la dosis de una droga basado en modelos lineales mixtos: Una aplicación al antipsicótico clozapina

Transcripción

1 Contenido de la dosis de una droga basado en modelos lineales mixtos: Una aplicación al antipsicótico clozapina Myladis R. Cogollo 1 Francisco J. Diaz 2 1 Profesora asistente Escuela de Ciencias y Humanidades Universidad EAFIT 2 Associate Professor Department of Biostatistics The Kansas University Medical Center Días de la Ciencia Aplicada 2009

2 Contenido Trabajo realizado en colaboración con José de León, M.D. Universidad de Kentucky, USA Edoardo Spina, M.D., y Vincenza Santoro, B.Sc. Instituto de Farmacología de la Universidad de Mesina, Italia

3 Contenido Contenido Metodología Resultados 6 7

4 Contenido Contenido Metodología Resultados 6 7

5 Contenido Contenido Metodología Resultados 6 7

6 Contenido Contenido Metodología Resultados 6 7

7 Contenido Contenido Metodología Resultados 6 7

8 Contenido Contenido Metodología Resultados 6 7

9 Contenido Contenido Metodología Resultados 6 7

10 En el tratamiento de algunas enfermedades crónicas se busca una dosis de droga apropiada que haga que una respuesta continua se mantenga en un rango de valores preespecificado. Ejemplo: Clozapina: esquizofrenia. Respuesta: Concentración plasmática de clozapina. Warfarina: reducir riesgo de trombosis. Respuesta: Tendencia a coagular (INR). Metadona: adicción a la heroína. Respuesta: Concentración plasmática de Metadona. La variabilidad en la respuesta de individuo en individuo sugiere que el uso de modelos estadísticos pueda ayudar a la de una droga. Los modelos mixtos parecen ser los más prometedores.

11 Diaz, F.J., Rivera, T.E., Josiassen, R.C., de Leon, J. (2007). Individualizing drug dosage by using a random intercept linear model. Statistics in Medicine 26, Propuesta de Díaz et al. (2007) Sugieren cómo individualizar la dosificación de una droga en un paciente particular, cuando el logaritmo de la razón concentración-dosis en el estado estable puede describirse mediante un modelo lineal con intercepto aleatorio, usando un adaptable.

12 estadístico de Díaz et al. (2007) donde log ( ) YD D = α + β T X + ɛ Y D es la concentración plasmática de la droga. D es la dosis particular de la droga. X es el vector de covariables. β es un vector de coeficientes de regresión. α es una constante característica del individuo. A nivel poblacional, α N(µ α, σ 2 α). ɛ es el error aleatorio intraindividual N(0, σ 2 ɛ ). α se asume independiente de ɛ.

13 generalizado Descripción del donde log (Y D ) = ψ + η T Z + β T X + d log (D) + ɛ, 1 Y D es una respuesta farmacológica continua (estabilizada). 2 ψ y η son constantes características del individuo. 3 A nivel poblacional, ψ N(µ ψ, σ 2 ψ ). 4 A nivel poblacional η N k (µ η, V η ). 5 Z y X son vectores de covariables. 6 β y d son constantes poblacionales. (β es r 1). 7 ψ y η se asumen independientes de ɛ.

14 generalizado log (Y D ) = ψ + η T Z + β T X + d log (D) + ɛ }{{} α log ( YD D d ) = α + β T X + ɛ, donde α N(µ α (Z ), σα(z 2 )), µ α (Z ) = µ ψ + µ T η Z σα(z 2 ) = Var(ψ + η T Z ). y tradicional

15 de Objetivo del Suponga que se pretende producir una concentración mínima de droga Y D en el estado estable dentro del intervalo (l 1, l 2 ), en el cual la droga a suministrar es tanto efectiva como segura. Con tal propósito, se busca una dosificación apropiada D. La meta fundamental del es mejorar el valor de D a través de un procedimiento que apunte a mejorar la predicción de α.

16 de Paso 1 Usando α 1 = µ α (Z ) y C 0 = l 1 l 2, calcule la dosis inicial, D 1 = ( C 0 e bα 1 βt X ) 1/d. A continuación suministre D 1 al paciente y, cuando se estabilize la respuesta, mida Y D1.

17 de Paso i, i 2 Usando los pares dosis-concentración (D j, Y Dj ), j = 1, 2,..., i 1, los cuales fueron obtenidos en los i 1 pasos anteriores, calcule la i-ésima dosis ( ) D i = C0 e bα i β T 1/d X, donde α i = (1 λ i ρ 1 1) + λ i ρ 1 1 µ α (Z ), 1 i 1 i 1 log j=1 ( YDj D d j ) β T X ρ = ρ(z ) = σα 2 (Z )/{σα 2 (Z ) + σɛ 2 }, λ 1 = (ρ 1 1) 1/2 y [ λ i = 1 ( 1 + (i 1) 1 (ρ 1 1) ) ] 1 (ρ 1 1) 1/2, i 2.

18 de Paso i, i 2 Aplique al paciente la nueva dosis D i y mida la respuesta estabilizada: Y Di = D d i e α+βt X+ɛ i, i 1. Se asume que los ɛ i son mutuamente independientes.

19 de Enfoque de Teoría de la decisión α i y C0 son los valores de α i y C 0 que minimizan la función de riesgo R ( α i, C 0 ) = 1 P(l 1 < Y Di < l 2 ), ( α i, C 0 ) G i (0, ), donde G i es el conjunto de todos los predictores α i de α que se distribuyen normalmente, satisfacen E[ α i ] = µ α y son independientes de ɛ i. El generalizado es óptimo.

20 Cuándo detener el? Definición (Dosis ω-óptima) Sea 0 < ω < 1. D es ω-óptima para el individuo si { P (l 1 < Y D < l 2 γ) ω donde γ es el índice metabólico γ = α µα σ α. sup P (l 1 < Y Di < l 2 γ) i 1 La máxima probabilidad obtenible de que la repuesta del paciente alcance el rango objetivo (l 1, l 2 ) es ( ) m = sup i 1 P (l 1 < Y Di < l 2 γ) = 1 2Φ } log l 2 /l 1 σ ɛ,.

21 Cuándo detener el? Definición (Dosis ω-óptima) Sea 0 < ω < 1. D es ω-óptima para el individuo si { P (l 1 < Y D < l 2 γ) ω donde γ es el índice metabólico γ = α µα σ α. sup P (l 1 < Y Di < l 2 γ) i 1 La máxima probabilidad obtenible de que la repuesta del paciente alcance el rango objetivo (l 1, l 2 ) es ( ) m = sup i 1 P (l 1 < Y Di < l 2 γ) = 1 2Φ } log l 2 /l 1 σ ɛ,.

22 Cuándo detener el? El mínimo número de pasos necesarios para obtener una dosis ω-óptima para al menos p 100% de los individuos en la población es i = I(τ p, ω, m, ρ), donde I(γ, ω, m, ρ) = min i 1 { ( τm λ Φ i γ ( ) τ p = Φ 1 1 p 2, θ 1 = 1, θ i = θ i ) Φ ( ) } τm λ i γ ω m, 1 + (i 1) 1 ( 1 + (i 1) 1 (ρ 1 1)) 2, i 2, θ i ρ = ρ(z ) = σ 2 α (Z )/{σ 2 α (Z ) + σ 2 ɛ }.

23 cuando se ignoran los efectos aleatorios de Z Motivación: Frecuentemente es difícil ajustar modelos con covariables con efectos aleatorios. generalizado log (Y D ) = ψ + η T Z + β T X + d log (D) + ɛ. que ignora los efectos aleatorios de Z log (Y D ) = ζ + ( µ η, β ) T (Z, X) + d log (D) + ɛ, donde ζ es considerado un intercepto aleatorio que se distribuye normalmente, cuando en verdad ζ = ψ + (η µ η ) T Z es una mezcla de variables aleatorias normales.

24 cuando se ignoran los efectos aleatorios de Z Motivación: Frecuentemente es difícil ajustar modelos con covariables con efectos aleatorios. generalizado log (Y D ) = ψ + η T Z + β T X + d log (D) + ɛ. que ignora los efectos aleatorios de Z log (Y D ) = ζ + ( µ η, β ) T (Z, X) + d log (D) + ɛ, donde ζ es considerado un intercepto aleatorio que se distribuye normalmente, cuando en verdad ζ = ψ + (η µ η ) T Z es una mezcla de variables aleatorias normales.

25 cuando se ignoran los efectos aleatorios de Z La distribución correcta de ζ es una mezcla de normales cuya f.d.a. está dada por ( ) t µ ψ F ζ (t) = Φ d P Z (z), < t <, Var(ψ + η T z) donde Φ es la f.d.a. de una normal estándar y P Z es la distribución de probabilidades de Z en la población de pacientes que satisface el modelo generalizado.

26 cuando se ignoran los efectos aleatorios de Z Cuando no se incluyen en el modelo los efectos aleatorios de Z, surgen dos preguntas: Pregunta 1: Se afecta la máxima probabilidad obtenible de alcanzar una concentración en el rango (l 1, l 2 ). Máxima probabilidad obtenible: m = sup i 1 donde γ = [α µ α (Z )]/σ α (Z ). P (l 1 < Y Di < l 2 γ), Respuesta: No, cuando el modelo se ajusta con una muestra de tamaño grande.

27 cuando se ignoran los efectos aleatorios de Z Cuando no se incluyen en el modelo los efectos aleatorios de Z, surgen dos preguntas: Pregunta 1: Se afecta la máxima probabilidad obtenible de alcanzar una concentración en el rango (l 1, l 2 ). Máxima probabilidad obtenible: m = sup i 1 donde γ = [α µ α (Z )]/σ α (Z ). P (l 1 < Y Di < l 2 γ), Respuesta: No, cuando el modelo se ajusta con una muestra de tamaño grande.

28 cuando se ignoran los efectos aleatorios de Z Verbeke, G., Lesaffre, G.(1995). The effect of misspecifying random-effects distribution in linear mixed models for longitudinal data. Computational Statistics and Data Analysis 23, Los estimadores de máxima verosimilitud de los efectos fijos y las componentes de varianza en los modelos lineales mixtos, obtenidos bajo el supuesto de distribución normal para los efectos aleatorios, son consistentes incluso cuando la verdadera distribución de los efectos aleatorios es una mezcla de normales.

29 cuando se ignoran los efectos aleatorios de Z Pregunta 2: Qué condiciones debe satisfacer el modelo generalizado para que no se afecte la optimalidad producida por el?

30 cuando se ignoran los efectos aleatorios de Z Peso de la cola de F ζ Para 0 < p < 1, I Fζ, p = k p τ p, donde k p satisface F ζ (µ ζ + k p σ ζ ) F ζ (µ ζ k p σ ζ ) = p con µ ζ = E[ζ] y σζ 2 = Var[ζ]. Definición de F ζ

31 cuando se ignoran los efectos aleatorios de Z Se muestra la diferencia icon Z i sin Z, para p =0.95, ω =0.9 y distintos valores de m, ρ ζ y k p. k p ρ ζ m 0.1 [-5, 0] [-6, 0] [-6, 0] [-6, 0] [-5, 0] [-4, 0] [-2, 0] [-2, 0] [-5, 0] [-6, 0] [-6, 0] [-6, 0] [-5, 0] [-3, 0] [-2, 0] [-2, 0] [-1, 0] 0.3 [-5, 0] [-6, 0] [-6, 0] [-6, 0] [-5, 0] [-3, 0] [-2, 0] [-2, 0] [-1, 0] 0.4 [-4, 0] [-6, 0] [-6, 0] [-6, 0] [-4, 0] [-3, 0] [-3, 0] [-2, 0] [-1, 0] [0.2, 1.96] 0.5 [-4, 0] [-5, 0] [-5, 0] [-5, 0] [-5, 0] [-3, 0] [-3, 0] [-2, 0] [-3, 0] [-5, 0] [-5, 0] [-5, 0] [-5, 0] [-4, 0] [-2, 0] [-2, 0] [-2, 0] [-4, 0] [-5, 0] [-4, 0] [-4, 0] [-3, 0] [-2, 0] [-2, 0] [-1, 0] 0.8 [-1, 0] [-3, 0] [-4, 0] [-4, 0] [-4, 0] [-4, 0] [-2, 0] [-2, 0] [-1, 0] [-2, 0] [-3, 0] [-3, 0] [-3, 0] [-3, 0] [-3, 0] [-2, 0] [-1, 0] [-1, 0] [-1, 0] [-1, 0] [-1, 0] [-1, 0] [0, 7] [0, 5] [0, 4] [0, 3] [0, 2] [0, 1] [0, 2] [0, 1] [0, 7] [0, 5] [0, 4] [0, 3] [0, 2] [0, 2] [0, 2] [0, 1] [0, 6] [0, 5] [0, 3] [0, 2] [0, 2] [0, 2] [0, 1] [0, 1] [0, 7] [0, 4] [0, 3] [0, 2] [0, 2] [0, 2] [0, 1] [0, 1] 0 [1.96, 2.97] 0.5 [0, 6] [0, 5] [0, 4] [0, 3] [0, 2] [0, 2] [0, 1] 0 [0, 1] 0.6 [0, 6] [0, 4] [0, 3] [0, 2] [0, 2] [0, 1] [0, 2] [0, 1] [0, 6] [0, 4] [0, 2] [0, 3] [0, 2] [0, 2] [0, 1] [0, 1] [0, 6] [0, 4] [0, 2] [0, 2] [0, 1] [0, 1] [0, 1] [0, 1] [0, 1] 0.9 [0, 4] [0, 3] [0, 2] [0, 2] [0, 1] [0, 1] [0, 1] 0 [0, 1] [0, 1] [0, 2] [0, 1] [0, 1] [0, 1] [0, 1] [0, 1] 0

32 cuando se ignoran los efectos aleatorios de Z Respuesta: La optimalidad de la dosis no se ve afectada cuando el modelo generalizado satisface cualquiera de las siguientes condiciones: (i) I Fζ, p 0 (ii) ρ ζ = σ 2 ζ /(σ2 ζ + σ2 ɛ ) es cercano a 1 (iii) I Fζ, p es cercano a 0

33 a la del antipsicótico Clozapina Muestra Las concentraciones plasmáticas de clozapina en el estado estable, fueron obtenidas de 255 pacientes con esquizofrenia. Cada paciente suministró entre 1 y 15 concentraciones, proporcionando un total de 415 concentraciones plasmáticas. Se administraron dosis entre los 50 y 500 mg/día.

34 a la del antipsicótico Clozapina Variable respuesta: Log(concentración plasmática de clozapina) Covariables significativas: Fumar. Paroxetina. Fluoxetina. Fluvoxamina. Fenobarbital. Valproato. Fumar*Valproato. Log(dosis).

35 Resultados Estimación de los efectos fijos y de los parámetros de covarianza en los modelos: 1: lineal con sólo intercepto aleatorio. 2: con fumar y fluoxetina con efecto aleatorio.

36 Resultados 1 2 Covariable Ef. fijo (s.e.) Ef. fijo (s.e.) Intercepto (0.43) (0.43) Fumar ( 0.081) (0.092) Paroxetina 0.26 (0.074) 0.26 (0.068) Fluoxetina 0.35 (0.047) 0.33 (0.084) Fluvoxamina 1.29 (0.12) 1.25 (0.11) Fenobarbital (0.11) (0.10) Valproato 0.15 (0.072) 0.14 (0.065) Fumar*Valproato ( 0.17) (0.18) Logdose 1.27 ( 0.075) 1.23 (0.075) Varianzas Estimador (s.e.) Estimador (s.e.) σintercepto (0.026) 0.20 (0.024) σfumar (0.076) σfluoxetina (0.044) σɛ (0.0040) (0.0034)

37 Resultados: Tamaño del efecto Covariable 1 (%) 2 (%) Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Fenobarbital Valproato No Fuma Fuma Fumar No valproato Si valproato Tamaño del efecto

38 Resultados Mínimo número de pasos necesarios para obtener una dosificación 0.9 óptima para al menos 95% de los individuos de la población con intercepto aleatorio ρ = , m=0.8593, i = 4 con covariables con efecto aleatorio Es Fumador Toma Fluoxetina ρ(z ) m i Si Si Si No No Si No No

39 Resultados Parámetros de F ζ (Mezcla de 4 normales) Es Fumador Toma Fluoxetina π σ 2 µ Si Si Si No No Si No No π: Proporción de mezcla. σ 2 y µ: varianza y media de la componente, respectivamente. ρ ζ = Para p = 0.95 k p = 1.98 y τ p = 1.96 I Fζ, p =

40 Resultados Conclusión de la aplicación a la del antipsicótico Clozapina Cuando se excluyen los efectos aleatorios de las covariables, la optimalidad de la dosis de Clozapina obtenida no se ve afectada. Sin embargo, se require tomar una muestra de sangre adicional.

41 El modelo y Diaz et al.(2007) se pueden generalizar de una manera natural a situaciones donde se tienen covariables con efectos aleatorios. Cuando se excluyen covariables con efectos aleatorios: La máxima probabilidad obtenible de alcanzar el rango de respuestas deseado no se ve afectada (siempre y cuando el modelo se ajuste con una muestra grande). La dosis obtenida tiene la optimalidad deseada, cuando la cola de la distribución del intercepto aleatorio no es más pesada que la cola de una normal comparable.

42 Diaz, F.J., Rivera, T.E., Josiassen, R.C., de Leon, J. (2007). Individualizing Drug Dosage by Using a Random Intercept Linear Model. Statistics in Medicine 26, Diaz, F.J., Santoro, V., Spina, E., Cogollo, M., Rivera, T.E., Botts, S., de Leon, J.(2008). Estimating the size of the effects of co-medications on plasma clozapine concentrations using a model that controls for clozapine doses and confounding variables. Pharmacopsychiatry 41, Botts, S., Diaz, F.J., Santoro, V., Spina, E., Muscatello, M.R., Cogollo, M., Castro, F.E. de Leon, J. (2008). Estimating the effects of co-medications on plasma olanzapine concentrations by using a mixed model. Progress in Neuropsychopharmacology & Biological

43 Muñoz, A. and Xu, J. (1996). Models for the incubation of AIDS and variations according to age and period. Statistics in Medicine. 15: Verbeke, G. and Lesaffre, G.(1995). The effect of misspecifying random-effects distribution in linear mixed models for longitudinal data. Computational Statistics and Data Analysis 23,

44 Sheiner, L.B and Beal, S.L. (1982). Bayesian individualization of pharmacokinetics: Simple implementation and comparison with non-bayesian methods. Journal of Pharmaceutical Sciences 71, Sheiner, L.B., and Beal, S.L. (1980). Evaluation of methods for estimating population pharmacokinetic parameters. I. Michaelis-Menten model: Routine clinical pharmacokinetic data. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics 8,

45 Verbeke, G. and Molenberghs, G.(2000). Linear Mixed Models for Longitudinal Data. New York, Springer-Verlag. Davidian, M. et al. (1998). Nonlinear Models for Repeated Measurement Data. New York, Chapman&Hall/CRC.

46 GRACIAS

47 generalizado log (Y D ) = ψ + η T Z + β T X + d log (D) + ɛ }{{} α log ( YD D d ) = α + β T X + ɛ, donde α N(µ α (Z ), σα(z 2 )), µ α (Z ) = µ ψ + µ T η Z σα(z 2 ) = Var(ψ + η T Z ). y En el modelo lineal mixto tradicional: (µ ψ, µ T η, β T, d) T : Efectos fijos. (ψ µ ψ, (η µ η ) T ) T : Efectos aleatorios. Return

48 cuando se ignoran los efectos aleatorios de Z La distribución correcta de ζ es una mezcla de normales cuya f.d.a. está dada por ( ) t µ ψ F ζ (t) = Φ d P Z (z), < t <, Var(ψ + η T z) donde Φ es la f.d.a. de una normal estándar y P Z es la distribución de probabilidades de Z en la población de pacientes que satisface el modelo generalizado. Return

49 Resultados: Tamaño del efecto Tamaño del efecto basado en percentiles relativos (Muñoz and Xu, 1996; Díaz et al., 2007) Si la variable respuesta es el logaritmo de la concentración plasmática de una droga y B es el coeficiente de regresión de una covariable, entonces E = (e B 1) 100% mide el tamaño del efecto de la covariable. Return