Titania Pasqualini 43

44 Criopreservación METODOS: ESTABLECIDOS EXPERIMENTALES 23/08/2013 Titania Pasqualini 44

45 Criopreservación METODOS: ESTABLECIDOS Mujeres: Criopreservación de embriones Hombres Criopreservación de esperma 23/08/2013 Titania Pasqualini 45

46 Método establecido En adultos y con pareja: Criopreservación mujeres Obtener ovocitos maduros pre tratamiento para IVF y criopreservación de embriones En adultos sin pareja con menor éxito Criopreservar oocitos maduros biopsia de ovario u ovario entero 23/08/2013 Titania Pasqualini 46

47 Criopreservación En prepúberes es experimental Guardar tejido gonadal antes del tratamiento es lo más prometedor 23/08/2013 Titania Pasqualini 47

48 En adolescentes Las discusiones sensibles y claras sobre fertilidad son Beneficiosas Enfatizan la existencia de futuro Reaseguran que la meta del tratamiento es la curación 23/08/2013 Titania Pasqualini 48

49 Preservación de la fertilidad. Consentimiento: Naturaleza y riesgo del procedimiento de recolección y alternativas, Probalidad de éxito del uso del material conservado y riesgos de su utilización en el futuro, Utilización del material conservado para investigación, Que se hará con el material si el paciente muere. Medical & Pediatric Oncology 35:114, /08/2013 Titania Pasqualini 49

50 Preservación de la fertilidad. consentimiento i t para el almacenamiento y uso futuro de gametas Human Fertilisation and Embriology Authority >18a en UK, >16a en Escocia Menores competencia Gillick: suficiente entendimiento e inteligencia pata realizar una decisión informada Si son células haploides solo el paciente puede firmar el consentimiento 23/08/2013 Titania Pasqualini 50

51 Recomendaciones Investigación continua y estructurada Centralización de datos Rápida difusión de resultados Revisión rigurosa de los procedimientos Desarrollo del proceso de obtención del consentimiento informado 23/08/2013 Titania Pasqualini 51

52 Muchas gracias 23/08/2013 Titania Pasqualini 52

53 Meduloblastoma 2a neoplasia más frecuente en niños constituyen el 20% de todas las neoplasias Deficit de H de C: es el más frecuente se asocia a edad dtemprana de Rx Se diagnostica entre los 3 m y 5 a post Rx 23/08/2013 Titania Pasqualini 53

54 Meduloblastoma El hipotiroidismo primario es: la 2a alteración más frecuente La pubertad temprana es frecuente 23/08/2013 Titania Pasqualini 54

55 23/08/2013 Titania Pasqualini 55

56 Criopreservación biopsia ovárica para obtener tiras de corteza un ovario entero Al curarse: auto Tx de tejido ovárico en ovejas funciona 2 años con 50% de ovulación folículos primordiales Grundy y col. Arch Dis Child 84: 355, /08/2013 Titania Pasqualini 56

57 Pubertad precoz y deficiencia gonadotrófica 7-12 Gy no hay cambios Gy pubertad precoz, solamente en niñas (PP, temprana ó rápida) Gy pubertad precoz en ambos sexos Insuficiencia gonadotrófica raramente con dosis <40 Gy, como complicación a largo plazo Gy insuficiencia gonadotrófica de severidad variable en %, como complicación a largo plazo, 10 años hiperprolactinemia como complicación temprana, sobre todo en mujeres 23/08/2013 Titania Pasqualini 57

58 Criterios de Edinbourgh para criopreservación de tejido de corteza ovárica Edad <30a Sin quimio ni radioterapia previa pacientes <15a con quimioterapia previa de bajo riesgo Posibilidad realista de larga sobrevida Riego >50% de falla ovárica inducida por el tratamiento Consentimiento informado del paciente ó padres Serología para HIV y hepatitis B negativa Sin niños previos 23/08/2013 Titania Pasqualini 58

59 Déficit de GH yp pubertad Niña 4.8 años rabdomiosarcoma de oido izquierdo cm Recibió Rx con acelerador lineal y quimioterapia 7 años de edad consulta por talla baja con EO 2 años atrasada Volvió a la consulta a los 8 años A los 10 años mamas V, vello pubiano III y menarca 1 mes antes, EO 1.5 años adelantada Se detectó tó déficit it de GH y se realizó test t de LHRH que mostró respuesta puberal Déficit de GH y pubertad temprana post radioterapia. Con diagnóstico de pubertad temprana comenzó tratamiento con análogo de LHRH a los 11.2 años, habiendo presentado previamente 8 ciclos menstruales Despues de tres dosis de análogo se agregó GH a una dosis de 0.5 U/kg/semana Años A los 15 años suspendió el análogo de LHRH y continuó 6 meses más con GH, finalizando con una talla adulta de 145 cm, cercana a la talla materna. 23/08/2013 Titania Pasqualini 59

60 Ciclofosfamida en enfermedades crónicas 15 ENE 03 Ginecología y Cancer Ciclofosfamida e insuficiencia ovárica Especialistas franceses, de la Faculté de Médecine Pitie-Salpetriere, de París, han realizado un estudio sobre un total de 84 mujeres. Journal of Rheumatology 2002,29: Aunque el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES) con ciclofosfamida intravenosa (CIV) afecta a la fertilidad, la edad en el comienzo del tratamientos es el principal factor pronóstico de la insuficiencia ovárica.según informa "Journal of Rheumatology", el equipo investigador notó que existía una incidencia acumulativa de insuficiencia ovárica de, al menos un 12%, en mujeres tratadas con CIV para enfermedades inflamatorias. Para determinar el efecto que esta terapia tenía sobre la menstruación y la fertilidad, revisaron los datos de 56 mujeres premenopáusicas con LES y de 28 con otras enfermedades, principalmente granulomatosis de Wegener y vasculitis sistémica. Tras un seguimiento e medio de 5,1 años, 23 mujeres es desarrollaron a o amenorrea ea cuatro meses después de iniciar el tratamiento. La edad de inicio del tratamiento fue el principal factor pronóstico de la insuficiencia ovárica. Las mujeres, que al comenzar la terapia tenían menos de 25 años, no sufrieron amenorrea. En cambio, la padecieron un 45%, de las que tenían de 31 a 40 años al inicio del tratamiento y un 83,3%, mayores de 40 años. Con todo, después del período de tratamiento 18 mujeres tuvieron un total de 22 embarazos. Durante el tratamiento, se produjeron 6 embarazos. Tres de estas mujeres interrumpieron el embarazo; una tuvo un aborto espontáneo y las otras dos, en las que se paro la administración de CIV, dieron a luz niños saludables. Los otros 16 embarazos ocurrieron a los 2,9 años, de media, de haber abandonado el tratamiento. Diez terminaron en partos saludables. Webs Relacionadas Journal of Rheumatology Faculté de Médecine Pitie-Salpetriere 23/08/2013 Titania Pasqualini 60

61 Dosis en varones J Clin Endocrinol Metab 97: , /08/2013 Titania Pasqualini 61

62 Daño gonadal quimioterapia y radioterapia Mujeres < 20a al tratamiento 42% menopausia a los 31a Osteoporosis Byrne y col Am J Obstet Gynecol 166: 788, /08/2013 Titania Pasqualini 62

63 Daño gonadal Varones: El epitelio germinal del varón es > sensible a la quimio y Rx que el ovario ó la célula de Leydig MOPP 83 vs 13% en mujeres Mecanismos de alteración: Depleción de células germinales: espermatogonias y stem cells Alteración en la diferenciación de las stem cells que sobreviven Se lesiona más en prepúberes Mujeres: El ovario tiene un n o determinado de folículos primordiales Máximo 5 meses in útero ª La pérdida aumenta a los 37a 12-14a 14a pre menopausia n= Menopausia n o 1000 Menor daño en las jóvenes Menopausia precoz Bakker y col. Eur J Pediatr 159: 31, Wallace y col Lancet 6: 209, 2005 Obstetrical and gynecological survey, Volume 65, Number 8, Copyright 2010 by Lippincott Williams & Wilkins 23/08/2013 Titania Pasqualini 63