Monográfico. Las herramientas bioinformáticas clásicas y su evolución. Jordi Naval Anaxomics

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1 Monográfico 221 La revolución pendiente: cómo las nuevas tecnologías bioinformáticas permitirán la integración y comprensión de la biología y la medicina, y darán paso a la medicina predictiva, personalizada, preventiva y participativa Jordi Naval Anaxomics Los términos bioinformática y biología computacional se refieren a la investigación de la biología, tanto en sus vertientes teórica y de investigación como en sus aplicaciones prácticas a la medicina, biotecnología, etc., mediante la aplicación conjunta de técnicas y software de análisis estadístico y matemático sobre las grandes cantidades de datos biológicos obtenidos y almacenados en sistemas informáticos. Cada vez más, la bioinformática, junto a la nueva ciencia de la biología de sistemas, ha borrado fronteras entre las diferentes disciplinas de la biología aplicada a la salud (genética, biología molecular, biología celular, biotecnología, fisiología, medicina), hasta convertirse por sí misma en una ciencia integradora y multidisciplinar, que pretende, en último término, modelar y analizar sistemas biológicos complejos. Como se comentará más adelante, la medicina predictiva, personalizada, preventiva y participativa (medicina P4) es un paso más en esta dirección integradora, que cambiará la forma en que entendemos la práctica de la medicina. En este nuevo paradigma, la bioinformática y la biología de sistemas tendrán un papel fundamental. 1 Las herramientas bioinformáticas clásicas y su evolución El mercado de la bioinformática a nivel mundial ha evolucionado con un crecimiento anual acumulado del 15% en los últimos años, y se espera que su tasa de crecimiento aumente hasta un 24%, para llegar a un mercado global de 6,4 millones de euros en 2014 (gráfico 1). Actualmente, las tecnologías fundamentales relacionadas con la bioinformática se pueden agrupar en las categorías siguientes: Genómica, proteómica, metabolómica y fármaco-genómica: son aquellas ciencias y tecnologías que estudian la relación entre un gen (genómica), su expresión como proteína (proteómica), el diferente conjunto de metabolitos que se pueden aislar

2 222 Nota d economia er cuatrimestre 2010 Gráfico 1 Facturación global del sector bioinformático, incluidos software, servicios, contenidos e infraestructura IT En millones de euros e 2011e 2012e 2013e 2014e Fuente: elaboración propia. del organismo (metabolómica) y cómo el cuerpo responde a distintos medicamentos en función del perfil genético (fármaco-genómica). Estas tecnologías están bastante desarrolladas actualmente y permiten el análisis no solo de la secuencia de DNA individual de una persona (con un coste que pronto bajará de los euros por genoma), sino también el estudio en el tiempo del patrón de expresión proteica o de metabolitos con un nivel de detalle suficiente para poder diferenciar molécula a molécula cómo y cuándo varía nuestra bioquímica en función de una enfermedad o de la aplicación de una terapia. Estas herramientas se utilizan, principalmente, para el diagnóstico y la identificación de biomarcadores de evolución de las enfermedades. Por su parte, la fármaco-genómica permite establecer la relación entre los fármacos que se administran a un paciente y su perfil genético, así como con los cambios observados en su perfil proteómico y metabolómico. Idealmente, permitirá la personalización de las terapias farmacológicas en función del tipo de paciente y de la respuesta que se vaya obteniendo con el tiempo. Descubrimiento de fármacos y quimioinformática: se estima que la aplicación de métodos bioinformáticos en el descubrimiento de fármacos pueda reducir los costes de desarrollo de nuevos medicamentos en un 33% y el tiempo de desarrollo, en un 30%. Estos métodos están basados en la predicción del efecto de los compuestos sobre las redes biológicas humanas y en cómo estas modulaciones de la red están relacionadas con los efectos observables deseados (curación de las enfermedades) e indeseados (problemas de efectos adversos). En una primera etapa, las herramientas bioinformáticas permitirán el modelado de compuestos que inhiban específicamente las proteínas o mecanismos que deseamos, sin modificar o alterar el comportamiento de otras partes de la red. O, desde otro enfoque, permitirán conocer exactamente cómo los compuestos actuales (o aquellos que se encuentren en productos naturales o se desarrollen por química sintética) interaccionan con sus dianas terapéuticas. Adicionalmente, la tendencia futura de las agencias reguladoras (EMA y FDA) es pedir una justificación del mecanismo de acción de los fármacos basada en la predicción de eficacia y seguridad mediante métodos de biología de sistemas. Las agencias quieren optimizar los esfuerzos en investigación y discriminar los proyectos de desarrollo de nuevos medicamentos cada vez en etapas más iniciales, con el objetivo de optimizar esfuerzos económicos y no poner en peligro la salud de los pacientes con compuestos que tienen un potencial de efectos adversos elevado. Estas líneas estratégicas se recogen en los documentos Critical path de la FDA ( y Innovative medicines initiative de la EMA ( Bioinstrumentación: es evidente que, sin los sofisticados equipos actuales de obtención de datos sobre las propiedades de los sistemas biológicos, no podría haber bioinformática como tal. Los sistemas de secuenciación (tanto de genes como de proteínas) evolucionarán espectacularmente y producirán cada vez más información en menos tiempo y a un coste menor gracias a los secuenciadores de nueva generación basados en microarrays. Igualmente lo están haciendo las plataformas de espectrometría de masas y sistemas

3 Monográfico. La revolución pendiente 223 Gráfico 2 Convergencia de las diferentes tecnologías en plataformas de análisis y generación de nuevo conocimiento Genómica, proteómica, metabolómica, fármaco-genómica Bioinstrumentación adelantada, computación en nube (cloud computing) Descubrimiento de fármacos y quimioinformática Plataformas integradas Conocimiento y modelado de los mecanismos moleculares de las enfermedades Diseño de fármacos innovadores Diagnóstico y seguimiento individualizado combinados, la cristalografía y análisis de estructuras moleculares (que dará un salto espectacular gracias al sincrotrón Alba) y el análisis de imagen in vivo de alto rendimiento, entre muchas otras. Habrá que desarrollar nuevos sistemas de microfluidimetría para medir de forma masiva y barata miles de parámetros en una pequeña cantidad de sangre u otros fluidos, así como sistemas de captura e identificación de proteínas individuales no basados en anticuerpos. Todos estos sistemas, junto a la informatización de los historiales médicos individuales, están generando una enorme cantidad de información individual, de todos los aspectos de la salud, del genotipo a los signos clínicos. Infraestructura tecnológica: parece probable que los servicios de infraestructura tecnológica (principalmente, redes informáticas y hardware y equipos) evolucionen hacia la llamada computación en nube (cloud computing) por la típica forma de nube con que se suele representar la red Internet, de manera que la potencia de cálculo necesaria para cualquiera de las tareas descritas (análisis de secuencias genéticas, de datos de proteómica/metabolómica, cálculo dinámico de estructuras de proteínas, modelado de redes biológicas complejas y modelado de interacciones entre moléculas químicas y dianas proteicas, entre otros) pueda dejar de ser una limitación y convertirse en un Gráfico 3 Principales compañías que intervienen en la computación en nube Google Zoho Salesforce La nube Yahoo Microsoft Amazon simple pago por servicio o pago por tiempo y potencia de cálculo. Las significativas innovaciones en virtualización y en rejilla de cálculo (grid computing), así como la mejora en el acceso a Internet de gran velocidad, en el marco de una economía débil, han acelerado el desarrollo de la computación en nube, que ofrece a demanda la potencia de cálculo de los grandes servidores de las corporaciones más activas en la red, como Amazon y Google. En consecuencia, prevemos que ya no se requerirá la construcción o adquisición de grandes infraestructuras o computadores, sino que simplemente se adquirirán minutos o horas de

4 224 Nota d economia er cuatrimestre 2010 Gráfico 4 Proceso de descubrimiento de nuevos fármacos mediante la combinación de biología de sistemas y quimioinformática Paso 1: construcción de la red de interacciones biológicas e identificación de la diana ideal (flecha), como aquella que maximiza los efectos deseados y minimiza los efectos secundarios. Paso 2: diseño del compuesto químico adecuado para modular esta diana, o bien síntesis del producto biotecnológico modulador (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal). Compuesto químico modulador Proteína diana Anticuerpo modulador Red metabólica e identificación de diana 2 cálculo de forma flexible a los grandes proveedores, de manera que el usuario solo necesitará un PC y conexión a Internet para efectuar los mismos cálculos que hoy requieren costosas infraestructuras. La sinergia de la biología de sistemas y la quimioinformática en drug discovery La biología de sistemas es una nueva ciencia en desarrollo que tiene como objetivo integrar toda la información ómica existente (genómica, proteómica y metabolómica) y ponerla en relación con fenómenos observables (por ejemplo, estados de salud, enfermedad o efectos de los medicamentos), mediante la construcción de redes de interconexión entre elementos biológicos, seguido de la modelización de estas redes para explicar los efectos que podemos observar. En términos habituales, se trataría de explicar y predecir los efectos de los medicamentos mediante el conocimiento y la modelización de todas las rutas bioquímicas implicadas en su mecanismo de acción. El proceso teórico para el descubrimiento de nuevos fármacos basados en la combinación de biología de sistemas y quimioinformática tiene dos etapas diferenciadas. En primer lugar, como se ha mencionado, hace falta construir la red metabólica compleja e identificar qué puntos del mapa son claves para la consecución de efectos deseados, minimizando los efectos indeseados. Estos puntos sensibles serían las dianas de los medicamentos que queremos diseñar. En una segunda etapa, una vez identificadas las dianas (normalmente, proteínas con una determinada función metabólica o de señalización clave), mediante técnicas quimioinformáticas se diseñaría el compuesto químico que es más específico para esta diana y que presenta las características físico-químicas adecuadas para ser utilizado como medicamento. Esta nueva perspectiva en red para el tratamiento de enfermedades que cada vez más se demuestra que son multifactoriales y fuertemente interrelacionadas (obesidad, diabetes, cáncer, enfermedades respiratorias, cardiovasculares, neurológicas, etc.) presenta numerosas implicaciones en el proceso de descubrimiento de fármacos, ya que el punto que queremos modular ya no será una proteína individual, sino que nuestra diana puede ser ahora una ruta metabólica completa (Pujol et al., 2010). En este sentido, es probable que veamos cada vez más medicamentos formados por combinaciones de moléculas activas contra

5 Monográfico. La revolución pendiente 225 un conjunto de múltiples dianas terapéuticas seleccionadas previamente. Algunas de las tecnologías y modelos matemáticos de aplicación en biología de sistemas apenas están en su infancia. Si esta aproximación tiene éxito en los próximos años, representará el siguiente paso hacia el descubrimiento de nuevos fármacos basados en el conocimiento y modelado de su mecanismo de acción. 3 La biología de sistemas como nueva plataforma clave en la futura medicina P4 El término medicina predictiva, personalizada, preventiva y participativa (medicina P4) fue acuñado por el Dr. Leroy Hood en un artículo fundamental en 2009 (Hood y Galas, 2009). El autor, una autoridad en biología de sistemas, sostiene que estamos cerca de ver un cambio de paradigma, en el cual la medicina pasará de ser principalmente reactiva, a ser predictiva, personalizada, preventiva y participativa. Posiblemente, ya no tendremos que esperar a que el paciente esté enfermo para actuar, sino que podremos actuar antes, de forma personalizada y adaptable, y con una mayor efectividad. Los aspectos bioinformáticos que se describen a continuación serán claves en este desarrollo: Ya hemos comentado cómo las técnicas diagnósticas y ómicas permiten millones de medidas sobre cada paciente individual, empezando por su genoma (que podrá ser secuenciado completamente por menos de euros dentro de tres años, y quizás por debajo de 100 euros dentro de cinco años), hasta llegar al nivel de expresión de proteínas o metabolitos en diferentes puntos de tiempo (por ejemplo, en estado sano o en estado enfermo), y junto a otros datos macroscópicos que van desde la evolución de la presión arterial hasta imágenes detalladas del cerebro en funcionamiento. El desafío para la bioinformática en el sentido más amplio será cómo compilar, normalizar y analizar esta enorme cantidad de datos para generar hipótesis de aplicación médica. Las nuevas herramientas bioinformáticas acopladas a las potentes nuevas instrumentaciones permitirán la predicción de la aparición de las enfermedades y su diagnóstico precoz en función de cada enfermo y de cada momento de su vida. Un paso intermedio antes de la individualización total será la estratificación de los pacientes en categorías donde la terapia médica aplicada sea más efectiva. Las nuevas tecnologías permitirán un seguimiento de la efectividad de las terapias a lo largo del tiempo, mediante la orización de biomarcadores relevantes. Adicionalmente, el conocimiento cada vez más exhaustivo de la relación entre la estructura química de los medicamentos, sus dianas terapéuticas en el cuerpo humano, los mecanismos de acción sobre los cuales actúan y los efectos que podemos observar, tanto terapéuticos como de efectos adversos, abren un nuevo camino para el diseño racional de nuevos medicamentos más efectivos y seguros. Poniendo en relación los párrafos anteriores, se podrá testar muy pronto, mediante técnicas bioinformáticas, el efecto predicho de una nueva estructura química sobre la expresión de proteínas o metabolitos en el cuerpo humano a lo largo del tiempo, habiendo definido previamente qué efectos queremos observar y cuáles queremos evitar. Así, podremos evaluar rápidamente y de forma muy económica procesos de investigación que actualmente duran años, con un coste económico, social y humano muy importante. La medicina P4 tiene todavía un cierto camino por delante para demostrar su efectividad en términos medibles en la población. Lo que está claro es que quedan por resolver temas muy importantes relacionados, sobre todo, con aspectos económicos y de organización de los sistemas de salud. Por ejemplo, una cuestión que habrá que solucionar próximamente es quién y cuándo pagará y gestionará la información médica que se pueda obtener del genoma individual de una persona.

6 226 Nota d economia er cuatrimestre 2010 Creemos que Cataluña en particular dispone de la combinación de grupos de investigación y de empresas tecnológicas adecuada para convertirse en clúster regional puntero a nivel mundial en este nuevo paradigma de la medicina P4 (véase cuadro 1). Por ejemplo, Luxemburgo ha iniciado un proyecto de partenariado con el Institute for Systems Biology (Seattle, EEUU) que implica la inversión pública y privada de más de 100 millones de dólares en los próximos cinco años, con el objetivo de establecer en el país un modelo integrado que ponga en marcha la medicina P4. Sería necesaria, sin embargo, una decidida política de apoyo a la investigación que implique a las compañías biofarmacéuticas, a los centros públicos de investigación y a las pymes innovadoras. 4 La bioinformática y biología de sistemas aplicada a las energías renovables y al medio ambiente Resulta obvio para el lector que la aplicación de las nuevas tecnologías bioinformáticas y de biología de sistemas a la medicina son extensibles a otros ámbitos de la biotecnología, como la veterinaria, la producción industrial biotecnológica o la agricultura. Por ejemplo, una de las primeras aplicaciones de la biología de sistemas ha sido la producción en levaduras de la artemisinina, un compuesto efectivo contra ciertos tipos de malaria, mediante el diseño computacional de novo desde una perspectiva de metabolismo en red, de una ruta metabólica de síntesis del producto. Pues bien, otra aplicación de la biología de sistemas es en la modelización y modificación de ecosistemas microbianos a escala industrial para: 1) optimización de los procesos biológicos de degradación de la lignina de la biomasa, con el fin de producir cultivos con mejor rendimiento para la producción de biocombustibles (en este caso, hablaríamos de la biología de ecosistemas, ya que esta degradación es llevada a cabo de forma natural por un conjunto de hongos, bacterias y otros microorganismos, que habría que modelar y rediseñar conjuntamente); 2) comprensión, modelado y diseño de ecosistemas de algas u otros microorganismos para la producción directa de biodiésel o de hidrógeno, y 3) bioremediación y secuestro de CO 2. Actualmente, algunos programas de nuevas energías, principalmente en los Estados Unidos, ya integran esta visión en sus planes estratégicos (genomicscience.energy.gov/). 5 La necesaria colaboración entre las compañías farmacéuticas, las pymes innovadoras y los centros de investigación, y el papel dinamizador de la Administración La industria farmacéutica está cambiando radicalmente su aproximación a la investigación inicial en descubrimiento de nuevos fármacos. Estamos viendo el paso de una estratégica de internalización y protección máxima del conocimiento, en forma de bases de datos y sistemas de análisis propiedad de las grandes compañías, a un entorno donde la industria busca activamente colaboraciones con otras compañías competidoras, pymes con visiones innovadoras y entidades de investigación públicas y privadas. La tendencia clara es que el aumento exponencial del volumen y calidad de la información biológica accesible de dominio público hace que sea mucho más efectiva una estrategia de colaboración donde se comparte información de carácter básico y uno se aprovecha del existente. Esta visión está incentivada por las agencias reguladoras gubernamentales como la FDA y la EMA, mediante las iniciativas Critical path y Innovative medicines initiative, respectivamente. Bases de datos de literatura como PubMed, de compuestos químicos como PubChem o de datos ómicos como KEGG, OMIM, DrugBank, SwissProt y decenas de otros, son ya almacenes públicos de referencia de la máxima calidad. Adicionalmente, numerosas aplicaciones y software de análisis de código abierto hacen trasladar el valor añadido de la posesión de los datos hacia visiones e implementaciones radicalmente in-

7 Monográfico. La revolución pendiente 227 Cuadro 1 Empresas de bioinformática en Cataluña Anaxomics ( Anaxomics es una empresa de servicios orientada a ofrecer servicios de biología de sistemas, principalmente a la industria farmacéutica y a otros grupos de investigación. Esta compañía es activa, sobre todo, en las áreas de predicción de efectos adversos clínicos en las fases iniciales del descubrimiento de nuevos medicamentos, así como en la identificación de nuevas indicaciones para fármacos conocidos. Anaxomics ha desarrollado tecnologías propias, así como sistemas para la integración de tecnologías de química computacional de otras compañías. Intelligent Pharma ( Intelligent Pharma desarrolla tecnologías basadas en química computacional para ofrecer servicios adelantados de descubrimiento de nuevos fármacos. La compañía integra completamente los proyectos de investigación para optimizar los procesos de investigación de las compañías farmacéuticas. La tecnología propia de Intelligent Pharma (Helios) permite la determinación de nuevos compuestos activos o la determinación del mecanismo de acción de la molécula de interés, mediante una solución de virtual screening basada en ligandos. El perfil farmacológico de una molécula depende de sus campos moleculares superficiales. Helios compara los campos moleculares de un compuesto nuevo en desarrollo con los de moléculas con mecanismos de acción conocidos. La identificación de análogos por analogía no estructural permite determinar los mecanismos de acción de los compuestos en estudio. Chemotargets ( Chemotargets ofrece servicios de farmacología in silico que incluyen: Perfil de efectos adversos de una molécula nueva, basada en la proyección de su perfil farmacológico predicho sobre una red de efectos adversos descritos para fármacos conocidos. Perfil de targets, basado en técnicas de quimioinformática, que predice la capacidad de unión de un compuesto para un conjunto de targets proteicos bien caracterizados. Identificación de hits, a partir de un target o un perfil de targets, y mediante un screening químico in silico contra un catálogo comercial que incluye actualmente más de 8 millones de compuestos. Planificación química, que permite expandir virtualmente el espacio químico en torno a una estructura principal, por metodologías de isosteric fragment transformation (SHIFT). Aromics ( Aromics ofrece una plataforma de investigación translacional mediante el uso de ciencias ómicas en el ámbito de la investigación de nuevos medicamentos y biomarcadores. En concreto, Aromics está especializada en proteómica, genómica y fármacogenómica, en combinación con tecnologías in vitro e in vivo. Bioingenium ( Esta compañía aplica su saber hacer (know-how) al desarrollo, optimización y escalado de procesos de producción de proteínas basados en expresión en bacterias o en levaduras. Estos productos son de aplicación biomédica para la salud humana y animal. Bioingenium aplica herramientas de software propias para la optimización de estos bioprocesos. Gendiag ( Gendiag es una compañía biotecnológica que desarrolla proyectos de medicina personalizada mediante herramientas diagnósticas y descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas. Gendiag desarrolla plataformas diagnósticas basadas en fármaco-genética y fármaco-genómica en oncología, cardiovascular, sistema digestivo y metabolismo de fármacos, así como en el análisis de expresión genómica en estas enfermedades. Prous Institute for Biomedical Research ( Prous Institute es una compañía centrada en el descubrimiento de nuevos medicamentos y en las tecnologías in silico. Con respecto a nuevos medicamentos, esta compañía utiliza la aproximación denominada epistemic drug discovery (EDD), que incluye tecnologías quimioinformáticas, bioinformáticas y de investigación básica. Adicionalmente, Prous Institute ha desarrollado potentes herramientas de minería de datos que permiten predecir seguridad, eficacia, fármaco-cinética, mecanismo de acción y otros aspectos de un fármaco a partir de su estructura química. Esta tecnología permite, adicionalmente, construir y entrenar modelos predictivos a partir de datos conocidos. Microart ( Microart es una compañía de investigación e ingeniería de software especializada en sistemas de información innovadores que utiliza la web semántica y tecnología multiagente, principalmente aplicada a la extracción de conocimiento en bases de datos distribuidas. Entre otros, Microart participa en diversos proyectos de investigación internacionales para crear sistemas de apoyo a las decisiones en diferentes tipos de tumor utilizando datos clínicos y datos de metabolómica y genómica.

8 228 Nota d economia er cuatrimestre 2010 novadoras e integradoras de todo este conocimiento, orientadas a ofrecer soluciones de aplicación rápida, por ejemplo, en descubrimiento de nuevos fármacos. En este sentido, cada vez más la industria biofarmacéutica forma consorcios y colaboraciones entre ellas y con otras entidades, con el objetivo de mejorar su producción de investigación, como el European Bioinformatics Network ( o el Predictive Safety Consortium ( Las pymes bioinformáticas catalanas que aparecen en la lista del cuadro 1 serían un muy buen ejemplo de compañías que quieren jugar este rol innovador e integrador de la información pública para ponerla al servicio de la innovación de la industria biofarmacéutica. Creemos que la Administración tiene que tener un papel clave dinamizando y facilitando la formación de consorcios públicos-privados, que integren a las compañías farmacéuticas, los centros de investigación adelantados y las pymes innovadoras, fomentando, al mismo tiempo, la cooperación internacional. 6 Y qué puede haber después del futuro? En este artículo nos hemos estado refiriendo a la medicina individual y personal, ya que el primer reto es la comprensión y modelado completo de la biología de cada uno de nosotros. Una de las tendencias que se empiezan a entrever es que las enfermedades como entidades diferenciadas también están relacionadas entre ellas en forma de red, de forma que existen vínculos metabólicos entre, por ejemplo, la obesidad y el asma, principalmente porque pueden compartir procesos comunes relacionados con la inflamación. A esta nueva ciencia ómica se la empieza a llamar diseasómica (A.-L. Barabasi, 2007). Pero si vamos un paso más allá, podemos ver que nuestro sistema metabólico no está aislado dentro de nuestra piel, sino que interacciona fuertemente con los otros sistemas metabólicos de las personas que nos rodean, mediante nuestras relaciones sociales (familiares, amigos, trabajo, etc.). Por ejemplo, se ha estudiado que la contribución a la obesidad de una red social de amigos con el mismo fenotipo es aproximadamente la misma que la contribución de la genética individual. Por qué no podemos aplicar en un futuro las mismas metodologías bioinformáticas que estamos aplicando en el estudio y modelado de un sistema aislado, al estudio de un sistema de sistemas, es decir, de un grupo humano? De hecho, autores catalanes (R. Guimerà y M. Sales-Pardo, 2009) han demostrado que las tecnologías matemáticas de análisis de redes que se utilizan en biología de sistemas son las mismas que se utilizan para el análisis de las redes sociales. Tecnologías de Semantic Web for Health Care y redes sociales como PatientsLikeMe ( pueden tener un papel clave. 7 Referencias bibliográficas Barabasi, A.-L. (2007). Network Medicine from obesity to the diseasome. N Engl J Med, 357(4), pág Guimerà, R.; Sales-Pardo, M. (2009). Missing and spurious interactions and the reconstruction of complex networks. Proc Natl Acad Sci USA, 106(52), pág Hood, L.; Galas, d: (2009). Systems biology and emerging technologies will catalyze the transition from reactive medicine to predictive, personalized, preventive and participatory (P4) medicine. IBC, 1(2), pág. 6, 1-4. Pujol, A.; Mosca, R.; Farrés, J.; Aloy, P. (2010). Unveiling the role of network and systems biology in drug discovery. Trends Pharmacol Sci., 31(3), pág