RECONSTITUCIÓN INMUNOLÓGICA ASOCIADA A LA HAART. Dra. Patricia Roessler V. Inmunóloga Hospital Clínico U. de Chile Hospital San Juan de Dios

Transcripción

1 RECONSTITUCIÓN INMUNOLÓGICA ASOCIADA A LA HAART Dra. Patricia Roessler V. Inmunóloga Hospital Clínico U. de Chile Hospital San Juan de Dios

2 Objetivos de la HAART Disminución de la mortalidad Prolongación de la sobrevida Mejoría en la calidad de vida Preservar y restaurar función inmunológica Supresión máxima y duradera de la carga viral Prevención de la transmisión vertical

3 HAART La mayoría de los enfermos experimentarán una reversión de los defectos inmunes inducidos por el VIH La función inmune rara vez es equivalente al estado pre-infección Clin Infect Dis 2009;48:101-7

4 Reconstitución inmune en pacientes VIH (+) Repoblación de células inmunes depletadas: Células inmunes circulantes Células inmunes en otros compartimentos (ej: mucosas) Regeneración de órganos linfoides primarios y secundarios Timo Ganglios linfáticos GALT Restauración de respuesta patógeno-específicas T, B y NK Regulación del sistema inmune reconstituido AIDS 2004, 18:

5 Linfopoyesis CD4 CD8

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7 TIMOPOYESIS Pool de LT periféricos se establece temprano dte el desarrollo fetal Continua a lo largo de la vida, hasta 4ª- 5ª décadas Función tímica declina progresivamente en la edad adulta Sempowski, Annu Rev Med 2002; 53:269 84

8 A través de la vida adulta el pool de LT se mantiene por una interacción dinámica entre timopoyesis y expansión post-tímica de LT periféricos Sempowski, Annu Rev Med 2002; 53:269 84

9 Timopoyesis y VIH Efecto supresor de la viremia VIH en la producción de LT naive en el timo VIH puede destruir directamente timocitos, células dendríticas y epiteliales tímicas VIH puede inhibir la señalización en los timocitos Sempowski, Annu Rev Med 2002; 53:269 84

10 Sempowski, Annu Rev Med 2002; 53:269 84

11 Reconstitución inmune Tipo de reconstitución dependerá de la edad del sujeto: A menor edad, mayor producción tímica de LT naive policlonales, gran capacidad de respuesta a neoantígenos A mayor edad, reconstitución a/p de LT memoria < capacidad de respuesta a neoantígenos Sempowski, Annu Rev Med 2002; 53:269 84

12 Efectos clínicos de la reconstitución R.I. efectivas para infecciones previamente refractarias. Disminución en su aparición Rápida resolución Incrementos anómalos de RI a ciertos antígenos SÍNDROME INFLAMATORIO DE RECONSTITUCIÓN INMUNE Sempowski, Annu Rev Med 2002; 53:269 84

13 Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI) Grupo de síndromes clínicos asociados con la restauración de R.I. antígeno - específicas cuyo objetivo es la erradicación. Sin embargo esta respuesta puede causar inmunopatología, lo que da cuenta de las manifestaciones clínicas del SIRI Clin Infect Dis 2009;48:101-7

14 Recuperación inmune es bimodal 1) Aumento de LTCD4 memoria por redistribución desde tej linfoide periférico. Reconocen estímulos antigénicos previos: manifestaciones precoces del SIRI 2) Aumento de LTCD4 naive (timopoyesis) Responsable del aumento cuantitativo más tardío de LTCD4 AIDS Research and Therapy 2007,4:9 Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 57,

15 SIRI No es exclusivo del VIH Previamente ya se conocía que la mejoría de la función inmune podía resultar en una inflamación patológica: TBC Post TMO Post QT Post terapia de inducción en transplantes de órganos sólidos

16 Criterios diagnósticos de SIRI VIH-positivo En HAART Disminución de la carga viral desde niveles basales Aumento de CD4 desde niveles basales Síntomas clínicos consistentes con un proceso inflamatorio El curso clínico no es consistente con: El curso esperado de una I.O. previamente diagnosticada El curso esperado de una nueva I.O. Toxicidad farmacológica Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 57,

17 SIRI 1) SIRI infeccioso 2) SIRI autoinmune 3) Sarcoidosis asociada a SIRI Clin Infect Dis 2009;48:101-7 AIDS 2004,18:

18 Clínica: 2 escenarios 1) Infección subclínica previo al inicio de HAART: Presentaciones atípicas y exageradas (linfadenitis por MAC) Microorganismos viables: tto de la I.O. puede ser efectivo 3 primeros meses Clin Infect Dis 2009;48:101-7 Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 57,

19 Clínica: 2 escenarios 2) Inicio de HAART en paciente con una I.O. tratada recientemente o en tto: Recurrencia o empeoramiento clínico Antígenos no viables (cultivos negativos) Poco probable que la terapia de la I.O. sea efectiva 3 primeros meses pero puede ser más tardía (1 o 2 años) Ej: TBC, criptococosis Uveítis por CMV (43 sem)

20 SIRI: etiologías Cohortes: ppalmente: Mycobacterias (TBC y MAC) Infección viral subyacente (CMV, HSV, VZV, HCV) AIDS Research and Therapy 2007, 4:9

21 Epidemiología Pacientes con una I.O. subyacente: 15% a 45% SIRI (la mayoría en los primeros 2 meses de TARV) Todos los pacientes en TARV: 15 a 25% SIRI (la mayoría en los primeros 3 meses ) Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 57, AIDS Research and Therapy 2007,4:9

22 SIRI: factores de riesgo Al inicio de la TAR: Bajos CD4 (nº y %) Altos niveles de carga viral Infección diseminada con el patógeno provocador Corta duración entre tto I.O. y el comienzo de la TAR Grado de respuesta a la TAR: Velocidad de disminución de carga viral Velocidad de aumento de CD4 (más lenta y tardía) Otras: sexo masculino, menor edad AIDS Research and Therapy 2007,4:9 AIDS 2005;19: Clin Infect Dis 2004;39:

23 Patogenia SIRI Alta carga antigénica Recuperación de respuestas Agespecíficas Rpta poco regulada Susceptibilidad genética AIDS 2004,18:

24 Inmunopatogenia SIRI Reversión de defectos inmunes inducidos por el VIH en pacientes con inmunodeficiencia severa Desbalance entre R.I. patógeno-específica efectora y regulatoria Mycobacterias, hongos, protozoos: Th1 (granulomas) Th17 (supuración) Virus: rpta CD8 Inmunopatología: presentación atípica de I.O. CID 2009;48:101-7

25 TBC/SIRI Infección más fctemente asociada a SIRI (7-45%) Factores de riesgo: Inicio TARV dentro de los 2 primeros meses de inicio tratamiento anti-tbc Enfermedad extrapulmonar o diseminada Retrasar inicio TARV dps 2-6 meses, > mortalidad que SIRI

26 TBC/SIRI: clínica 4 a 6 semanas luego del inicio de la TARV Fiebre Linfadenopatías cervicales o intratorácicas Empeoramiento de síntomas respiratorios Nuevos infiltrados pulmonares (o empeoramiento de previos) Derrame pleural Miliar, falla renal aguda, SIRS Compromiso SNC (tuberculomas, meningitis): más tardío (5 a 10 meses) Otras:abscesos cutáneos, artritis, hepatitis, derrame pericárdico, osteomielitis, hipercalcemia.

27 MAC/SIRI Hasta en 1/3 de los pacientes con MAC diseminado Generalmente dentro de las primeras 12 semanas de iniciada la TARV Linfadenitis supurativa dolorosa febril Ganglios mediastínicos, hiliares, retroperitoneales, cervicales e intraabdominales. A diferencia de MAC diseminado, las lesiones por SIRI consisten en granulomas bien organizados Puede haber hipercalcemia Gran parte de las veces, desenmascaramiento de infección oculta

28 Criptococo/SIRI 5 a 8% de pactes sin TARV ptan meningitis criptocócica y hasta un 30% SIRI >ía reactivación de casos ya tratados 7 días a 10 meses desde inicio de HAART Manifestaciones clínicas: Aparente recaída en un pacte que inició TARV Meningitis recurrente, linfadenitis, neumonitis, criptococomas

29 Criptococo/SIRI A diferencia de meningitis x cripto: > presión de apertura Antígenos (+) con cultivo (-) Más leucocitos Mortalidad puede ser alta Manejo: Retraso de inicio de TARV hasta esterilidad de LCR Corticoides PL seriadas: HTE

30 P jiroveci /SIRI Una de las inf.oport. más comunes en VIH avanzado Gralmente 2 a 3 semanas de inicio de TARV. Menos común cerca de 3 a 4 meses Manifestaciones clínicas: Empeoramiento de la hipoxia Reaparición de fiebre e infiltrados pulmonares Neumonia organizada

31 P jiroveci /SIRI Factores de riesgo: pcp severo (PaO2 <70) Inicio de TARV muy cerca del inicio de tto del pcp Suspensión de corticoides

32 CMV/SIRI Retinitis: Aparición de nuevas lesiones en sitio donde se había diagnosticado previamente la retinitis Dentro de 2 meses de inicio de la TARV Indistinguible de retinitis activa clinicamente y en f de ojo En SIRI se ve aclaramiento gradual de las lesiones en ausencia de terapia anti-cmv Vitreitis: Dgn previo de retinitis por CMV 1 a 2 meses post inicio de TARV, visión borrosa ( células inflamatorias en humor vítreo) en forma aguda Autolimitado sin pérdida residual de la visión

33 CMV/SIRI - Uveitis: - Pérdida de visión no dolorosa en pacte con retinitis extensa previa - Ptación tardía (tpo medio: 3 años post inicio de TARV) - Algún grado de pérdida permanente de la visión - Ni recomenzar tto anti CMV ni tratar pacientes con esteroides han demostrado afectar el curso de la uveítis

34 Herpes Zoster/SIRI TARV aumenta el riesgo de aparición en 5 veces Ocurre como un SIRI tardío, pasados los 3 meses de TARV La >ía distribución dermatómica típica Se han reportado presentaciones más complicadas, incluyendo necrosis retinal aguda, mielitis, mononeuritis, vasculopatía y encefalitis.

35 SK/ SIRI En gral, lesiones cutáneas y viscerales del SK mejoran con inicio de TARV Una minoría de pacientes experimentarán SIRI Desde 8 semanas hasta 6 meses de iniciada la TARV Clínicamente: Empeoramiento de lesiones cutáneas preexistentes Pacientes con afectación visceral en el momento del inicio de la TARV están en mayor riesgo de complicaciones y pueden experimentar exacerbación de la enfermedad pulmonar, indistinguible de SK pulmonar que puede ser fatal Curso rápidamente fatal con FOM, coagulopatía de consumo y colapso circulatorio.

36 LEMP/ SIRI A pesar de que su mal pronóstico mejora con la TARV, los síntomas pueden empeorar en un subgrupo de pactes por SIRI Entre 1 semana y 6 meses post inicio de TARV Clínicamente: Desde déficits neurológicos leves autolimitados hasta déficits neurológicos severos irreversibles e incluso muerte. Lesiones que se realzan con el contraste Histopatológicamente lesiones inflamatorias y desmielinizantes. Corticoides en casos severos aunque no se ha demostrado un beneficio consistente de éstos

37 Hepatitis B/SIRI 22% de HbAgs (+) desarrollan SIRI Presentación clínica: Elevación de transaminasas asintomática en primeros 3 a 5 meses post inicio de la TARV Raro falla hepática y muerte Difícil de hepatotoxicidad de la TARV, hepatitis tratada inadecuadamente o desarrollo de resistencia de HBV Si no se incluye en la TARV antivirales anti HBV hay mayor riesgo de SRI

38 Emerg Med Clin N Am 28 (2010)

39 SIRI: en que otras situaciones debemos sospecharlo? Aumento de masas intracerebrales post tto criptococosis y toxoplasmosis Neumonitis progresiva o desarrollo de condensación luego del tto para PCP o TBC Empeoramiento de LEMP Herpes zoster Hepatitis viral (HBV, HCV) Aumento de lesiones de S Kaposi

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41 SIRI Inmunodeficiencia Causa RNA viral CD4 Inflamación Histología R.I. patógenoespecífico Tto Inmunopatología por restauración de rpta inmune celular Siempre se asocia a una disminución en la viremia Usualmente asociado con aumento Inflamación atípica y exagerada (dolor, supuración, necrosis) Pocos patógenos Linfocitos infiltrantes Granulomas Aumentada (ej: PPD (+)) Generalmente cede sin tto del oportunista Falla en rpta inmune celular protectora Usualmente asociado a aumento a la viremia Disminuidos Disminuida Abundancia de patógenos Ausencia de granulomas Disminuida Se requiere tto

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43 Prevención del SIRI Identificar pacientes con factores de riesgo Excluir I.O. subclínicas previo a iniciar TARV Tomar medidas para disminuir la carga antigénica en pacientes con una I.O. Retrasar el inicio de TARV en pacientes en tto para una I.O.??? (balancear riesgos)

44 Prevención del SIRI Estudio randomizado demostró beneficios clínicos y de sobrevida de iniciar TARV dentro de las primeras 2 semanas de tratamiento de una I.O. (excepto TBC). Elementos a considerar: Grado de inmunosupresión Disponibilidad de terapia efectiva para la I.O. (*) Riesgo de interacción entre drogas Riesgo de sobreposición de toxicidades Posibles consecuencias del desarrollo del SIRI (*) si no existe debiera empezarse TARV lo antes posible. MMWR Recomm Rep Apr 10;58(RR-4):1-207 ACTG A th CROI;2008; Abstract 142.

45 Manejo del SIRI Observaciones clínicas y opinión de expertos): 1) Tratamiento de la I.O: SIRI desenmascarado 2) Terapia antiinflamatoria: AINES: manifestaciones más leves del SRI Corticoides: inflamación severa diseminada, hipercalcemia, manifestaciones del SNC o inflamaciones que comprometan las vías respiratorias. pcp-siri. Prednisona 1 a 1.5 mg/kg/d con disminución gradual en varias semanas MMWR Recomm Rep Apr 10;58(RR-4):1-207

46 Manejo del SIRI 3) Cese de HAART sólo si hay peligro de muerte ( riesgo de resistencia y progresión del VIH) 4) Drenaje quirúrgico: linfadenitis o abcsesos por mycobacterias 5) Drenaje de LCR: SRI asociado a criptococosis 6) HZV: aciclovir 7) SRI ocular por CMV: corticoides sistémicos o perioculares (manejo por oftalmólogo)

47 SIRI autoinmune Puede manifestarse como la aparición de enfermedad autoinmune de novo (80%) o como exacerbación de una previa (20%) Más fcte: enfermedad de Graves (tpo medio de ptación:21 meses ) Otras: LES, AR, Guillán Barré CID 2009;48:101-7

48 Sarcoidosis asociada a SIRI 3 meses a 3 años post inicio de HAART Rpta Th1 (infiltrado TCD4 extenso) contra antígenos desconocidos. Pulmones, piel, riñones, hígado y duodeno Dg diferencial con otros SIRI granulomatosos : mycobacterias, criptococo e histoplasma PPD (-) ayuda a diferenciar de TBC/SIRI AIDS 2004, 18:

49 Sarcoidosis asociada a SIRI Hombre, 43 años CD4: 6 5 semanas post inicio HAART: lesiones cutáneas (CD4: 30 y caída de carga viral en >2 log) Biopsia: dermatitis granulomatosa No se demostró patógeno Lesiones cedieron con corticoides tópicos. AIDS 2004, 18: