Individualización de la Dosis de una Droga mediante el uso de modelos mixtos y estimación bayesiana empírica

Transcripción

1 Individualización de la Dosis de una Droga mediante el uso de modelos mixtos y estimación bayesiana empírica Francisco Javier Díaz Ceballos, Ph. D. Tulia Esther Rivera Flórez Universidad Nacional-Medellín José de León, M.D. University of Kentucky

2 Problema Calcular la dosificaciónóptima de una droga que permita obtener una concentración plasmatica en un rango predeterminado para: Un paciente ( Rango Terapéutico) Ensayo Clínico Controlado por Concentración

3 Curva Concentración vs Tiempo

4 Retroalimentación Bayesiana e Individualización La retroalimentación Bayesiana empírica ha demostrado ser más eficiente que los métodos tradicionales para individualizar la dosificación de una droga Vozeh et al.(1981) Sheiner y Beal (1982) Vozeh y Steimer (1985 )

5 Conclusiones La metodología propuesta dice cómo usar un modelo de regresión lineal con intercepto aleatorio para el logaritmo de la razón concentración/dosificación con el fin de individualizar la dosificación en un paciente particular. Con base en el modelo de regresión, proponemos un algoritmo adaptable para determinar la dosificación óptima de una droga en el sentido de que nos asegura una alta proporción (ω) de la máxima probabilidad (m) de obtener una concentración en un rango objetivo previamente determinado.

6 En la práctica, la utilización del algoritmo propuesto para un individuo con índice metabólico γ desconocido es simple. Antes de iniciar el algoritmo, fijamos arbitrariamente valores para ω y p. Preferiblemente, ω y p deben ser cercanos a 1. A continuación, calculamos i como se indico en el teorema 2. Luego, ejecutamos el algoritmo empleando C 0 como concentración objetivo. A menos que se observen efectos tóxicos antes del paso i, el algoritmo se detiene en este paso, una vez calculado D i. Así, se requieren i 1 mediciones dosis-concentración, para alcanzar el rango objetivo (L 1, L 2 ) con una probabilidad cercana a la máxima probabilidad posible (m). Así D i es la dosificación óptima buscada (en el sentido de nuestra defincición).

7 Un aporte importante desde el punto de vista i práctico son las tablas con el valor de para diferentes combinaciones de valores en ω, p, y m. Así en la planeación de un ensayo clínico, o en el caso de una paciente particular, el médico conocerá de antemano cuántas veces deberá recalcular la dosificación. Con esto, por ejemplo, puede anticiparse el tiempo y costos del tratamiento. También es importante observar que los valores mostrados en la tabla indican que en la mayoría de los casos se requieren pocos pasos del algoritmo para conseguir la dosificación óptima en el sentido de nuestra definición. v

8 Referencias De León, J. and Diaz, F.J. (2003). Serious respiratory infections can increase clozapine levels and contribute to side effects: a case report. Progress In Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 27, De León, J., Diaz, F.J., Rogers, T., Browne, D., Dinsmore, L., Ghosheh, O., Dwoskin, L.P. and Crooks, P. (2003). A pilot study of plasma caffeine concentrations in a US sample of smokers and nonsmokers volunteers. Progress In Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 27, Diaz, F.J., de León, J., Josiassen, R.C., Cooper, T.B. and Simpson, G.M. (2004). Plasma clozapine concentration coefficients of variation in a long term study ( Schizophrenia Research, in press). Sheiner, L.B and Beal, S.L. (1982). Bayesian individualization of parmacokinetics: Simple implementation and comparison with nonbayesian methods. Journal of Pharmaceutical Sciences 71, Verbeke G. and Molenberghs G. (2000). Linear mixed models for longitudinal data. New York: Springer. Vozeh, S., Muir, K.T. and Sheiner, L. (1981). Predicting individual phenytoin dosage. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics 9, Vozeh, S. and Steimer, J. L. (1985). Feedback Control Methods for Drug Dosage Optimisation. Concepts, classification and clinical application. Clinical Pharmacokinetics 10,