MANEJO CLÍNICO DE LA LEUCEMIA AGUDA MIELOBLÁSTICA Y SU DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: A PROPÓSITO DE UN CASO

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1 MANEJO CLÍNICO DE LA LEUCEMIA AGUDA MIELOBLÁSTICA Y SU DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: A PROPÓSITO DE UN CASO Iniesta González, S. 1 ; Casado Prieto, A. Mª. 2 (1): Facultad de Medicina, Universidad de Murcia (2): Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario Morales Meseguer. VALORACIÓN Y JUSTIFICACIÓN La leucemia aguda mieloblástica es una patología maligna, de curso rápido y agresivo, pero potencialmente curable. El retraso en su diagnóstico y tratamiento puede contribuir a un desenlace fatal de la enfermedad o de sus complicaciones. El interés de este caso clínico radica en la importancia de su conocimiento por el médico general, que en cualquier escenario clínico debería ser capaz de sospecharla, lo que constituye el primer paso para un manejo diagnóstico-terapéutico eficaz. Además, se trata de un tema de actualidad, cada vez más presente en los medios de comunicación y en las redes sociales. RESUMEN La leucemia aguda mieloblástica es el tipo de leucemia aguda más frecuente en adultos en el mundo occidental (80%), con una mediana de edad al diagnóstico de 65 años. Se trata de una enfermedad grave y rápidamente mortal sin tratamiento específico. Presentamos el caso de un varón de 56 años sin patología previa que debutó con anemia y diátesis hemorrágica leve y ha sido recientemente diagnosticado de una leucemia aguda mieloblástica con cambios displásicos. Haremos una breve revisión del diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de esta enfermedad, con el objetivo de un mejor conocimiento de la misma por el médico general. PALABRAS CLAVE Leucemia aguda mieloblástica, aspirado de médula ósea, quimioterapia, trasplante de progenitores hematopoyéticos. ABSTRACT Acute myeloblastic leukaemia is the most common type of acute leukaemia in adults in the Western world (80%), with a median age at diagnosis of 64 years. It is considered a severe and rapidly life-threatening condition when not specifically treated. We describe the case of a 56 year old male with no previous pathology that presented with anaemia and mild haemorrhagic diathesis and was recently diagnosed with an acute myeloblastic leukaemia with myelodysplasia related changes. Diagnosis, treatment and prognosis of this disorder will be briefly reviewed with the aim of a better knowledge of it by the general practitioner. KEYWORDS Acute myeloblastic leukaemia, bone marrow examination, chemotherapy, stem cell transplantation. INTRODUCCIÓN Las leucemias agudas son enfermedades malignas caracterizadas por una proliferación clonal de células hematopoyéticas inmaduras (blastos) en médula ósea, alterando la producción de células sanguíneas normales, con o sin infiltración de otros órganos. A su vez, se pueden clasificar en dos grandes grupos en 14

2 ISSN función de la línea celular proliferante: mieloblásticas y linfoblásticas1. En este trabajo nos centraremos en la leucemia aguda mieloblástica (LAM) por ser la más frecuente en adultos, con un discreto predominio en varones y una mediana de edad al diagnóstico de 64 años1,3. Su incidencia aumenta con la edad y en ocasiones puede considerarse secundaria a enfermedades o tratamientos previos, pero en la mayoría de los casos su etiología es desconocida. Su clasificación en subtipos es compleja y se basa en criterios clínicos, citológicos, citogenéticos y moleculares2 (tabla 1). Incluso antes de conocer los resultados de todas las pruebas complementarias y previa obtención del consentimiento informado, se canalizó un catéter venoso yugular y se comenzó el tratamiento de inducción a la remisión, siguiendo el protocolo del Programa Español de Tratamientos en Hematología (PETHEMA) para el tratamiento de primera línea de la LAM en pacientes menores de 65 años candidatos a terapia intensiva4. Presentamos un caso de nuevo diagnóstico de LAM, a partir del cual haremos una breve revisión del manejo de esta patología. CASO CLÍNICO Se trata de un varón de 56 años, sin antecedentes de interés y con una situación basal adecuada a su edad, remitido a Urgencias por pancitopenia moderada. A su llegada, se encontraba estable y con buen estado general, no precisando soporte transfusional de forma urgente. A la anamnesis destacaba una clínica de un mes de evolución de astenia, hiporexia y pérdida no intencionada de 8 kilogramos de peso, sin fiebre ni clínica infecciosa. A la exploración física se objetivó una discreta palidez cutáneo-mucosa y múltiples equimosis no complicadas. Con la sospecha de hemopatía maligna, se realizó una extensión de sangre periférica, que mostró un 43% de blastos indiferenciados, una serie granulocítica displásica, anemia macrocítica y una trombopenia confirmada (Figura 1). El paciente fue ingresado en Hematología, donde al día siguiente se le realizó una analítica completa, incluyendo serología y estudio transfusional, y un aspirado de médula ósea (Figura 2), que confirmó el diagnóstico de LAM con cambios displásicos. Se envió material a un centro externo para análisis citogenético y molecular. Además, se solicitó una radiografía de tórax, una ecografía abdominopélvica y un estudio de función cardíaca. Figura 1. Frotis de sangre periférica. A la derecha, un blasto indiferenciado con una alta relación núcleo/citoplasma; a la izquierda, un polimorfonuclear neutrófilo con anomalías en la segmentación nuclear y en la granulación citoplasmática. Figura 2. Aspirado de médula ósea. Infiltración a expensas de mieloblastos tipo I y II 15

3 Aunque la quimioterapia de inducción se completó en siete días, el ingreso se prolongó cinco semanas, ya que produce una aplasia medular transitoria que requiere una estrecha monitorización clínica y analítica, así como tratamiento de soporte transfusional y de las posibles complicaciones, hasta la recuperación del hemograma. Se realizó profilaxis del síndrome de lisis tumoral y de infecciones bacterianas, víricas y fúngicas, llegando a precisar tratamiento antibiótico empírico por fiebre neutropénica de probable foco pulmonar. Además presentó náuseas, vómitos, diarrea, alopecia y un exantema secundario a la citarabina, que requirieron tratamiento sintomático. Tras la recuperación de la aplasia se realizó una reevaluación medular, que cumplía criterios de remisión completa. Dada la buena respuesta inicial al tratamiento, sumada a los datos citogenéticos y moleculares obtenidos al diagnóstico, se consideró al paciente dentro del grupo de pronóstico favorable, por lo que ha recibido dos ciclos de quimioterapia de consolidación y posteriormente será sometido a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. DIAGNÓSTICO La sospecha de leucemia aguda se basa en datos clínicos y analíticos. Aunque no es infrecuente detectarla de forma casual, los signos y síntomas más frecuentes son los derivados de las citopenias fiebre o infección, sangrado, síndrome anémico y de la infiltración de órganos adenopatías, visceromegalias, hipertrofia gingival, leucémides, así como el síndrome constitucional 1. Los hallazgos del hemograma pueden ser más o menos llamativos en función del estado de avance de la enfermedad. La cifra de leucocitos puede estar aumentada a expensas de células inmaduras, ser normal (con una fórmula leucocitaria alterada o no) o estar disminuida. Ante cualquier duda se debe realizar un contaje celular manual al microscopio, ya que los contadores automáticos pueden interpretar los blastos como células normales o no. Es frecuente la alteración de parámetros bioquímicos relacionados con un alto recambio celular, pero esto es variable, pues la leucemia puede afectar a la función de cualquier órgano. Para el diagnóstico definitivo es necesario realizar un aspirado de médula ósea a la mayor brevedad posible, con el fin de no retrasar su manejo terapéutico, que debe mostrar al menos un 20% de blastos según la definición de leucemia aguda de la Organización Mundial de la Salud 1-4. Un porcentaje del 6 al 10% se puede considerar una preleucemia. Es recomendable completar el análisis citomorfológico de la sangre medular con técnicas especiales: tinciones histoquímicas, inmunofenotipo por citometría de flujo, citogenética y estudio de mutaciones por biología molecular 3. Esto ayuda a caracterizar mejor la clona de células malignas, definiendo su grado de maduración y diferenciación (subtipos de LAM, Tabla 1) y permitiendo su diagnóstico diferencial con otros tipos de leucemia, síndromes mielodisplásicos, linfomas con afectación medular, infiltración por células tumorales de origen no hematológico o aplasia medular. Estos datos también tienen implicaciones pronósticas y en muchos casos condicionan nuestra actitud terapéutica 3. 16

4 LAM con alteraciones genéticas recurrentes LAM con t(8;21)(q22;q22.1); RUNX-RUNX1T1 LAM con inv(16)(p13;1q22) o t(16;16)(p13;1q22); CBFB-MYH11 LAP con PML-RARA LAM con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A LAM con t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214 LAM con inv(3)(q21.3;3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM Leucemia aguda megacarioblástica con t(1;22)(p13.3;q13.3), RBM15-MKL1 Entidad provisional: LAM con BCR-ABL1 LAM con mutaciones de NPM1 LAM con mutaciones bialélicas de CEBPA Entidad provisional: LAM con mutaciones de RUNX1 LAM con cambios relacionados con mielodisplasia Neoplasia mieloide relacionada con terapia previa LAM, otras categorías LAM indiferenciada LAM con diferenciación mínima LAM con maduración Leucemia aguda mielomonocítica Leucemia aguda monoblástica/monocítica Leucemia aguda eritroide pura Leucemia aguda megacarioblástica Leucemia aguda basofílica Panmielosis aguda con mielofibrosis Sarcoma mieloide Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down Neoplasia blástica plasmacitoide de células dendríticas Leucemias agudas de linaje ambiguo Tabla 1. Adaptación de la clasificación de las leucemias agudas según la Organización Mundial de la Salud (2016). LAM: Leucemia Aguda Mieloblástica. LAP: Leucemia Aguda Promielocítica. 17

5 Grupo de riesgo favorable inv(16) o t(16,16) con EMR baja y remisión completa con primer ciclo de inducción Grupo de riesgo intermedio Grupo de riesgo desfavorable Enfermedad mínima residual alta t(8;21) con EMR baja y remisión completa con primer ciclo de inducción Mutación en NPM1 con cariotipo normal y ausencia de mutación en FLT3 Mutación en CEBPα con cariotipo normal y ausencia de mutación FLT3 Pacientes sin factores de buen ni mal pronóstico Alteraciones citogenéticas de alto riesgo Duplicaciones en tándem de FLT3 Remisión completa no alcanzada tras primer ciclo de inducción Tabla 2. Estratificación pronóstica en la leucemia aguda mieloblástica en base a criterios clínicos, citogenéticos y moleculares 1, 3. EMR: Enfermedad Mínima Residual. TRATAMIENTO Con la excepción de la leucemia aguda promielocítica (ver Tabla 1), que por su fisiopatología y su tratamiento específico constituye una entidad aparte, el tratamiento de inducción es estándar para todas las LAM y consiste en una combinación de idarrubicina y citarabina 4. La tasa de remisiones completas con este esquema ronda el 80%. El tratamiento post-remisión tiene por objetivo evitar las recaídas de la enfermedad. Su elección se basa en la estratificación de los pacientes en grupos de riesgo 4 (ver Tabla 2): En los casos de riesgo favorable se realiza una consolidación con dos ciclos de citarabina, seguida de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. El fundamento del trasplante autólogo es poder dar una quimioterapia tan intensiva ( acondicionamiento ) que acabe definitivamente con la enfermedad, pero que a su vez produce una mieloablación irreversible que requiere un rescate con células madre para regenerar la función hematopoyética. Estas células se obtienen del propio paciente mediante aféresis de sangre periférica durante la fase de remisión, se criopreservan y tras el acondicionamiento se reinfunden en modo similar a una transfusión. En los casos de riesgo intermedio y alto, la consolidación se realiza con citarabina e idarrubicina y se opta por un trasplante autólogo o alogénico en función de la disponibilidad de donante. Dado que la enfermedad se considera de entrada más agresiva, es preferible el alotrasplante por el efecto de alorreactividad de las células del donante contra las de la leucemia, buscando ir más allá de la mera regeneración de la médula tras el acondicionamiento. Esta alorreactividad no es selectiva contra las células malignas, pudiendo afectar a múltiples órganos del receptor enfermedad injerto contra huésped, ni es unilateral, de manera 18

6 que el receptor también puede rechazar el injerto. Es preciso conseguir un nivel óptimo de inmunosupresión para evitar estas complicaciones y ajustarlo ante cualquier dato de recaída, enfermedad injerto contra huésped, fallo del injerto o infecciones. En definitiva, la morbimortalidad del alotrasplante no es despreciable y es por ello que se intenta reservar para pacientes con peor pronóstico. En la mayoría de los casos el trasplante es el único tratamiento curativo, y lo ideal es realizarlo en situación de remisión completa. 1,3,4 Para la leucemia refractaria o en recaída existe un creciente arsenal de opciones terapéuticas que incluye múltiples esquemas de quimioterapia de rescate, inmunoterapia contra dianas específicas e incluso segundos trasplantes. Es recomendable la participación en ensayos clínicos cuando no existe una opción claramente superior a otras, contribuyendo al avance científico sin que ello conlleve un perjuicio para los pacientes. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO La probabilidad de curación de la LAM en pacientes jóvenes se estima por debajo del 50%. A pesar de la alta tasa de remisiones con el tratamiento de inducción, la LAM es una enfermedad con gran tendencia a la recaída. En los últimos años está cobrando mucha importancia la monitorización de la enfermedad mínima residual (EMR), un concepto surge de la aparición de nuevas técnicas de laboratorio capaces de detectar una mínima fracción de células malignas en pacientes que por morfología se consideran en remisión completa. Una EMR positiva se relaciona con una mayor probabilidad de recaída 3. intensidad o a fármacos nuevos, lo que hace aún más impredecible la evolución de la enfermedad. CONCLUSIONES La leucemia aguda mieloblástica es una enfermedad grave y de manejo complejo que precisa atención urgente por parte de un servicio especializado en Hematología. Su mejor conocimiento por parte del clínico en cualquier ámbito sanitario puede ayudar a su detección y tratamiento de forma precoz. REFERENCIAS 1. Figuera Álvarez A, Sierra Gil J. Leucemias. Concepto y clasificación. Leucemias agudas. En: Moraleda Jiménez JM. Pregrado de Hematología. 4ª ed. Madrid: Luzán 5; p Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. American Society of Hematology mayo; 127(20): [ ]. 3. Döhner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, Frederick R. Büchner T, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017; 129(4): [ ]. 4. Montesinos P, Sanz MA. Recomendaciones para el tratamiento de primera línea adaptado al riesgo de la leucemia mieloblástica aguda en pacientes de edad menor o igual a 65 años candidatos a quimioterapia intensiva. Valencia: PETHEMA; El tratamiento de la LAM tampoco está exento de riesgos, incluyendo infecciones oportunistas, hemorragias graves, daño de órganos, complicaciones específicas del trasplante y neoplasias secundarias. Cada vez es más frecuente tratar e incluso trasplantar a pacientes mayores o con comorbilidades, recurriendo a esquemas de menor 19