INFORME TECNICO DE EVALUACIÓN AMISULPRIDA ARIPIPRAZOL QUETIAPINA Octubre 2009 Servicio de Farmacia

Transcripción

1 INFORME TECNICO DE EVALUACIÓN AMISULPRIDA ARIPIPRAZOL QUETIAPINA Octubre 2009 Servicio de Farmacia 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Amisulprida, Aripiprazol y Quetiapina. Indicación clínica solicitada: Esquizofrenia. Autores / Revisores: Vicente Arocas y Amelia de la Rubia. Tipo de informe: original. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Hernández y Dr. Muñoz (Aripiprazol). Servicio: Psiquiatría. Justificación de la solicitud: Amisulprida: por su efectividad antipsicótica y ausencia de efectos secundarios en pacientes no respondedores a Olanzapina y Risperidona. Aripiprazol: por ser el único fármaco antipsicótico con actividad agonista parcial antagonista dopaminérgico. No tienen efectos secundarios extrapiramidales ni sobre el metabolismo hidrocarbonado. Quetiapina: por ser un fármaco con actividad sedativa y antipsicótica sin efectos extrapiramidales ni sobre el metabolismo lipídico ni hidrocarbonado. Fecha recepción de la solicitud: octubre de 2007 y julio de 2008 (Aripiprazol). 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico AMISULPRIDA ARIPIPRAZOL QUETIAPINA Nombre comercial Solian Amisulprida EFG Abilify Seroquel Quetiapina EFG Laboratorio Sanofi Aventis Arafarma, Ratiopharm Bristol Myers Squibb Astra Zéneca Kern, Stada, Ratiopharm Grupo terapéutico N05AL Antipsicóticos: benzamidas N05AX Otros Antipsicóticos N05AH Antipsicóticos: diazepinas, oxazepinas y tiazepinas Vía de oral oral oral administración intramuscular Tipo de Visado de inspección en Visado de inspección dispensación mayores de 75 años en mayores de 75 años DDD 400 mg 15 mg 400 mg Posología 400 mg/12-24h mg/día mg/12h PVP+IVA/DDD Presentaciones Comprimidos de 100, 200 y 400 mg y solución oral de 100 mg/ml Comprimidos orales y bucodispersables de 5, 10 y 15 mg y vial de 7.5 mg/ml (1.3 ml) Visado de inspección en mayores de 75 años Comprimidos de 25, 100, 200 y 300 mg y comp. de liberación prolongada de 50, 300 y 400 mg. 1

2 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1 Mecanismo de acción. AMISULPRIDA Amisulprida es un antipsicótico del grupo de las benzamidas, relacionado estructuralmente con sulpirida y tiaprida. Antagoniza sólo a los receptores D2 y D3, sin unirse a receptores serotoninérgicos, al contrario que los demás antipsicóticos atípicos. Amisulprida carece de afinidad por los receptores D1, D4, D5, 5-HT, α- adrenérgicos, H1, colinérgicos ni sigma. Carece prácticamente de efectos sedantes y no produce efectos adversos en las funciones cognitivas. A dosis bajas ( mg/día), bloquea preferentemente los receptores D2/D3 presinápticos, estimulando la secreción de dopamina, lo que provoca un efecto desinhibitorio que explicaría en parte su eficacia para los síntomas psicóticos negativos. A dosis más elevadas ( 400 mg/día), predomina el antagonismo de los receptores postsinápticos, inhibiendo la secreción de dopamina, base de su eficacia para los síntomas positivos. ARIPIPRAZOL Aripiprazol es un antipsicótico atípico con un mecanismo de acción distinto al del resto de antipsicóticos, es un agonista parcial de los receptores D2 de dopamina. El resto de antipsicóticos, ya sean típicos o atípicos, actúan como antagonistas dopaminérgicos. Aripiprazol es el primer agonista parcial de los receptores D2 de la dopamina lo que le confiere, junto a su acción sobre la serotonina como agonista parcial del receptor 5HT1A y antagonista del 5HT2A, la propiedad de ser el primer modulador del sistema dopamina serotonina. Presenta las propiedades de un antagonista en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y las propiedades de un agonista en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica, modula la actividad de la dopamina en lugar de bloquearla. Este mecanismo de acción único le confiere algunas de sus principales ventajas. Los síntomas positivos mejoran como consecuencia de frenar la hiperactividad dopaminérgica mesolímbica, mientras que la sintomatología negativa mejora al corregir la acción dopaminérgica en la zona mesocortical. Asimismo, estabiliza los niveles de dopamina evitando la hipoactividad dopaminérgica que origina la aparición de los efectos extrapiramidales, principal limitación de los antipsicóticos actuales, así como la liberación de prolactina. Por otra parte, la actividad agonista parcial 5HT1A se relaciona con un efecto ansiolítico y la actividad antagonista 5HT2A con un efecto beneficioso sobre la sintomatología negativa de la esquizofrenia, así como con una menor incidencia de extrapiramidalismos. De esta forma, resulta eficaz en el control de la sintomatología positiva y negativa de la esquizofrenia y posee una escasa propensión a desencadenar efectos extra-piramidales e hiperprolactinemia. QUETIAPINA Antipsicótico, tipo dibenzotiazepina, estructuralmente relacionado a clozapina y olanzapina. Ha mostrado elevada afinidad para bloquear los receptores de la serotonina cerebral (5HT2) y moderada afinidad por los receptores D1 y D2 de la dopamina. Se cree que esta combinación del antagonismo del receptor con una mayor selectividad para 5HT2 relativa a los receptores D2 contribuye a las propiedades antipsicóticas y a la baja incidencia de efectos secundarios extrapiramidales e 2

3 hiperprolactinémicos. También posee una alta afinidad por los receptores α-1 adrenérgicos e histaminérgicos y una baja por los α-2 adrenérgicos. Su afinidad es mínima por los receptores colinérgicos o benzodiazepínicos. Mejora considerablemente los síntomas positivos. También mejora en cierta medida los síntomas negativos. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas. AMISULPRIDA Tratamiento de la esquizofrenia. ARIPIPRAZOL Tratamiento de la esquizofrenia. Tratamiento de los episodios maníacos moderados o severos en pacientes con trastorno bipolar I y en la prevención de nuevos episodios maníacos en pacientes que presentaron episodios predominantemente maníacos y que respondieron al tratamiento con aripiprazol. QUETIAPINA Tratamiento de la esquizofrenia. Tratamiento del episodio maníaco moderado a grave. Tratamiento de los episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar. Seroquel no está indicado en la prevención de la recurrencia de los episodios maníacos o depresivos. 4.3 Comparación con indicaciones de otros neurolépticos incluidos en la GFT. Esquizofrenia Tratamiento de episodios maníacos Tratamiento de episodios depresivos mayores en trastorno bipolar Prevención de nuevos episodios maníacos AMISULPRIDA X No No No ARIPIPRAZOL X X No X QUETIAPINA X X X No OLANZAPINA X X No X RISPERIDONA X X No No 4.4 Posología y forma de administración. AMISULPRIDA Se recomiendan dosis orales diarias entre 400 mg y 800 mg. En determinados casos la dosis diaria puede aumentarse hasta mg. No se recomiendan dosis superiores a mg/día. No se requiere ninguna titulación específica al iniciar el tratamiento con amisulprida. La dosis se puede ajustar entre 100 mg y 800 mg de acuerdo a la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente. Insuficiencia renal: Amisulprida se elimina por vía renal. En caso de insuficiencia renal, la dosis debe reducirse a la mitad en pacientes con aclaramiento de creatinina entre ml/min. y a una tercera parte en pacientes con aclaramiento de creatinina entre ml/min. Como no hay experiencia en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <10 ml/min.) se recomienda una vigilancia especial en esos pacientes. 3

4 Insuficiencia hepática: Como el fármaco se metaboliza escasamente, no debe ser necesario reducir la dosis. Ancianos: debe usarse con precaución por un posible riesgo de hipotensión o sedación. Niños y adolescentes: La seguridad y eficacia no se ha establecido en niños y adolescentes, por lo tanto no se recomienda su uso en este grupo de población Forma de administración: se administra por vía oral una vez al día y dos veces al día para dosis superiores a 400 mg. ARIPIPRAZOL Esquizofrenia y episodios maníacos: Inicio: 10 ó 15 mg/día Mantenimiento: 15 mg/día Aripiprazol es eficaz en un rango de dosis de 10 a 30 mg/día. No se ha demostrado un aumento de la eficacia con dosis mayores a la dosis diaria de 15 mg, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis mayores. Prevención de recaídas de episodios maníacos en trastorno bipolar I: Para prevenir las recaídas de episodios maníacos en pacientes que han estado tomando aripiprazol, continuar con la misma dosis. Se deben considerar ajustes de la posología diaria, incluyendo reducción de la dosis, según el estado clínico. Insuficiencia renal y hepática: no es necesario ajuste de dosis en IR y en IH leve o moderada. En pacientes que presentan insuficiencia hepática grave, los datos disponibles son insuficientes para establecer recomendaciones. En estos pacientes debe ajustarse la dosis cuidadosamente. Niños y adolescentes: no hay experiencia en niños ni en menores de 18 años. Personas de edad avanzada: la eficacia en pacientes de 65 años o más no ha sido establecida. Debido a una mayor sensibilidad en esta población se debe considerar una dosis inicial menor si lo justifican los factores clínicos. Forma de administración: se administra como una única dosis diaria independientemente de las comidas. Ajuste de la dosis debido a interacciones: Cuando se administra conjuntamente con potentes inhibidores de CYP3A4 o CYP2D6, debe reducirse la dosis de aripiprazol. Cuando se administra conjuntamente con potentes inductores de CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe aumentarse. QUETIAPINA Esquizofrenia: debe ser administrado dos veces al día. La dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4). A partir del cuarto día, la dosis se titulará a la dosis efectiva usual de 300 a 450 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, la dosis se puede ajustar dentro del rango de 150 a 750 mg/día. 4

5 Tratamiento de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar: debe ser administrado dos veces al día. La dosis diaria total para los cuatro primeros días de tratamiento es 100 mg (Día 1), 200 mg (Día 2), 300 mg (Día 3) y 400 mg (Día 4). Los ajustes posológicos posteriores hasta 800 mg/día en el Día 6 deben realizarse mediante incrementos no superiores a 200 mg/día. La dosis puede ajustarse dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente dentro del rango de 200 a 800 mg/día. La dosis efectiva usual está en el rango de 400 a 800 mg/día. Tratamiento de los episodios depresivos en el trastorno bipolar: debe ser administrado una vez al día al acostarse ya que esto puede reducir la probabilidad de sedación diurna. La dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4). La dosis diaria recomendada es de 300 mg. Dependiendo de la respuesta del paciente, Seroquel podría ser titulado hasta 600 mg al día. Se demostró eficacia antidepresiva a 300 mg y 600 mg/día, sin embargo, no se observó un beneficio adicional en el grupo de 600 mg sobre el de 300 mg al día durante el tratamiento a corto plazo. Cuando se traten episodios depresivos en el trastorno bipolar, el tratamiento debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar. Ancianos: Como con otros antipsicóticos, deberá emplearse con precaución en ancianos, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. La velocidad de titulación de dosis puede necesitar ser más lenta y la dosis terapéutica diaria menor que la empleada en pacientes más jóvenes, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en un 30%-50% en sujetos ancianos en comparación con pacientes más jóvenes. No se ha evaluado la eficacia y seguridad en pacientes mayores de 65 años con episodios depresivos en el marco del trastorno bipolar. Niños y adolescentes: la seguridad y eficacia no se han evaluado. Alteración renal: no se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración renal. Alteración hepática: se metaboliza extensamente por el hígado; por tanto, se empleará con precaución en pacientes con alteración hepática conocida, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. Los pacientes con alteración hepática conocida deberán iniciar el tratamiento con 25 mg/día. La dosis se aumentará diariamente en incrementos de mg/día hasta una dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente. Forma de administración: puede ser administrado con o sin alimentos. 4.5 Farmacocinética. AMISULPRIDA Hay dos picos de absorción (1 y 3-4 horas), siendo la biodisponibilidad del 48%. Las comidas ricas en hidratos de carbono pueden limitarla, pero de modo poco relevante. Apenas se une a proteínas plasmáticas (16%) y se metaboliza escasamente (4%), eliminándose inalterada por la orina. La semivida de eliminación es de unas 12 horas y no hay acumulación con dosis repetidas. Se dializa muy débilmente. Tras una dosis oral única de 50 mg, los mayores de 65 años muestran un aumento del 10-30% en Cmax, t 1/2 y AUC. 5

6 ARIPIPRAZOL Su biodisponibilidad oral es del 87%, independientemente de los alimentos. Se une en un 99% a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. Se metaboliza en el hígado por los enzimas CYP3A4 y CYP2D6. Tiene un metabolito activo que representa el 40% del AUC del aripiprazol en plasma. Tiene una semivida de eliminación de entre 75h (acetiladores rápidos) y 145h (acetiladores lentos) Solo se elimina por vía urinaria el 1%. La farmacocinética de aripiprazol no se altera en ancianos sanos ni en pacientes que presentan alteraciones renales o hepáticas. QUETIAPINA Quetiapina, administrada oralmente, es adecuadamente absorbida y se metaboliza extensamente. La biodisponibilidad de quetiapina no está significativamente afectada por la administración de alimentos. Quetiapina se une en un 83% aproximadamente a las proteínas plasmáticas. Las vidas medias de eliminación de quetiapina y N-desalquil quetiapina son de aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente. La farmacocinética de quetiapina y de N-desalquil quetiapina es lineal en el rango posológico aprobado. La cinética no difiere entre varones y mujeres. El aclaramiento medio de quetiapina en los ancianos es de aproximadamente un 30 a un 50% inferior que el observado en adultos de 18 a 65 años de edad. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 5.1 Ensayos clínicos. 5.1a Resultados de los ensayos clínicos. PRIMER EPISODIO DE ESQUIZOFRENIA O DESORDEN ESQUIZOAFECTIVO. René S Kahn et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomised clinical trial. Lancet 2008; 371: Nº de pacientes: 498 Diseño: estudio abierto aleatorizado que compara la efectividad de los antipsicóticos de segunda generación frente a dosis bajas de haloperidol durante un primer episodio de esquizofrenia. Seguimiento de un año. Tratamiento grupo activo: amisulprida ( mg/día, n=104); olanzapina (5-20 mg/día, n=105); quetiapina ( mg/día, n=104) o ziprasidona ( mg/día, n=82). Tratamiento grupo control: haloperidol (1-4 mg/día, n=103). Criterios de inclusión: años con primer episodio de esquizofrenia, alteración esquizofreniforme o alteración esquizoafectiva. Criterios de exclusión: más de 2 años desde el primer síntoma positivo, administración de cualquier antipsicótico durante más de dos semanas en el último año o durante más de seis semanas alguna vez, intolerancia conocida o contraindicación a cualquier fármaco del estudio. Variable principal: interrupción del tratamiento por cualquier causa. Tipo de análisis: por intención de tratar. *= diferencia estadísticamente significativas respecto a haloperidol. Variable principal Interrupción del tratamiento por cualquier causa Haloperidol 72% Quetipina 53% * Ziprasidona 45% * Amisulprida 40% * Olanzapina 33% * 6

7 Variables secundarias Interrupción del tratamiento por insuficiente eficacia Haloperidol 48% Quetipina 40% Ziprasidona 26% * Amisulprida 14% * Olanzapina 14% * Interrupción del tratamiento por efectos adversos Haloperidol 20% Quetipina 3% * Ziprasidona 14% Amisulprida 20% Olanzapina 6% * Interrupción del tratamiento por no adherencia Haloperidol 30% Quetipina 19% Ziprasidona 14% Amisulprida 13% Olanzapina 17% Estos resultados sugieren que, en un periodo de un año, el uso de antipsicóticos de segunda generación, especialmente olanzapina, en el tratamiento de la esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo conlleva una menor probabilidad de interrupción del tratamiento que el uso de haloperidol a dosis bajas. La eficacia se midió con diferentes escalas: La mejoría global medida con las escalas de Impresión Global Clínica y de Establecimiento Global del Funcionamiento fue diferente entre los tratamientos, con una mayor mejoría con amisulprida y una menor con quetiapina y haloperidol. 7

8 Con respecto a los efectos adversos, los signos de parkinsonismo fueron más frecuentes con haloperidol que con los antipsicóticos de segunda generación, mientras la ganancia de peso fue más pronunciada en el caso de olanzapina y menos con haloperidol y ziprasidona. Por otra parte, se registró una mayor probabilidad de prescripción de anticolinérgicos en pacientes en tratamiento con haloperidol y amisulprida y de antidepresivos en pacientes con olanzapina. Limitaciones: - Estudio abierto. - Mientras que las dosis de haloperidol utilizadas son más bajas que las habituales en la práctica clínica (1-4 mg/día, DDD=8 mg), las dosis empleadas con los antipsicóticos de segunda generación son las habituales. DOSIS MEDIA EMPLEADA ± DE DDD Haloperidol 3.0 ± mg Quetipina ± mg Ziprasidona ± mg Amisulprida ± mg Olanzapina 12.6 ± mg ARIPIPRAZOL vs tratamiento estándar (RISPERIDONA, OLANZAPINA, QUETIAPINA) en esquizofrenia. Kerwin R et al. A multicentre, randomized, naturalistic, open-label study between aripiprazole and standard of care in the management of community-treated schizophrenic patients Schizophrenia Trial of Aripiprazole: (STAR) study. European Psychiatry 2007; 22 (7): Nº de pacientes: 555 Diseño: estudio abierto naturalístico, multicéntrico que compara la efectividad de aripiprazol frente a la terapia antipsicótica estándar (olanzapina, quetiapina o risperidona) en pacientes que requieren un cambio por mala tolerancia a la medicación utilizada o mal control de los síntomas. Tratamiento grupo activo: aripiprazol mg/día. Tratamiento grupo control: olanzapina 5-20 mg/día, quetiapina mg/día o risperidona 2-16 mg/día. Criterios de inclusión: años diagnosticados de esquizofrenia, con síntomas que requieran tratamiento con antipsicóticos, con respuesta previa a otros neurolépticos distintos de clozapina y que requieran un cambio de antipsicótico por mala tolerancia a la medicación utilizada o mal control de los síntomas a juicio del clínico. Criterios de exclusión: historia de síntomas psicóticos agudos que requirieran hospitalización, riesgo de suicidio o diagnóstico de desorden esquizoafectivo, trastorno bipolar, depresión con síntomas psicóticos o síndrome orgánico cerebral. También se excluyeron pacientes que se consideraron resistentes al tratamiento o con historia de síndrome neuroléptico maligno, epilepsia, convulsiones, electroencefalograma anormal, infarto... Variable principal: efectividad a la semana 26 medida con la escala de valoración del investiagador IAQ (Investigator Assesment Questionnaire). Variables secundarias: CGI-I (impresión clínica global), POM (preferencias de medicación del paciente), calidad de vida medida como QLS (quality of life scale), IWQoL-Lite (impact of weight on quality of life y Euro-Qol-5D (EQ-5D), efectos adversos. 8

9 Aripiprazol se asoció con una media de IAQ menor que la terapia estándar (25.7 vs 27.7, p<0.001) en la semana 26. La proporción de pacientes que reconocieron estar ligeramente mejor o mucho mejor con la medicación del estudio que con la anterior fue mayor para el grupo de aripiprazol que para la terapia estándar para todos los ítems del IAQ. Preferencias de medicación del paciente: en la semana 26, la proporción de pacientes que calificaron la medicación del estudio como mucho mejor que la anterior fue del 59% para aripiprazol y 35% para la terapia estándar (p<0.001) y 58% frente a 30% para los cuidadores. Calidad de vida: la media del cambio desde la basal del QLS fue significativamente mayor que en grupo tratado con aripiprazol a la semana 8 (7.54 vs 4.60 p=0.009), 18 (12.06 vs 7.37, p=0.001) y 26 (16.21 vs 10.01, p<0.001). Seguridad: la incidencia de efectos adversos emergentes fue similar en ambos grupos (77% aripiprazol, 71% terapia estándar). La proporción de efectos adversos que obligaron a abandonar el estudio fue similar en ambos grupos (21% aripiprazol, 17% terapia estandar). Los efectos adversos más comunes en el grupo de aripiprazol fueron insomnio, ansiedad, dolor de cabeza y nauseas. Los más frecuentes en el grupo de terapia estándar fueron ansiedad y somnolencia. A la semana 26, se registró una media de pérdida de peso de 0.9 Kg para el grupo de aripiprazol (-0.7%) mientras que en el grupo de terapia estándar se registró un aumento medio de 2.2 Kg (+3.2%). Un 21,2% de los tratados con la terapia estándar tuvo una ganancia de peso clínicamente significativa (>7% desde la basal) frente a solo un 7.3% de los tratados con aripiprazol. 9

10 Más pacientes en el grupo estándar tuvieron elevaciones de prolactina con potencial importancia clínica. Aripiprazol también se asoció con una menor proporción de pacientes con niveles de lípidos elevados (colesterol total elevado 52.9% vs 70.2%; LDL-Colesterol 39.1% vs 60.0%; triglicéridos 47.8% vs 59.7%). No hubo diferencias en cuanto a los niveles de HDL-colesterol y de glucosa). AMISULPRIDA vs RISPERIDONA en exacerbaciones agudas de esquizofrenia. Peuskens J et al. Amisulpride vs. Risperidone in treatment of acute exacerbations of schizophrenia. Psychiatry research. 1999; 88: Nº de pacientes: 228 Diseño: estudio doble ciego, multicéntrico, multinacional de no inferioridad. Tratamiento grupo activo: amisulpride 800 mg (400 mg dos veces al día). Tratamiento grupo control: risperidona 8 mg/día (4 mg dos veces al día). Duración: 8 semanas Criterios de inclusión: años diagnosticados de esquizofrenia, con una puntuación en la escala BPRS 36 (Brief Psychiatric Ranting Scale). Criterios de exclusión: tratamiento con algún fármaco que se considerara que pudiera interferir en el estudio. Se excluyeron los pacientes con comorbilidades como enfermedades cardiovasculares, hepáticas, renales, respiratorias avanzadas, hematológicas o endocrinas. También se excluyeron los pacientes con enfermedad de Parkinson. También se excluyeron los pacientes que mostraron una repuesta de al menos el 40% en los cuatro ítems principales del BPRS durante el periodo de lavado con placebo. Variable principal: cambio en la puntuación total del BPRS desde el inicio hasta el final del tratamiento activo. Se consideró que una diferencia > 6 puntos era clínicamente significativa. Variables secundarias: PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), CGI (impresión clínica global), SOFAS (Social and Occupacional Functioning Assesment Scale), respuesta subjetiva del paciente y efectos adversos referidos por el paciente o notados por el investigador. Análisis: por intención de tratar, incluyendo a todos los pacientes con al menos una evaluación del tratamiento. Variable principal BPRS Basal Endpoint Cambio % mejoría Media (sd) Media (sd) Media (sd) Amisulprida (n=115) 55.6 (10.7) 38.0 (15.1) 17.7 (14.9) 47 % Risperidona (n=113) 54.6 (8.7) 39.5 (14.9) 15.2 (13.9) 42 % El descenso en la media de la puntuación total BPRS muestra una mejoría total numérica mayor con amisulprida que con risperidona, aunque las diferencias entre ellos no son ni estadística ni clínicamente significativas. Ámbos tratamientos son igualmente efectivos en cuanto a la mejora de los síntomas positivos de la escala PANSS. Sin embargo, hay una tendencia a una mayor mejoría en los síntomas negativos en los pacientes que reciben amisulpride, con un descenso de 6.9 ± 7.5 vs 5.6 ± 6.6 para risperidona (p=0.09). Tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la mejoría en la escala SOFAS (de 40 a 54.3 para amisulprida y de 39.6 a 52.3 para risperidona). Los dos mostraron un perfil de seguridad similar, con unas puntuaciones de las escalas neurológicas que no aumentaron durante el tratamiento (SAS, AIMS y BAS). Una proporción similar de pacientes necesitaron antiparkinsonianos (30 y 23% en amisulpride y risperidona respectivamente, p=0.21). Sin embargo, los pacientes que recibieron risperidona experimentaron un aumento de peso que fue significativamente mayor que para amisulpride (p=0.026). 10

11 QUETIAPINA vs RISPERIDONA en esquizofrenia. Kate X.Zhong et al. Comparision of quetiapine and risperidone in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, flexible-dose, 8-week study. J Clin Psychiatry. 2006; 67: Nº de pacientes: 673 Diseño: estudio doble ciego, multicéntrico, de no inferioridad, financiado por Astra-Zéneca. Tratamiento grupo activo: quetiapina mg/día. (50 mg día uno y 100 mg día dos, después incrementos de 100 mg/día hasta 400mg/día el día 5). Tratamiento grupo control: risperidona 2-8 mg/día. (2mg días uno y dos, 3mg días 3 y 4, 4 mg día 5. A partir del día 6, los investigadores podían ajustar las dosis según la respuesta clínica y la tolerabilidad: quetiapina de 200 a 800 mg/día y risperidona de 2 a 8 mg/día. Medicación concomitante: fármacos prohibidos: antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos, estabilizadores del ánimo, potentes inductores (carbamazepina, fenobarbital ) o inhibidores (ketoconazol, eritromicina ) del citocromo p450. Se permitieron los anticolinérgicos solo para el tratamiento de los efectos adversos extrapiramidales a demanda. Lorazepam se permitió solo para agitación hasta el tercer día del estudio. Duración: 8 semanas Criterios de inclusión: años diagnosticados de esquizofrenia, con una puntuación en la escala PANSS 60 y una puntuación en la escala CGI 4, con evidencias de deterioro clínico en las 3 semanas previas a la randomización. Criterios de exclusión: trastorno diferente a esquizofrenia (esquizoafectivo, depresión mayor, dependencia de alcohol o drogas), retraso mental, intolerancia conocida, falta de reapuesta ajuicio del investigador a tratamientos previos con quetiapina o risperidona, uso de clozapina el mes previo a la randomización, embarazo, lactancia Variable principal: cambio desde la basal en la escala PANSS de síntomas positivos y negativos escala y las puntuaciones totales. Variables secundarias: tasa de respuesta (reducción 40% en las puntuaciones PANSS), Clinical Global Impression-Change (CGI-C), y funciones cognitivas y sociales, evaluación de los eventos adversos emergentes y los cambios en el peso, la glucosa y la secreción de prolactina. Análisis: por intención de tratar modificado, incluyendo a todos los pacientes con al una dosis y al menos una evaluación del tratamiento. En el análisis de no inferioridad se asumió equivalencia con una diferencia en la puntuación PANSS < 6 puntos. Las variables secundarias se analizaron se analizaron con tests de superioridad. Resultados: 11

12 El análisis primario demostró no inferioridad entre los tratamientos. Las mejoras con ambos tratamientos fueron similares en PANSS total, negativo, y en general, en las subescalas de la psicopatología. Los pacientes tratados con risperidona tenían una mayor mejoría en la puntuación PANSS subescala positiva (p = 0.03), pero este resultado no se confirmó entre los pacientes que completaron el estudio. Las mejoras en las tasas de respuesta PANSS, CGI-C, y la función cognitiva fueron similares entre los grupos de tratamiento. Los cambios en la glucemia y del peso fueron mínimos y comparables. La tasa de síntomas extrapiramidales (EPS) relacionadas con los eventos adversos fue significativamente mayor con risperidona (22%) que con quetiapina (13%, p < 0.01). La somnolencia fue más común con quetiapina (26%) que con risperidona (20%, p=0.04). Los niveles de prolactina aumentaron con risperidona (35,5 ng/ml), y disminuyeron con quetiapina (-11,5 ng / ml, p <.001). Conclusiones: quetiapina y risperidona tuvieron una eficacia clínica comparable en términos generales. Ámbos mejoraron las funciones cognitivas y sociales, y no tuvieron un efecto clínicamente significativo en el peso o la glucosa. La somnolencia fue más común con quetiapina, los EPS y las tasas de aumento de la prolactina fueron significativamente mayores con la risperidona. 12

13 Mullen J Jibson et al. A comparison of the relative safety, efficacy, and tolerability of quetiapine and risperidone in outpatients with schizophrenia and other psychotic disorders: the quetiapine experience with safety and tolerability (QUEST) study. Clin Ther. 2001; 23 (11): Nº de pacientes: 728 Diseño: estudio abierto, multicéntrico, randomizado 3:1 para recibir quetiapina o risperidona, financiado por Astra-Zéneca. Tratamiento grupo activo: quetiapina o risperidona con dosis ajustada a maximizar la eficacia y reducir al mínimo los efectos adversos (dosis media de quetiapina=253.9 mg/día; dosis media de risperidona=4.4 mg/día). Duración: 4 meses. Criterios de inclusión: >18 años diagnosticados según el DSM-IV de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, desorden esquizoafectivo, trastorno paranoide, trastorno depresivo mayor con rasgos psicóticos, demencia por enfermedad de Alzheimer con síntomas psicóticos, demencia vascular o demencia por sustancias de abuso. Criterios de exclusión: embarazo, lactancia, no respondedores a tratamientos previos con clozapina, historia de agranulocitosis inducida por fármacos, tratamiento con clozapina o risperidona en los últimos 4 meses o evidencias de alguna enfermedad clínicamente significativa o inestanble. Variable principal: síntomas extrapiramidales (EPS) y otros eventos adversos. La eficacia se evaluó mediante la escala Clinical Global Impression (CGI), los síntomas positivos y negativos mediante la escala (PANSS), y la depresión por la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM- D). Resultados: Al final de 4 meses, EPS disminuyeron en ambos grupos de tratamiento, pero los pacientes tratados con quetiapina fueron significativamente menos propensos a requerir un ajuste de dosis o medicación concomitante contra los EPS (P <0,001). Los eventos adversos más comunes fueron somnolencia (31,3% para quetiapina y 15,4%, para risperidona), sequedad de boca (14,5% y 6,9%) y mareos (12,7% y 6,9%). En general, la tolerancia a los efectos secundarios con los 2 medicamentos, medido por las tasas de abandono, era comparable. En cada visita, un porcentaje mayor de pacientes tratados con quetiapina mostraron una mejoría en la escala CGI, pero no hubo diferencias significativas entre los grupos en la escala PANSS. En el punto final, los pacientes tratados con quetiapina tuvieron una puntuación HAM-D significativamente más baja (p = 0,028). Conclusiones: Los resultados de este estudio sugieren que la quetiapina es tan efectiva como la risperidona para el tratamiento de los síntomas psicóticos, es más 13

14 eficaz para los síntomas depresivos, puede tener un perfil más favorable EPS, y tienen una tolerabilidad general comparables. QUETIAPINA vs RISPERIDONA vs OLANZAPINA en esquizofrenia, tras suspender perfenazina. Stroup TS et al. Effectiveness of Olanzapine, quetiapine, and risperidone ion patients with chronic schizophrenia after discontinuing perphenazine: A CATIE study. Am J Psychiatry 2007, 164: Nº de pacientes: 114. Diseño: ensayo aleatorio, doble ciego que compara el tratamiento con olanzapina, quetiapina, risperidona en pacientes en los que se acababa de interrumpir el tratamiento con perfenazina. Tratamiento grupos activos: olanzapina mg/día, quetiapina mg/día o risperidona mg/día. Medicación concomitante:. Se permitió medicación concomitante, excepto otros antipsicóticos. Duración: 18 meses. Criterios de inclusión: años diagnosticados de esquizofrenia, (DMS-IV). Criterios de exclusión: trastorno esquizoafectivo, retraso mental o cognitivo, intolerancia conocida a los tratamientos propuestos, primer episodio de esquizofrenia, antecedentes de resistencia a los tratamientos, embarazo, lactancia o condición médica grave o inestable. Variable principal: el tiempo hasta la interrupción del tratamiento por todas las causas Variables secundarias: la razón fundamental para la interrupción del tratamiento, a juzgar por el médico del estudio, las puntuaciones en la escala de síntomas positivos y negativos (PANSS) y la escala de Impresión Clínica Global, incidencia de acontecimientos adversos graves, la incidencia del tratamiento de los eventos adversos emergentes, y los cambios en el peso, efectos secundarios neurológicos y analíticas de laboratorio. Análisis: por intención de tratar modificado, incluyendo a todos los pacientes con al menos una dosis. 14

15 La quetiapina y la olanzapina fueron más efectivos que la risperidona en este grupo de pacientes en los que acababa de interrumpirse la perfenazina. La olanzapina fue al menos tan eficaz como los fármacos de comparación, a pesar de su asociación con el aumento de peso considerable y los efectos adversos sobre el metabolismo de los lípidos. En esta fase, la quetiapina fue muy similar a la olanzapina en la eficacia general. No hubo diferencias entre los fármacos en la incidencia de efectos secundarios extrapiramidales, acatisia, o movimientos anormales. Los pacientes asignados a la olanzapina ganaron más peso que los pacientes que tomaron los otros fármacos, con un aumento promedio de 1,6 libras por mes. Se produjo un aumento de peso de más del 7% del peso corporal inicial en una proporción mayor de pacientes tratados con olanzapina que con los pacientes que tomaban risperidona o quetiapina. Ninguno de los pacientes asignados a la quetiapina interrumpieron el tratamiento debido a la ganancia de peso u otros efectos secundarios metabólicos, mientras que para risperidona la tasa de pacientes que interrumpieron el tratamiento por esta causa fue del 5% y para olanzapina del 13%. Olanzapina se asoció con un aumento sustancial en el colesterol total y triglicéridos, mientras que la risperidona y la quetiapina se asociaron con un aumento más modesto en estas medidas. Sólo risperidona se asoció con un aumento considerable del nivel de prolactina. No hubo efectos sustancialmente diferentes de los medicamentos en el intervalo QTc electrocardiográficas o la incidencia de nuevas cataratas. Tampoco hubo diferencias sustanciales entre los fármacos en estudio en las medicaciones concomitantes añadido durante estudio Revisiones sistemáticas. Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet. 2009; 373: Se realizó un meta-análisis para comparar los efectos de antipsicóticos de segunda y primera generación en pacientes con esquizofrenia o trastornos relacionados. En este meta-análisis se incluyeron 150 ensayos clínicos doble-ciego, aleatorizados y controlados incluyendo participantes, en los que se comparaban 9 fármacos antipsicóticos de segunda generación (amisulprida, aripiprazol, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, sertindol, ziprasidona y zotepina) con fármacos de primera generación (principalmente haloperidol, n=95) en términos de: eficacia global, efecto sobre síntomas positivos, negativos, depresión, recaídas, efecto sobre la calidad de vida, efectos extrapiramidales, aumento de peso y sedación. Si atendemos a la eficacia global, la amisulprida, clozapina, olanzapina y risperidona fueron mejores que los antipsicóticos de primera generación y también mostraron ser más eficaces en el tratamiento de los síntomas tanto positivos como negativos. El resto de antipsicóticos de segunda generación no fueron más eficaces que los de primera, incluso en los síntomas negativos. Con respecto a la depresión, amisulprida, clozapina, olanzapina, aripiprazol y quetiapina fueron significativamente mejores que los antipsicóticos de primera generación. 15

16 En recaídas, olanzapina, risperidona y sertindol probaron ser mejores que los antipsicóticos de primera generación. Amisulprida, aripiprazol y clozapina no mostraron diferencias significativas y para el resto no se encontraron estudios. En los pocos estudios disponibles en los que se recoge la calidad de vida, se vio que sólo amisulprida, clozapina y sertindol eran mejores que los antipsicóticos de primera generación. Todos los antipsicóticos de segunda generación estudiados causaron menos efectos extrapiramidales que el haloperidol, pero a la hora de hacer la comparación con antipsicóticos de primera generación y baja potencia, solo clozapina, olanzapina y risperidona demostraron ser mejores. 16

17 La mayoría de los antipsicóticos de segunda generación (menos aripiprazol y ziprasidona) produjeron un mayor aumento de peso que el haloperidol y el resto de antipsicóticos de primera generación y alta potencia, y un aumento similar al producido por los antipsicóticos de primera generación y baja potencia. El aripiprazol fue el único antipsicótico de segunda generación significativamente menos sedante que el haloperidol, sin embargo, comparando con antipsicóticos de primera generación y baja potencia, la clozapina resultó ser más sedante que los demás. De todo esto se podría concluir que los antipsicóticos de segunda generación son muy diferentes entre sí y que no forman un grupo homogéneo; alguno de ellos parece mejor que los antipsicóticos de primera generación, pero la comparación se ha hecho en la mayoría de los casos con haloperidol (cuya dosis a utilizar no se ha logrado aún definir) por lo que se podría sugerir la necesidad de profundizar en la investigación empleando antipsicóticos de primera generación y potencia intermedia como comparadores y ampliar conocimientos en el uso profiláctico de antiparkinsonianos. Erik Johnsen and Hugo A Jørgensen. Effectiveness of second generation antipsychotics: A systematic review of randomized trials. BMC Psychiatry 2008, 8:31. Resultados. Se localizaron 16 comparaciones directas de eficacia entre antipsicóticos de segunda generación (risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona; ninguno con amisulprida). No hubo diferencias en cuanto a tamaños de muestra, criterios de inclusión y períodos de seguimiento, así como las fuentes de respaldo financiero. En fase aguda y primer episodio no hay diferencias entre los ASG en relación con el alivio de los síntomas de la enfermedad. La olanzapina se asoció con más aumento de peso y efectos adversos sobre los lípidos. En los pacientes en fase crónica los grupos con olanzapina tuvieron más tiempo hasta la interrupción del tratamiento y mayor adherencia al tratamiento en comparación con otros ASG. La mayoría de los estudios no encontraron diferencias entre los ASG para aliviar los síntomas de psicosis en pacientes con enfermedad crónica. La olanzapina se asoció con más efectos adversos metabólicos en comparación con otros ASG. Hubo pocas diferencias sobre otros efectos secundarios. Conclusiones. En los pacientes crónicos olanzapina puede tener una ventaja sobre otros ASG en relación con más tiempo hasta la interrupción del tratamiento y mejor adherencia al medicamento, pero el fármaco también se asoció con más efectos secundarios 17

18 metabólicos. Son necesarios más estudios sobre la eficacia del primer episodio de psicosis. ARIPIPRAZOL vs fármacos típicos para la ESQUIZOFRENIA Bhattacharjee J, El-Sayeh HGG. Aripiprazol versus fármacos típicos para la esquizofrenia (Revisión Cochrane traducida). En:La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Se incluyeron nueve ensayos aleatorios que incluyeron 3122 pacientes y compararon aripiprazol con fármacos antipsicóticos típicos. Ningún estudio informó recaída, la medida de resultado primaria de interés de esta revisión. La deserción fue alta en los estudios y el informe de los datos fue deficiente. Los participantes que recibieron aripiprazol fueron comparables a los que recibieron fármacos típicos en cuanto a la mejoría del estado global y el estado mental. El aripiprazol proporcionó un beneficio significativo sobre los antipsicóticos típicos en cuanto a una menor ocurrencia de síntomas extrapiramidales (n = 968, tres ECA; RR 0,46; IC: 0,3 a 0,9; NNH 13; IC: 17 a 10), y particularmente sobre la acatisia (n=897, tres ECA; RR 0,39; IC: 0,3 a 0,6; NNH 11; IC: 14 a 9). Menos participantes de los que recibieron aripiprazol desarrollaron hiperprolactinemia (n = 300, un ECA; RR 0,07; IC: 0,03 a 0,2; NNH 2; IC: 3 a 1) y aumento de la glucemia en ayunas (n = 360, un ECA; RR 0,65; IC: 0,5 a 0,9; NNH 8; IC: 14 a 6). El aripiprazol presentó un riesgo menor de taquicardia sinusal (n = 289, un ECA; RR 0,09; IC: 0,01 a 0,8; NNH 22; IC: 63 a 13) y visión borrosa (n = 308, un ECA; RR 0,19; IC: 0,1 a 0,7; NNH 14; IC: 25 a 10); pero aumentó el riesgo de ocurrencia de mareos (n = 957, tres ECA; RR 1,88; IC: 1,1 a 3,2; NNH 20; IC: 33 a 14) y náuseas (n= 57; tres ECA; RR 3,03; IC: 1,5 a 6,1; NNH 17; IC: 25 a 13). Las tasas de deserción fueron altas en ambos grupos, aunque significativamente más participantes del grupo aripiprazol completaron el estudio a largo plazo (n = 1294, un ECA; RR 0,81; IC: 0,8 a 0,9; NNH 8; IC: 5 a 14). Conclusiones de los autores: El aripiprazol no es muy diferente de los fármacos antipsicóticos típicos con respecto a la eficacia. Sin embargo, presenta ventajas significativas en cuanto a la tolerabilidad debido a su favorable perfil de efectos adversos. Lo anterior pudiera mejorar su efectividad para estimular el cumplimiento. Se necesitan ensayos controlados aleatorios pragmáticos a corto, medio y largo plazo, con un informe claro, para replicar y validar estos hallazgos y determinar la posición del aripiprazol en la práctica clínica diaria Guías de Práctica Clínica NICE. Schizophrenia (update): full guideline (March 2009). Recomendaciones: Para primer episodio de esquizofrenia, ofrecer antipsicóticos orales. Considerar la potencia relativa de los fármacos para producir efectos adversos extrapiramidales 18

19 (incluyendo acatisia), efectos adversos metabólicos (incluyendo ganancia de peso) y otros efectos adversos. Para exacerbaciones agudas o recurrencia de la esquizofrenia, ofrecer antipsicóticos orales en los mismos términos que en el primer episodio. Para pacientes tratados en atención primaria, considerar enviar a atención especializada si aparece pobre respuesta al tratamiento, falta de adherencia, intolerancia a los efectos adversos, comorbilidad o riesgo para el paciente o para otros. En los pacientes que no responden adecuadamente a dos fármacos antipsicóticos diferentes administrados secuencialmente (al menos uno de segunda generación), ofrecer clozapina. Troy A. Moore, et al. The Texas Medication Algorithm Project Antipsycotic Algorithm for Schizophrenia: 2006 Update. J Clin Psychiatry. 2007; 68: Se actualizó el algoritmo de 2004 con las siguientes consideraciones: Los pacientes con primer episodio de esquizofrenia habitualmente suelen requerir dosis más bajas y son más sensibles a los efectos adversos como ganancia de 19

20 peso y síntomas extrapiramidales. (Consenso del grupo). Los antipsicóticos de segunda generación son preferidos para el tratamiento del primer episodio de esquizofrenia. (Opinión mayoritaria). Los antipsicóticos de primera generación deben ser incluidos como una opción en un nivel después de un primer episodio que incluya tratamiento con antipsicóticos de segunda generación diferentes a clozapina. (Consenso del grupo). Se debe probar con otros 2 antipsicóticos antes de utilizar clozapina, pero el uso temprano de clozapina debe ser considerado en presencia de problemas persistentes como intentos de suicidio, comorbilidad violenta y abuso de sustancias. (Consenso del grupo). La potenciación es una opción razonable para pacientes con inadecuada respuesta a clozapina. (Consenso del grupo). Jason M. Noel. ASHP Therapeutic Position Statement on the Use of Second- Generation Antipsychotic Medications the Treatment of Adults with Psychotic Disorders Am J Health-Syst Pharm. 2007; 64: Consideraciones en la elección del fármaco. Con la excepción de clozapina, las principales diferencias entre los antipsicóticos de segunda generación estriban en sus perfiles de efectos adversos y en sus formas de dosificación. La selección de un tratamiento inicial debe ser individualizada para cada paciente según su tolerabilidad. Los individuos con gran sensibilidad a los síntomas extrapiramidales pueden beneficiarse de quetiapina o aripiprazol. Los pacientes con obesidad o diabetes persistente pueden beneficiarse de un tratamiento inicial con ziprasidona o aripiprazol. La disponibilidad de fórmulas orales flas para olanzapina, risperidona y aripiprazol, fórmulas líquidas para risperidona y aripiprazol y fórmulas parenterales de larga duración para risperidona hace que sean una opción para pacientes con pobre adherencia al tratamiento o para los que existe dificultad para la ingesta de las cápsulas o comprimidos habituales. Los antipsicóticos clásicos pueden ser una opción inicial para aquellos pacientes con poco riesgo de sufrir desordenes de movimiento o para aquellos en los que los nuevos fármacos tengan un precio prohibitivo. NOTA: En esta revisión no se incluyo a amisulpride (no comercializado en USA). 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos en los EC. Datos registrados en el metanálisis de Leucht S et al. publicado en Lancet en 2009: EPS RR (IC95%) Peso Diferencia de media (Kg) (IC95%) Sedación RR (IC95%) vs haloperidol vs APG potencia vs haloperidol vs APG potencia vs haloperidol vs APG potencia Aripiprazol Quetiapina Amisulprida Olanzapina Risperidona Clozapina (0.32 a 0.64) (0.25 a 0.74) (0.45 a 0.76) (0.3 a 0.51) (0.52 a 0.72) (0.03 a 0.88) (0.19 a 2.23) (0.70 a 1.43) (0.32 a 0.89) (0.22 a 0.99) (0.48 a 0.91) (-0.1 a1.2) (0.7 a 2.1) (0.2 a 1.6) (2.2 a 4.4) (0.9 a 2.4) (2 a 4.9) (-1 a 2) (-3.6 a 4.2) (-1.6 a 2.2) (0.45 a 0.95) (1.01 a 4.27) (0.15 a 3.13) (0.82 a 1.1) (0.7 a 1.05) (1.01 a 2.23) (0.23 a 1.03) (0.41 a 1.12) (0.29 a 22.94) (1.1 a 1.59) APG= primera generación de baja potencia 20

21 Tomando datos de las fichas técnicas: Efectos adversos AMISULPRIDA ARIPIPRAZOL QUETIAPINA Aumento de peso 7-11% 2-30% 5-23% Efectos extrapiramidales 3-15% 2-27% 4-12% Cardiovasculares Prolongación del QT (raro) Prolongación del QT (0.1-1%) Hipotensión ortostática (4-7%) Efectos adversos OLANZAPINA RISPERIDONA Aumento de peso Hasta el 57% Hasta el 18% Efectos extrapiramidales 15-32% 7-31% Cardiovasculares Hipotensión ortostática (1-5%) Hipotensión ortostática < 2% 6.2 Efectos secundarios descritos tras su comercialización. En el año 2004 datos procedentes de ensayos clínicos mostraron un incremento de riesgo de accidente cerebrovascular para los antipsicóticos atípicos olanzapina y risperidona y un aumento de mortalidad para olanzapina en pacientes ancianos con demencia (notas informativas de la AEMPS y ). Posteriormente en el año 2005, un metaanálisis de 17 ensayos clínicos con antipsicóticos atípicos realizado por la FDA mostró un aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con demencia que recibían antipsicóticos atípicos para el tratamiento de los síntomas psicóticos o alteraciones del comportamiento. Los resultados de esta revisión mostraban un incremento de la mortalidad de 1,6-1,7 veces respecto a placebo, fundamentalmente relacionada con acontecimientos cardiovasculares (insuficiencia cardiaca, muerte súbita) o infecciones (fundamentalmente neumonía). Los datos disponibles respecto a antipsicóticos clásicos eran muy limitados y no podía establecerse una conclusión a este respecto. Posteriormente a 2005 se han publicado diversos estudios observacionales que mostraban un incremento de mortalidad en este grupo de población asociado también a antipsicóticos clásicos. En 2007 se han publicado dos estudios de cohortes realizados en Canadá, incluyendo un número elevado de pacientes y un diseño adecuado que ha motivado la revisión de toda la información disponible a este respecto por las agencias reguladoras europeas. El estudio de Schneeweiss et al, realizado con diversas bases de datos de British Columbia enlazadas, incluyó pacientes, de los cuales recibieron tratamiento con antipsicópticos clásicos y con antipsicóticos atípicos. En este estudio se analizó la mortalidad global en ambos grupos de tratamiento, ajustándose los resultados por distintas variables que se consideraron potenciales factores de confusión (características sociodemográficas, comorbilidad, patología psiquiátrica y uso de medicamentos anticolinérgicos, entre otros). Los resultados de este estudio indican un aumento de mortalidad para los antipsicóticos clásicos respecto a los antipsicóticos atípicos (razón de tasas no ajustada 1,47; IC 95% 1,39-1,56). El estudio publicado por Gill et al, utilizando cuatro bases de datos enlazadas de Ontario, analiza el riesgo de muerte en pacientes usuarios de antipsicóticos 21

22 atípicos frente al no uso de antipsicóticos y el de usuarios de antipsocóticos clásicos frente a los de antipsicóticos atípicos. Los pacientes se emparejaron por diferentes variables de confusión y se estratificaron en función de ser residentes en la comunidad o pacientes institucionalizados. Se analizó la mortalidad global en ventanas de exposición de 30, 60, 120 y 180 días después de la primera prescripción de un antipsicótico. Este estudio incluyó parejas de pacientes (9.100 parejas uso de antipsicóticos atípicos/no uso en la comunidad y en pacientes institucionalizados; de antipsicóticos clásicos/atípicos en la comunidad, de pacientes institucionalizados). Los resultados indican un aumento de mortalidad para los antipsicóticos atípicos respecto al no uso, tanto en la comunidad como en pacientes institucionalizados a los 30 días [razón de tasas ajustada en la comunidad 1,31 (IC 95% 1,02-1,70), en pacientes institucionalizados 1,55 (IC 95% 1,15-2,07)], manteniéndose el incremento en los demás periodos analizados. Por otra parte los resultados de los antipsicóticos clásicos respecto a los atípicos indican un aumento de mortalidad para los clásicos, tanto en pacientes residentes en la comunidad como en los institucionalizados a los 30 días [razón de tasas ajustada en la comunidad 1,55 (IC 95% 1,19-2,02), en pacientes institucionalizados 1,26 (IC 95% 1,04-1,53), que se mantuvo para el resto de las ventanas de exposición analizadas. Estos estudios se añaden a otros 10 estudios publicados, 7 de los cuales indicaban un incremento de mortalidad asociado a los antipsicóticos clásicos. En conjunto, los datos y las limitaciones de los estudios no permiten afirmar que los antipsicóticos clásicos tengan un mayor riesgo de muerte que los atípicos. OTROS RIESGOS ASOCIADOS AL USO DE ANTIPSICÓTICOS EN PACIENTES CON DEMENCIA. En relación con otros riesgos asociados al uso de antipsicóticos en pacientes con demencia además del aumento de mortalidad, el CSMH de la AEMPS ha evaluado la información disponible, fundamentalmente en relación con trastornos del ritmo cardíaco, trastornos isquémicos cerebrales y síndrome metabólico, concluyendo que no existen diferencias relevantes entre ambos grupos de tratamiento. CONCLUSIONES El uso de antipsicóticos clásicos en pacientes ancianos con demencia se asocia con un incremento de mortalidad. No se dispone de datos suficientes para establecer diferencias de riesgo entre antipsicóticos clásicos y atípicos o entre antipsicóticos individuales Los datos disponibles hasta la fecha no muestran diferencias entre los antipsicóticos clásicos y los atípicos en relación a los trastornos del ritmo o los trastornos isquémicos cerebrales. 7. AREA ECONÓMICA 7.1 Coste tratamiento/día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. 22