OBESIDAD E INFERTILIDAD EN EL VARÓN

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1 OBESIDAD E INFERTILIDAD EN EL VARÓN CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA A DISTANCIA ACTUALIZACIONES EN EL LABORATORIO CLÍNICO Nº 1

2 I.S.S.N Título: Actualizaciones en el Laboratorio Clínico Editor: Asociación Española de Biopatología Médica Maquetación: AEBM Fecha de Distribución: noviembre de 2011

3 Obesidad e infertilidad en el varón Dra. Rosalina Martínez López.- Facultativo Especialista de Bioquímica Clínica. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario y Universitario de Albacete. 1. INTRODUCCIÓN 2. OBESIDAD E INFERTILIDAD MASCULINA 3. OBESIDAD MASCULINA Y PARÁMETROS SEMINALES 3.1. Obesidad y recuento espermático 3.2. Obesidad y motilidad espermática 3.3. Obesidad y morfología espermática 3.4. Obesidad e integridad de la cromatina espermática 4. BASES BIOLÓGICAS DE LA ASOCIACIÓN ENTRE OBESIDAD Y ALTERACIÓN EN LA PRODUCCIÓN ESPERMÁTICA 4.1. Hipogonadismo hipogonadotrópico hiperestrogénico 4.2. Supresión del eje hipotálamo-hipófisis 4.3. Papel de la inhibina B 4.4. Factores ambientales y sustancias tóxicas 4.5. Estilo de vida, deposición grasa y temperatura escrotal 4.6. Factores genéticos 5. OBESIDAD Y DISFUNCIÓN SEXUAL 6. EFECTOS DE LA PÉRDIDA DE PESO 7. CONCLUSIONES 640

4 Recientes estudios sugieren un elevado riesgo de infertilidad en parejas en las cuales el varón es obeso, y una mayor probabilidad de parámetros anormales en el semen si el hombre tiene sobrepeso. Los individuos obesos presentan niveles reducidos de andrógenos y globulina enlazante de las hormonas sexuales (SHBG), acompañados de estrógenos elevados. El descenso de la inhibina B correlaciona con el grado de obesidad y no se acompaña de una elevación compensatoria de la FSH. Este complejo y alterado perfil hormonal sugiere una disregulación endocrina en el obeso que podría explicar el riesgo incrementado de alteración en los parámetros seminales y la infertilidad. Otras características del varón obeso que podrían contribuir, además, a incrementar el riesgo de infertilidad son la deposición y metabolismo alterado de tóxicos ambientales, el estilo de vida y la disfunción sexual. No se ha estudiado todavía el efecto sobre la infertilidad de la pérdida de peso o de medidas terapéuticas. El incremento de la prevalencia de la obesidad en el ámbito mundial precisa un mayor conocimiento de sus efectos en la fertilidad, una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes y, finalmente, medidas para su control o tratamiento. El objetivo del tema es exponer los conocimientos actuales sobre los efectos y mecanismos de la obesidad en la fertilidad del varón. 641

5 1. INTRODUCCIÓN En la mujer los efectos del sobrepeso en la función reproductiva son evidentes por alteraciones en el ciclo menstrual, y han sido extensamente estudiados. La obesidad es bien conocida como factor de riesgo de infertilidad femenina (Pasquali et al, 2003), puede conducir a abortos espontáneos y a un incremento del riesgo de defectos al nacimiento (Watkins et al, 2003; Bellver y Pellicer, 2004), y perjudicar los resultados de las técnicas de reproducción asistida (Bellver et al, 2006). En el hombre, sin embargo, las consecuencias negativas de la obesidad en la fertilidad han sido menos objeto de estudio. El factor masculino representa el 25-30% de todas las causas de infertilidad, y contribuye en otro 30% si se combina con otras patologías. Causas conocidas de infertilidad masculina son la criptorquidia, torsión o trauma testicular, varicocele, infección urogenital, anticuerpos antiespermatozoide, hipogonadismo hipogonadotropo, disgenesia gonadal y obstrucción del tracto espermático (1). La obesidad se ha incorporado a esta lista últimamente (2). Debido al auge del sedentarismo y los cambios en la dieta la prevalencia de la obesidad ha aumentado con consecuencias desfavorables para la salud, incluyendo la infertilidad masculina. Es posible, aunque sea debatido, que el sobrepeso justifique en parte la disminución del recuento seminal en las últimas décadas. Recientemente se han publicado estudios donde se describe la relación entre obesidad y características del semen, tanto en población general (2, 3, 4), como infértil (5, 6). Además, se supone que sobrepeso y obesidad se asocian a cambios en el perfil hormonal reproductivo del varón: se admite que con la elevación del índice de masa corporal (IMC) hay alteraciones en los niveles de testosterona, estrógenos y SHBG; sin embargo, las 642

6 consecuencias de la obesidad en la testosterona libre, gonadotropinas e inhibina B están menos probadas. De modo que, si existe una conexión entre los parámetros seminales y el IMC probablemente implica algún desarreglo en el perfil hormonal del varón, el cual estaría también relacionado con el IMC (4, 7, 8). En el presente tema se exponen los conocimientos actuales que vinculan la obesidad con la infertilidad masculina, así como los mecanismos hormonales, toxicológicos y mecánicos que podrían subyacer en dicha relación. 2. OBESIDAD E INFERTILIDAD MASCULINA El primer estudio epidemiológico sobre una potencial conexión entre elevación del IMC e infertilidad fue publicado por Sallmén et al en 2006 (9), e incluía parejas inscritas en el Agricultural Health Study de los EEUU. La regresión logística mostró una asociación del IMC con la infertilidad [OR de 1,12 (95% CI 1,01-1,25)] con una progresiva relación dosis-respuesta, excepto una meseta en los valores más altos del IMC (Figura 1). Figura 1 Sallmén. Male obesity and reduced fertility. Epidemiology 2006 Algunos puntos débiles del estudio podrían ser el pequeño tamaño muestral, 2,5% del total de la población (1329 de sujetos), y suponer que el IMC permaneció estable durante el período del estudio (4 años). Con todo, este informe fue pionero 643

7 en evaluar una relación entre IMC elevado e infertilidad, subrayando en particular la interacción entre tóxicos ambientales, obesidad y fertilidad masculina. En otro trabajo, Ramlau-Hansen et al (10) analizaron datos extraídos del Danish National Birth Cohort. En aquellas parejas en las que el varón tenía sobrepeso (IMC 25,00-29,99 kg/m²) o era obeso (IMC >30,00 kg/m²) era más probable una menor fecundidad, con OR de 1,15 (95% CI 1,09-1,22) y 1,49 (95% CI 1,34-1,64) respectivamente, y tras corrección con el IMC femenino y la edad de ambos sexos. El estudio mostró una clara relación entre incremento del IMC masculino y fertilidad reducida, con un efecto dosis-respuesta (Tabla 1). Tabla 1. Odds ratios (ORs) de fertilidad reducida (tiempo para embarazo > 12 meses) según el IMC de varones y mujeres. Ramlau-Hansen. Overweight and subfecundity. Hum Reprod Algunas limitaciones del trabajo son que la información sobre altura y peso de los varones se obtuvo en una entrevista más de dos años después de la concepción, y que la disminución de la fecundidad se define con relación al tiempo de espera para tener un recién nacido vivo, de modo que las pacientes que abortan se pueden clasificar erróneamente como infértiles. Finalmente, como incluye sólo parejas que han conseguido un embarazo, no se indaga una asociación entre obesidad masculina y esterilidad. La mayor aportación es el gran número de sujetos disponibles para el análisis final (47835 parejas). 644

8 El más reciente de Nguyen et al (11) es un análisis secundario de una base de datos noruega, la Norwegian Mother and Child cohort study, en el que también se observan OR para infertilidad más elevadas en aquellas parejas cuyos varones tienen sobrepeso [1,19 (95% CI 1,03-1,62)] o son obesos [1,36 (95% CI 1,12-1,62)] (11). No obstante, el estudio se limita a parejas que han logrado un embarazo, de modo que este sesgo de selección puede diluir el efecto de la obesidad masculina en la infertilidad. Las ventajas son, en cambio, el número de participantes y que se considera la frecuencia coital en el análisis. La evidencia de una relación entre obesidad e infertilidad masculina en parejas infértiles apoyará la tesis de que la obesidad se asocia con una fertilidad masculina comprometida. En este contexto se realizaron estudios (Magnusdottir et al, Hanafy et al, Zorn et al) en parejas que solicitaban evaluación y tratamiento en clínicas de reproducción asistida, relacionando el IMC con la calidad del semen. Considerados en conjunto estos trabajos, a menudo pero no siempre, muestran una relación entre infertilidad masculina y elevado IMC. Por ejemplo, Magnusdottir et al (12) examinó a 72 parejas a las que clasificó en tres grupos según el motivo de la infertilidad: factor masculino, factor femenino o de causa idiopática. La prevalencia de obesidad (IMC >30kg/m²) en el grupo de los infértiles (definida la infertilidad como anormal concentración espermática y motilidad al menos en dos ocasiones) fue tres veces superior que en los otros dos grupos (12). 3. OBESIDAD MASCULINA Y PARÁMETROS SEMINALES Los estudios que relacionan la obesidad con la infertilidad y la obesidad con la concentración espermática en poblaciones infértiles, descritos en el apartado 645

9 anterior, están respaldados por otros que directamente examinan la relación entre obesidad y diferentes parámetros seminales Obesidad y recuento espermático Los tres estudios más importantes que examinan la relación entre IMC y recuento espermático llegan a conclusiones completamente distintas. El más extenso, de Aggerholm et al (3), no halla diferencias estadísticamente significativas (Tabla 2), el de Jensen et al (2) una relación negativa, y el estudio de Qin et al (4), por el contrario, muestra una correlación positiva, sugiriendo que el sobrepeso podría ser un factor protector frente a un recuento seminal bajo. El trabajo de Aggerholm et al (3) es el más amplio emprendido que investiga IMC y semen. Es un estudio multinacional que incluye datos de 1989 varones procedentes de cinco estudios realizados en ocho países europeos. La muestra es de población general con un amplio rango de edad (18-66 años), y tiene una significativa proporción de hombres obesos y con sobrepeso. La principal limitación es que utiliza las medidas de peso y altura referidas por los participantes. Tabla 2. Distribución de los parámetros seminales según el IMC. Aggerholm. Overweight and semen quality. Fertil Steril

10 Jensen et al (2) estudió la calidad del semen en una muestra de 1558 militares daneses relacionándola con el IMC. Los varones obesos y con sobrepeso (IMC >25kg/m²) tenían concentraciones espermáticas (39 mill/ml) inferiores al grupo de referencia (46 mill/ml), con IMC entre kg/m². La prevalencia de oligozoospermia (concentración espermática <20 mill/ml) era más alta entre obesos, comparada con los sujetos de peso normal (24,4% versus 21,7%). Además, tras corrección por múltiples factores, la concentración espermática y el recuento total por eyaculado entre los hombres con IMC >25 kg/m² se redujeron en un 21,6% y 23,9% respectivamente, comparados con el grupo de referencia. De manera similar, los individuos con IMC <20 kg/m² mostraron unos recuentos desfavorables, aunque los cambios hormonales subyacentes en ambos grupos fueron de signo contrario (Tabla 3). Tabla 3. Las medias o medianas de diferentes variables del semen y de las hormonas sexuales de 1558 militares daneses se relacionan con su IMC. Jensen. IMC and semen quality. Fertil Steril

11 Se observa que el IMC no afecta significativamente la prevalencia de oligozoospermia, no se halla una relación dosis-respuesta entre IMC y concentración espermática, y se utiliza únicamente una muestra de semen para el estudio. La concentración espermática y el recuento total muestran una amplia variación, especialmente en el rango normal de IMC (20-25 kg/m²), y la mayoría de la muestra son hombres jóvenes (75% entre años) con IMC normal, por tanto, poco representativa de una población general. Qin et al (4), con 990 varones chinos reclutados de la población general, es el único que muestra una relación positiva entre el IMC y la concentración espermática. Ahora bien, sólo el 1,7% de la muestra tiene un IMC >30 y utiliza rigurosos criterios de exclusión como, por ejemplo, el consumo habitual de alcohol, el tabaquismo y las enfermedades crónicas, lo que puede introducir algún sesgo. Además, los resultados no son constantes en todo el análisis: cuando se comparan los parámetros seminales en las diferentes categorías del IMC, los varones obesos y con sobrepeso no tienen medias significativamente diferentes del grupo de peso normal, y las ORs de baja concentración espermática tampoco son significativamente diferentes en las tres categorías del IMC (4). Por último, Magnusdottir et al (12) encuentra una correlación negativa estadísticamente significativa del IMC con la densidad espermática y el recuento total sólo en los 47 varones del estudio con parámetros seminales normales (concentración espermática >20 mill/ml y/o recuento total >40 mill/ml y motilidad espermática progresiva >40%), pero no en los infértiles. 648

12 3.2. Obesidad y motilidad espermática Los trabajos sobre la obesidad masculina y la motilidad espermática muestran resultados dispares. Los dos mayores estudios, Jensen et al (2) y Aggerholm et al (3), no encuentran relación entre el IMC elevado y el porcentaje de espermatozoides móviles. Kort et al (5) examina la relación entre IMC y parámetros seminales, incluyendo la integridad de la cromatina espermática, en 520 varones que acuden a estudio por infertilidad. La regresión lineal revela una significativa relación negativa entre el IMC y el número de espermatozoides móviles normales (NMS), a saber: individuos con peso normal, 18.6 millones; con sobrepeso, 3.6 millones; y obesos, 0.7 millones de espermatozoides (Figura 2). Figura 2. Efecto del IMC en el número de espermatozoides móviles normales (NMS). Kort. IMC and semen quality. J Androl 2006 Hammoud et al (6) presenta una tendencia similar. La prevalencia de oligozoospermia (concentración espermática <20 mill/ml) y de un recuento bajo (<10 mill por eyaculado) de espermatozoides móviles progresivos se incrementa significativamente con la elevación del IMC (Figuras 3 y 4, respectivamente). Figura 3. Porcentaje de oligozoospermia en los diferentes grupos de IMC (P =.011). Hammoud. Male obesity and sperm count. Fertil Steril

13 Figura 4. Frecuencia de recuento bajo de espermatozoides móviles progresivos en los diferentes grupos de IMC (P =.018). Hammoud. Male obesity and sperm count. Fertil Steril Las ORs de oligozoospermia y del recuento bajo de espermatozoides móviles progresivos en hombres obesos comparados con no obesos (IMC <25 kg/m²) son 3,3 (95% CI 1,19-9,14) y 3,4 (95% CI 1,12-10,60) respectivamente (6) Obesidad y morfología espermática En cuanto a la morfología espermática su valoración resulta complicada por los diferentes criterios utilizados y la alta variabilidad interindividual. En el estudio de Jensen et al (2) no se observó relación entre IMC elevado y morfología espermática anormal. En el artículo de Kort et al (5) la morfología se tomó en consideración para calcular el número de espermatozoides móviles normales (NMS), pero no se analizó aisladamente el efecto del IMC sobre la morfología espermática Obesidad e integridad de la cromatina espermática Un incremento en el índice de fragmentación del DNA espermático (DFI), una medida de la integridad génica del esperma, se ha correlacionado con infertilidad masculina. Se observa una relación positiva entre el IMC y el DFI (Figura 5). Varones obesos y con sobrepeso tienen índices de fragmentación del DNA (27,0% y 25,8%, respectivamente) más elevados que hombres con peso normal (19,9%). En conclusión, los hombres con IMC superior a 25 kg/m² tienen menos espermatozoides móviles normales con cromatina intacta en el eyaculado (5). 650

14 Figura 5. Efecto del IMC en la integridad de la cromatina espermática. *Diferencias significativas (P<.05). Kort. IMC and semen quality. J Androl En noviembre de 2009 se publicó una revisión sistemática de 31 estudios (13) cuyo propósito fue investigar el efecto del IMC en los parámetros seminales y hormonas sexuales de varones en edad reproductiva, tanto de población general como infértil, de países desarrollados. El meta-análisis no halló evidencia de relación entre el IMC y la concentración espermática o el recuento total, si bien la mayoría de estudios no pudo incluirse en el análisis estadístico, pero en conjunto todos ellos mostraron una tendencia similar (13). Aunque aquí no se encontró una asociación, otras investigaciones sugieren que el IMC elevado tiene consecuencias en la fertilidad (5, 8, 9). Por consiguiente, debe aconsejarse a los varones obesos y con sobrepeso normalizar su IMC si las parejas presentan problemas de fertilidad. Se requieren nuevos estudios poblacionales, con tamaños muestrales suficientes y ensayos clínicos que impliquen pérdida de peso, para responder a la cuestión de la asociación de la obesidad y calidad del semen. 4. BASES BIOLÓGICAS DE LA ASOCIACIÓN ENTRE OBESIDAD Y ALTERACIÓN EN LA PRODUCCIÓN ESPERMÁTICA La relación entre obesidad, alteración en la producción de semen e infertilidad es, probablemente, multifactorial. Los cambios hormonales asociados a la obesidad juegan un papel principal. Otros factores pueden ser el estilo de vida y la mayor acumulación de toxinas en la grasa tisular. 651

15 Si la obesidad es la causa de una densidad espermática y un recuento disminuidos, estos hallazgos estarán relacionados con las alteraciones endocrinas de los varones obesos. Cuando los niveles séricos de testosterona total y libre están disminuidos puede deducirse, aunque no se ha demostrado, que tales valores reflejan una menor síntesis testicular y, por tanto, un descenso en la testosterona intratesticular. Los niveles de testosterona intratesticular (habitualmente 100 veces superiores a los circulantes) se relacionan con la espermatogénesis. Se desconoce si las modestas reducciones de la testosterona sérica presentes en la obesidad se acompañan de una disminución en las concentraciones intratesticulares suficiente para explicar el descenso del recuento espermático observado en los sujetos obesos (1). Ahora bien, la observación de que obesidad y sobrepeso están asociadas a menor calidad seminal está limitada por el hecho de que muchos varones con sobrepeso y obesos muestran una calidad seminal normal. Ademas, es importante considerar que factores nutricionales o el estilo de vida, antes que un efecto directo de la obesidad, pueden justificar dicha asociación. No obstante, existe abundante literatura sosteniendo la hipótesis de que las alteraciones de los parámetros seminales en la obesidad pueden atribuirse a una inapropiada supresión del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal por los elevados estrógenos circulantes, derivados de la aromatización periférica, motivando una disminución de la síntesis de testosterona que se refleja en sus bajos niveles circulantes e intratesticulares (1) Hipogonadismo hipogonadotrópico hiperestrogénico El perfil hormonal característico del varón obeso se describe como un hipogonadismo hipogonadotrópico hiperestrogénico. Se caracteriza por un descenso de los niveles de testosterona total y libre, gonadotropinas disminuidas y elevación 652

16 de los estrógenos circulantes. El descenso en los andrógenos es proporcional al grado de obesidad (8). De hecho, el peso correlaciona negativamente con los niveles en sangre de testosterona y el cociente testosterona/estradiol (1), y en humanos, un descenso del cociente testosterona/estradiol se ha asociado con infertilidad (7). El origen del hipoandrogenismo es multifactorial (Tabla 4). Se atribuye principalmente a un incremento de los estrógenos circulantes, que motivan un descenso de las gonadotropinas, aunque los niveles disminuidos de proteína enlazante de las hormonas sexuales (SHBG) del obeso pueden reducir la testosterona total, incluso en presencia de una síntesis inalterada. Tabla 4. Hammoud. Obesity, hypoandrogenism and male fertility. J Androl Causes of hypoandrogenism and altered spermatogenesis in obese men Factors that Contribute to Hypoandrogenism in Obese Males Schneider et al, 1979; de Boer et al, 2005 Hyperestrogenemia Tsai et al, 2004; Stellato et al, 2000 Insulin resistance Luboshitzky et al, 2001; Luboshitzky et al, 2005 Sleep apnea Potential Etiologies of Altered Spermatogenesis in Obese Males Goyal et al, 2003 Increased estrogen levels Giagulli et al, 1994 Suppression of the hypothalamic-pituitary-testicular axis Jarow and Zirkin, 2005; Coviello et al, 2004 Decreased androgen levels Tanto la estrona como el estradiol están elevados en varones obesos comparados con sujetos control (2, 7), un hallazgo atribuido al incremento de la aromatización periférica de los andrógenos (1, 7). Los estrógenos son biológicamente activos a unas tasas de producción y concentraciones mucho menores que los andrógenos (la síntesis de testosterona en varones adultos es del orden de mg/día, mientras que la de estradiol en mujeres es de 100 µg/día por término medio); de este modo, pequeños aumentos en la aromatización de los andrógenos pueden suponer un cambio importante en los niveles de estrógenos con relación a sus valores normales. La hipótesis de que los estrógenos elevados juegan un importante papel en las alteraciones de los andrógenos presentes en la obesidad está respaldada por 653

17 estudios sobre los efectos de la administración del inhibidor de la aromatasa a hombres obesos (1). Los estrógenos actúan en el hipotálamo influyendo en los pulsos de GnRH, y en la hipófisis, regulando la secreción de FSH y LH. La elevación de los estrógenos circulantes puede contribuir, inapropiadamente, a una retroalimentación negativa de la secreción de gonadotropinas, resultando en una función testicular reducida y disminución en la producción de testosterona y de sus niveles intratesticular y circulante (7). También parece que el exceso de estrógenos tiene consecuencias perjudiciales directamente sobre la espermatogénesis. Se duda, sin embargo, si las modestas elevaciones del estradiol circulante de origen periférico asociadas con la obesidad son suficientes como para alterar las concentraciones intratesticulares de estradiol (7). Los niveles de SHBG están disminuidos en el obeso por inhibición de su síntesis hepática, una alteración mediada principalmente por el exceso de insulina circulante (8). Este fenómeno atenúa el significado de los bajos niveles de testosterona y explica la ausencia de los signos clásicos de hipogonadismo (8), ya que un descenso de la concentración de SHBG permite una elevación de la testosterona biodisponible, aunque magnifica el feedback negativo de los estrógenos elevados. La resistencia a la insulina, presente en la obesidad, también se ha asociado con bajos niveles de testosterona, pero esta asociación se ve influida por la relación independiente que existe entre SHBG y resistencia a la insulina (1). No obstante, tras corregir las concentraciones disminuidas de testosterona según los valores de SHBG se observa que correlacionan con la resistencia a la insulina y la obesidad, lo que denota un efecto independiente de la resistencia a la insulina en la producción de testosterona (7). Continúa debatiéndose si la relación entre 654

18 intolerancia a la glucosa y bajos niveles de andrógenos es independiente, ya que cualquier conexión entre hiperinsulinismo e hipoandrogenismo se verá influida por la asociación de obesidad con hiperinsulinismo y resistencia a la insulina (1). La tercera causa sugerida de hipoandrogenismo en varones obesos es la apnea del sueño. Los pacientes con apnea tienen valores medios de testosterona y LH inferiores a los controles, y también se ha propuesto que la apnea afecta negativamente a los niveles matutinos de testosterona. Estas alteraciones en los niveles de testosterona probablemente contribuyan al hipogonadismo en un cierto número de varones obesos. Esta asociación se ve influida por la obesidad, pues demostrar un efecto independiente de la apnea del sueño en los valores de testosterona requiere más estudios. Por último, la pérdida de peso en estos pacientes incrementa la testosterona (1) Supresión del eje hipotálamo-hipófisis Otros factores, además de la hiperestrogenemia, han sido invocados para explicar la relativa supresión de la LH en la obesidad. El incremento de las endorfinas tiene un efecto negativo en la producción de GnRH por el hipotálamo, y opioides endógenos pueden elevarse en la obesidad, lo que sugiere un papel de éstos en la fisiopatología del hipogonadismo hipogonadotrópico del sujeto sumamente obeso (7) Papel de la inhibina B La inhibina B es un marcador de la célula de Sertoli asociado a la actividad espermática. Algunos trabajos muestran que sus niveles están disminuidos en los obesos (2). A pesar de ello, la FSH puede estar también baja, lo que se ha descrito como inapropiadamente no elevada. Los estrógenos elevados asociados con la 655

19 obesidad causan supresión de las gonadotropinas, lo que podría explicar el descenso de la inhibina B. Dos observaciones, sin embargo, contradicen esta explicación y sugieren un efecto directo de la obesidad en la alteración de la función de la célula de Sertoli y en la espermatogénesis. La primera es que la elevación de los estrógenos en el obeso no es tan pronunciada como el descenso acompañante de la inhibina B, aunque en esta aseveración falta considerar los estrógenos no unidos (7). La segunda es que no hay una sólida relación entre los relativamente pequeños descensos de FSH y los más dramáticos de la inhibina B, que acompañan a los crecientes grados de obesidad (2). Figura 6. Se muestra un esquema de las posibles alteraciones en las hormonas reproductivas y en la espermatogénesis asociadas a la obesidad masculina. Hammoud. Obesity and male infertility. Fertil Steril En la revisión sistemática publicada en noviembre de 2009 (13) la mayoría de los estudios muestran una significativa relación negativa del IMC con la testosterona total y SHBG, y más débil evidencia con la testosterona libre, ninguna conexión del estradiol o las gonadotropinas con el IMC, y en dos trabajos, un efecto negativo del IMC elevado en los niveles de inhibina B. En el más grande de todos (3), las concentraciones medias de estradiol eran idénticas en las cuatro categorías del IMC, mientras que la inhibina B disminuía con los valores de IMC por encima o debajo del 656

20 rango normal (20-25 kg/m²), por lo que son necesarios más estudios poblacionales que analizen mejor la relación de inhibina B, LH y FSH con el IMC. Es interesante que en este trabajo el IMC no muestre asociación con los parámetros seminales y, sin embargo, esté fuertemente relacionado con alteraciones del perfil hormonal reproductivo del varón, especialmente con la disminución de la testosterona (13). La espermatogénesis depende principalmente de la acción de la testosterona, en forma de testosterona libre, y de la FSH. Esta discrepancia podría explicarse por dos motivos: en primer lugar, aunque la testosterona desciende significativamente en el obeso, la testosterona libre lo hace en menor grado y, en segundo lugar, no hay evidencia de relación entre el IMC y la FSH. Por tanto, es posible que la homeostasis del control endocrino de la espermatogénesis se mantenga en algún grado, incluso en los varones obesos, lo que refleja la posibilidad de que la tasa de espermatogénesis no esté precisamente controlada por regulación hormonal. En lugar de eso parece ser un proceso biológico que tiene sólo un mínimo prerrequisito endocrino y es, por tanto, independiente de niveles hormonales precisos (13) Factores ambientales y sustancias tóxicas Numerosos estudios muestran un potencial efecto negativo de toxinas ambientales y desórdenes endocrinos en la fertilidad masculina. La mayoría de las toxinas son solubles en grasa y tienden, por tanto, a acumularse en el tejido adiposo. Debido a sus abundantes reservas los hombres obesos suelen tener un mayor riesgo. Dicho riesgo quedó demostrado en un grupo de varones que acudió a una clinica reproductiva, pues los niveles en plasma de algunos pesticidas órganoclorados correlacionaron positivamente con el IMC masculino (12). 657

21 4.5. Estilo de vida, deposición grasa y temperatura escrotal La obesidad está a menudo asociada a un estilo de vida caracterizado por poca actividad física y sedentarismo, que parece afectar la producción espermática debido a elevación de la temperatura testicular. Varones obesos infértiles pueden tener también una característica deposición de grasa escrotal. Se ha postulado que tal distribución grasa en hombres obesos puede contribuir a incrementar la temperatura del testículo a niveles que alteren la espermatogénesis (7) Factores genéticos La genética de la obesidad es compleja, probablemente resultado de una interacción entre múltiples genes y diversos factores ambientales, incluyendo la dieta y el nivel de actividad. Existen afecciones poco frecuentes en las cuales obesidad e infertilidad masculina pueden resultar de una alteración genética o cromosómica definida, tales como los síndromes de Klinefelter, Prader-Willi y Laurence-Moon- Bardet-Biedl. En humanos, la deficiencia de leptina, debida a una mutación en el gen de la leptina, y la resistencia a la leptina, causada por una mutación en el gen del receptor de la leptina, se han asociado con obesidad temprana grave, pubertad retrasada e hipogonadismo (7). En la obesidad los niveles circulantes de leptina son altos, ya que el tejido graso es el principal lugar de síntesis de la leptina. El incremento de leptina en los obesos causa elevación de los estrógenos, debido a una mayor conversión de andrógenos en el tejido graso, y de la concentración de insulina, por aumento de la producción pancreática (3). Estudios en obesos han mostrado una relación negativa entre los niveles de leptina y los de testosterona. Esto respalda la teoría de que un exceso de leptina circulante contribuye a reducir la testosterona en varones con 658

22 sobrepeso (8). Durante mucho tiempo se pensó que actuaba a nivel central, sobre el eje hipotálamo-hipófisis, pero el reciente descubrimiento de la leptina en el semen sugiere también una función periférica (1). Las consecuencias del exceso de leptina en la fertilidad del varón son aún desconocidas. 5. OBESIDAD Y DISFUNCIÓN SEXUAL Un problema todavía subestimado, pero común en obesos, y que representa otro mecanismo que contribuye a la infertilidad en el varón con sobrepeso es la disfunción eréctil. La obesidad se ha asociado con un mayor riesgo relativo de disfunción eréctil (8), y los varones con síntomas de disfunción presentan con más frecuencia sobrepeso u obesidad (7). La conexión entre obesidad y disfunción eréctil puede explicarse por la disminución de los niveles de testosterona (Figura 7) y la elevación de citocinas proinflamatorias en el paciente obeso. Estos marcadores de inflamación se relacionan positivamente con alteración endotelial, la cual enlaza directamente con la disfunción eréctil del varón a través de la vía del óxido nítrico. No está claro si se trata de un efecto independiente o debido a los factores de riesgo cardiovascular tan frecuentemente asociados a la obesidad. De hecho, factores como el tabaco, diabetes, hipertensión y dislipemia tienen un fuerte vínculo epidemiológico con la disfunción eréctil (7). Lo evidente es que los obesos tienen una mayor incidencia de disfunción eréctil que perjudica su vida sexual y fertilidad, ya sea porque la obesidad se asocia directamente con la disfunción eréctil o a través de los factores de riesgo cardiovascular o el hipoandrogenismo (1). No obstante, hábitos saludables como la pérdida de peso y la actividad física, se asocian claramente con una disminución del riesgo de disfunción eréctil (8, 14). 659

23 Figura 7. Probables mecanismos de hipoandrogenismo y disfunción eréctil en varones obesos. Hammoud. Obesity, hypoandrogenism and male fertility. J Androl Escasos datos sugieren que la frecuencia coital está disminuida en los hombres obesos. Si se confirma un efecto de la obesidad en la frecuencia coital se requerirán más estudios para determinar si es expresión de la disfunción eréctil, de un ambiente hormonal alterado o de aspectos psicosociales del estado obeso (7). 6. EFECTOS DE LA PÉRDIDA DE PESO Hay pocos estudios que describan las consecuencias de la pérdida de peso en la producción de semen y en la fertilidad de hombres obesos. La mayoría estudian sus efectos en el perfil hormonal reproductivo (7). Varones obesos muestran elevaciones de la SHBG y testosterona (total y libre) tras una dieta hipocalórica. Algunos trabajos evidencian que la pérdida de peso tras gastroplastia se asocia con una corrección del anormal perfil hormonal del obeso, con elevación de SHBG y testosterona total y disminución de los niveles de estrógenos; sin embargo, no hay diferencias estadísticamente significativas antes y después de la intervención en los valores medios de inhibina B. También, pacientes con apnea obstructiva del sueño que han perdido peso incrementan sus niveles de testosterona (1). Otras 660

24 investigaciones sugieren que la actividad física y la delgadez se asocian con un reducido riesgo de disfunción sexual. 7. CONCLUSIONES El impacto de la obesidad en la infertilidad masculina ha sido largamente ignorado hasta que el aumento de la prevalencia de la obesidad en el mundo occidental ha sacado a la luz los efectos perjudiciales de la obesidad para la salud, en general, y la función reproductiva en particular. La aportación de la obesidad a la infertilidad masculina parece modesta, sin embargo, la incidencia creciente de la obesidad hará que el número de varones obesos con fertilidad reducida se eleve también. A la disminución de la fertilidad contribuyen un comienzo de la obesidad cada vez más temprano, a menudo durante la adolescencia o en la infancia, y que la búsqueda de una gestación se ha retrasado paulatinamente en las dos últimas décadas, particularmente en los países industrializados. Es decir, que un impacto negativo de la obesidad en la reproducción debía sospecharse hace mucho tiempo. La relación entre obesidad e infertilidad masculina es multifactorial. La obesidad se asocia con espermatogénesis alterada y disfunción eréctil. Los múltiples cambios hormonales relacionados con la obesidad como los estrógenos elevados, resultado de la aromatización en los tejidos grasos, pueden ser un importante mecanismo para el hipogonadismo y la alteración espermática. Estos datos necesitan ser complementados con estudios que muestren el resultado de la pérdida de peso en el semen y la fertilidad. En ausencia de ensayos clínicos, las opciones de tratamiento para los obesos infértiles son limitadas y dirigidas a revertir el perfil hormonal y la disfunción eréctil. 661

25 Las futuras investigaciones deben enfocarse hacia la relación entre porcentaje de grasa corporal, alteración hormonal y calidad del semen. Los trabajos que cuantifican el efecto de las toxinas ambientales acumuladas en la fertilidad masculina son cuestionados, pero también pueden ser importantes para clarificar la relación entre obesidad e infertilidad masculina. Además, sería interesante comprender el efecto de la leptina en la calidad del semen del varón obeso. En conclusión, existe un vínculo del sobrepeso y la obesidad con la infertilidad masculina. Sin embargo, hay controversia sobre la importancia de esta relación y sus mecanismos íntimos. Por tanto, son necesarios más estudios para investigar el grado de correlación entre la obesidad y los parámetros seminales alterados, así como para cuantificar la contribución de la obesidad a la infertilidad masculina. 662

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